VO week 12

Question 1

Waaruit ontstaan de gangen van Müller?

Answer 1

paramesonephros

Question 2

Waaruit ontstaan de nieren?

Answer 2

metanephric blastema

Question 3

Waaruit ontstaan de gangen van Wolff?

Answer 3

mesonephros

Question 4

Welk gen is nodig voor de ontwikkeling in de richting van een testis?

Answer 4

Sry

Question 5

Codeert Sry voor een transcriptiefactor of een hormoon?

Answer 5

transcriptiefactor

Question 6

Welke factoren induceren een ontwikkeling in de richting van een ovarium?

Answer 6

afwezigheid van Sry

Question 7

Worden testis- en ovariumontwikkeling op hetzelfde tijdstip geïnduceerd?

Answer 7

Nee, ovarium ontwikkeling wordt later geïnduceerd dan testisontwikkeling.

Question 8

Is een 46, XX man met SRY op een X (door crossing-over tijdens meiose bij vader) vruchtbaar?

Answer 8

Nee.
Er liggen genen op het Y chromosoom die belangrijk zijn voor de spermatogenese, die nu niet aanwezig zijn.

Question 9

Wanneer worden de Gangen van Wolf gevormd?

Answer 9

week 3-4

Question 10

Wanneer wordt SRY geactiveerd?

Answer 10

week 6

Question 11

Wanneer worden de Müllerse gangen gevormd?

Answer 11

week 6-7

Question 12

Wanneer wordt AMH gemaakt en door welke cellen?

Answer 12

vanaf week 6-7, door Sertoli cellen

Question 13

Wanneer degenereren de gangen van Müller in XY individuen?

Answer 13

rond week 7-8

Question 14

Welke structuren ontstaan uit de gangen van Wolf?

Answer 14

epididymus, vas deferens en vesiculae seminales

Question 15

Welke structuren ontstaan uit de gangen van Müller?

Answer 15

eileider, uterus en bovenste deel van de vagina

Question 16

Welke 3 hormonen regelen de embryonale ontwikkeling van het inwendige genitale systeem?

Answer 16

Testosteron (T), Anti-mullerse gang hormoon (AMH) en insulin-like factor 3.

Question 17

Welke rol spelen de 3 hormonen in geslachtsdifferentiatie in XX en XY embryo’s?

Answer 17

T is belangrijk voor het behouden van de gangen van Wolf in XY embryo’s.
AMH is belangrijk voor de vernietiging van de gangen van Müller in XY embryo’s.
Dus in afwezigheid van T en AMH, gaan de gangen van Wolf ten gronde en de gangen van Müller worden behouden, in XX embryo’s. Insulin-like factor 3 is van belang voor het eerste deel van de testisindaling.

Question 18

Wat is het Persistent Müllerian Duct Syndrome (PDMS)?

Answer 18

AMH KO situatie, met persistente gangen van Müller

Vaak kan de testis niet goed indalen door de aanwezigheid van deze mullerse gangen, maar soms dalen ze wel goed in. Als de testes goed indalen, kan de man soms vruchtbaar zijn. PDMS ontstaat dus door mutaties in het gen dat codeert voor AMH, of het gen dat codeert voor de AMH receptor.

Question 19

Waaruit ontstaat testosteron?

Answer 19

cholesterol

Question 20

Waarin kan testosteron worden omgezet?

Answer 20

oestradiol (door aromatase)
DHT (door 5a reductase)

Question 21

Welk hormoon is noodzakelijk voor de ontwikkeling van een mannelijk uitwendig genitaal?

Answer 21

DHT

Question 22

Welk hormoon stimuleert de ontwikkeling van hersenen in de richting van een mannelijke of vrouwelijke genderidentiteit ?

Answer 22

Testosteron. T heeft een functie bij de vermannelijking van het brein in het embryo

Question 23

Waarom heb je eigenlijk SRY nog nodig als SOX9 het ook kan?

Answer 23

SOX9 is een belangrijke factor in heel veel verschillende delen van het zich ontwikkelende embryo, bijvoorbeeld bij de ontwikkeling van de wervelkolom. Mutaties in 1 van de 2 kopieën van Sox9 veroorzaken Campomelia Dysplasia. Mutatie in beide kopieën is niet levensvatbaar. Het is dus duidelijk dat dit gen in zowel mannen als vrouwen tijdens de embryonale ontwikkeling een belangrijke rol speelt. In de gonade moet het echter alleen worden geactiveerd als er een testis moet gaan vormen, dus in een 46,XY karyotype. Je hebt SRY dus nog wel nodig als discriminerende factor, testis-specifiek. SRY is dus een eiwit dat eigenlijk maar 1 functie heeft; het aanzetten van SOX9 in de gonade, en vervolgens doet SOX9 “de rest”, het realiseren van de differentiatie richting testis.

Question 24

Wat is de rol van FGF9 bij gonadale ontwikkeling?

Answer 24

FGF9 is niet nodig om Sox9 te activeren in eerste instantie, maar wel nodig om SOX9 expressie in stand te houden

Question 25

Wat is het effect van SOX9 op Amh expressie?

Answer 25

Sox9 activeert Amh expressie in Sertoli cellen

Question 26

Waardoor wordt de werking van Wnt4 versterkt?

Answer 26

RSPO1

Question 27

Welk bloedvat is bij testisvorming heel duidelijk aanwezig en afwezig bij ontwikkeling van ovaria?

Answer 27

coelomic bloedvat

Question 28

Wat is het effect van RSPO1 KO op gonadale ontwikkeling?

Answer 28

In een XX muis ontwikkelt een testis

Question 29

Wat is de rol van RSPO1/WNT4 bij de signaaltransductieroute Sox8 en Fgf9?

Answer 29

onderdrukking

Question 30

Waar komt Foxl2 tot expressie?

Answer 30

In de hersenen en ovarium. Binnen het ovarium, in de follikels

Question 31

In welke cellen in het volwassen ovarium in komt Foxl2 tot expressie?

Answer 31

granulosa cellen

Question 32

Waarin resulteert een FOXL2 mutatie bij mensen?

Answer 32

in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome (BPES) --- autosomaal dominant, met ooglid-defecten en premature ovarian failure (geen follikels)

Question 33

Waarvoor is Foxl2 belangrijk in de ovaria?

Answer 33

instandhouding van de ovaria na geboorte

Question 34

Hoe kan een ovotestis ontstaan?

Answer 34

Er is dus zowel activiteit van de mannelijke als de vrouwelijke differentiatie-route geweest tijdens de ontwikkeling van de gonade. Daarnaast kunnen we speculeren dat er mogelijk spermatogenese is, maar dit kunnen we op basis van deze plaatjes niet zeker weten. Als dit zo is dan is er ook een Y chromosoom aanwezig, want anders is spermatogenese niet mogelijk. Dan zou het kunnen zijn dat deze persoon een 46,XY karyotype heeft met een mutatie in een van de genen die bij de mannelijke pathway hoort, dit is o.a. voor DMRT1 en SRY beschreven. Daarnaast kan het zijn dat er zowel XX als XY cellen bestaan vanwege mozaïcisme of chimerisme. Indien de spermatogenese incompleet is kan het ook zo zijn dat er een translocatie is geweest van SRY op een van de X chromosomen (dus 46,XX karyotype).

Question 35

Wat is ovotesticulair DSD?

Answer 35

* Zowel ovarieel als testiculair weefsel, niet per se binnen één gonade * Aanwezigheid van oogonia of oocyten (zaadcellen zijn niet “verplicht”) Het vormt <5% van de DSD

Question 36

Wat kunnen oorzaken zijn van 46, XX ovotestis?

Answer 36

Inductie van de testis pathway: - translocatie SRY op de X - duplicatie van de SOX9 enhancer onderdrukking van de ovariële pathway: - mutatie Wnt4 of RSPO1

Question 37

Wat kunnen oorzaken zijn van 46, XY ovotestis?

Answer 37

onderdrukking van de testis pathway: mutatie SRY of DMRT1

Question 38

Wat kunnen oorzaken zijn van 46XX,46XY ovotestis?

Answer 38

mozaïcisme chimerisme

Question 39

Hoe kan je onderscheid maken tussen een geslachtschromosomale mozaïcisme en chimerisme?

Answer 39

Het verschil tussen deze twee mogelijkheden zit met name in de ‘origine’ van de autosomen. Bij een mozaïek zijn zowel de 46,XX als 46,XY cellen ontstaan uit èèn zygote die maar èèn set autosomen had. Bij een chimeer is er een mengbeeld van 46,XX en 46,XY cellen die (gedeeltelijk) een verschillende set van autosomen hebben. Je moet dus bepalen hoe veel sets van autosomen er aanwezig zijn. Dit kan bijvoorbeeld door te kijken naar hoe veel allelen er aanwezig zijn op verschillende chromosomen door middel van een SNP array.

Question 40

Welke vragen stel je in de anamnese bij afbuigende lengtegroei?

Answer 40

* Medische VG * Medicatiegebruik * Ontwikkeling * Voedinganamnese * Familie anamnese: groei in familie, lengte ouders / broers en zussen, puberteitsontwikkeling * Psychosociaal * Bevalling: ook geboortegewicht, etc. * Puberteitsontwikkeling wanneer dit passend is bij de leeftijd (in dit geval niet) * Gegevens AD, GG, GL en SO?

Question 41

Welke vragen stel je in de tractusanamnese bij afbuigende lengtegroei?

Answer 41

Alle tracti moeten worden nagelopen: circulatoir, respiratoir, centraal zenuwstelsel, GI, endocrien, bewegingsapparaat Leerdoel: belangrijk dat familie anamnese m.b.t. groei en puberteitsontwikkeling wordt gevraagd. Belangrijk dat in tractusanamnese alle tracti worden nagegaan.

Question 42

Waar let je op bij het lichamelijk onderzoek bij afbuigende lengtegroei?

Answer 42

* Lichaamsmetingen: lengte, gewicht, schedelomtrek, zithoogte, spanwijdte, bloeddruk * Dysmorfe kenmerken * Algemeen intern lichamelijk onderzoek incl. puberteitsstadium

Question 43

Waar denk je aan in de differentiaal diagnose van afbuigende lengtegroei zonder duidelijke dysmorfe kenmerken, normaal genitaal?

Answer 43

* Endocriene stoornissen o Geïsoleerde of multipele hormoonuitval (Hypothyreoïdie, Iatrogene cushing, GH-deficiëntie) * Chronische ziekten in orgaansysteem o Hartafwijkingen o Nierziekten, darmziekten, taaislijmziekte, metabole stoornissen * Iatrogeen o Glucocorticoïden, bestraling * Emotionele deprivatie * Malnutritie

Question 44

Waar kan een te lage IGF-I waarde allemaal bij passen?

Answer 44

In het algemeen: GH deficiëntie, GH resistentie (of bio-inactief GH), maar ook bij een tengere lichaamsbouw, leverziekten, chronische ziekten, hypothyreoidie

Question 45

Hoe zou je kunnen testen of groeihormoon afgifte normaal is?

Answer 45

GH stimulatietesten met clonidine en arginine

Question 46

Wat zijn redenen voor aanvullend onderzoek bij afwijkende groei?

Answer 46

* Groei afbuiging (> 1 SDS; herhaald gemeten) * Te kleine lengte (< -2 SDS; bij nl THSDS) * Groot verschil met streeflengte (> + 1.6 SDS)

Question 47

Welke hormonen veroorzaken borstgroei?

Answer 47

Oestrogenen

Question 48

Hoe kan neonatale gynaecomastie ontstaan?

Answer 48

Moeder heeft tot aan de bevalling hoge concentraties oestrogenen via de placenta ’doorgegeven’ Dit verdwijnt in dagen (weken) Dus ook bij jongens kan borstontwikkeling dan tijdelijk ontstaan. Dit is onschuldig en verdwijnt spontaan. Het wordt niet veroorzaakt door oestrogenen in moedermelk

Question 49

Wat is de differentiaal diagnose bij persisterende borstontwikkeling vanaf 1 jaar (nu 2,5 jaar), A1P1?

Answer 49

minipuberteit, centrale pubertas praecox eci/RIP hersenen, perifere pub praecox (E2 producerende tumor, McCune Allbright), externe E2.

Question 50

Welke diagnostiek is nodig bij persisterende borstontwikkeling vanaf 1 jaar (nu 2,5 jaar), A1P1?

Answer 50

X-skeletleeftijd: vóórliggende skeletleeftijd pleit voor langer bestaande, hogere E2 concentraties en grotere kans op pathologie. Bepaling van E2, LH, FSH kan in het algemeen helpen, maar bijdrage is beperkt (lage waarden) bij deze casus zonder alarm symptomen.

Question 51

Je hebt na je coschappen promotie onderzoek gedaan en je bent inmiddels arts-assistent Kindergeneeskunde en je doet je poli stage. Hoe toevallig is het dat je Tim weer terug ziet. Inmiddels 8 jaar en 6 mnd oud. Moeder geeft aan dat hij al een paar schaamharen heeft sinds 4 maanden en hij stinkt een beetje naar volwassen transpiratiegeur. “Hij is toch nog niet in de puberteit ? “ vraagt moeder bezorgd ? 1: Welke hormonen veroorzaken dit? 2: Waar worden deze hormonen gemaakt? 3: Wat is de DD?

Answer 51

1: androgenen (zoals testosteron) 2: in testes en in de bijnier 3: Premature adrenarche, late –onset AGS, “perifere pub praecox”: androgeen producerende tumor testis of bijnier of McCuneAlbright, testosteron gel van familie

Question 52

Wat voor aanvullende vragen stel je in de anamnese bij een kind < 7 jaar met een obesitas graad 3?

Answer 52

* Brede anamnese * De hulpvraag * Mogelijke oorzaken van de obesitas o Klachten die passen bij mogelijk onderliggende medische pathologie o Leefstijlfactoren en psychosociale factoren die van invloed zijn op het gewicht o Mogelijke risicofactoren of co-morbiditeiten (DM2, OSAS, FamA, etc.) o Aanpak tot nu toe (wat is er al gedaan?) * Leefstijl en psychosociale factoren: o Welbevinden: algehele malaise, moeheid, lusteloosheid, schoolprestaties o Eetlust: eetlust, eetgedrag, eetpatroon o Voeding: eetdagboek / eetmeter van voedingscentrum o Beweging (beweegdagboek of vragenlijst nederlandse norm gezond bewegen) o Stress , major life events, ingrijpende gebeurtenissen o Slaap en dagnachtritme o Zelfbeeld * Medische pathologie: o Eetgedrag (onverzadigbaar?) o Ontwikkeling taal spraak en motorisch, cognitief/schoolniveau o Gedrag (autisme, ADHD) o Andere aandoeningen. Voorgeschiedenis. visus (retinopathie) en gehoor. o Medicatiegebruik: specifiek navragen: corticosteroidenpuffers, zalven, injecties; psychofarmaca en anti-epileptica * Let op klachten en symptomen als gevolg van obesitas: respiratoir (kortademigheid), bewegingsapparaat (gewrichtsklachten), tekenen van intracraniële hypertensie (progressieve ernstige hoofdpijn en visus problemen)

Question 53

Waar let je op bij lichamelijk onderzoek bij een kind < 7 jaar met obesitas graad 3?

Answer 53

Naast algemeen pediatrisch onderzoek letten op tekenen van onderliggende medische pathologie of comorbiditeiten * Algemene indruk, algemene vetverdeling (gegeneraliseerd of centripedaal), spiermassa, cushingoid? * Groei: lengte afbuiging, kleine lengte, lange lengte, binnen target height range, macrocephalie, BMI, age of onset overgewicht, buikomtrek * Vitale parameters: tensie en hartactie * Huid en haar: eczeem, acanthosis nigricans (donkerbruine verkleuring in hals, oksels, liezen, als teken van insulineresistentie?) , hirsutisme, onderhuidse verhardingen (ectopische ossificaties), haarkleur (rood, hypopigmentatie) * Uiterlijk dysmorfe kenmerken: poly-syndactylie; verkorting metacarpalia, cushingoid * Abdomen (hepatomegalie?) * Puberteit: stadiering volgens Tanner * Genitaal tekenen van hypogonadisme bij jongens (micropenis, cryptorchidisme)

Question 54

Wat is de differentiaal diagnose bij een kind met obesitas graad 3?

Answer 54

1. Oorzaken op het gebied van Leefstijl en psychosociale factoren: a. Leefstijl: ongezond voedingspatroon? Weinig beweging? b. Eetbuien? c. Gezinsproblematiek? (bv financiële problemen, werkeloosheid ouders, zieke ouder/broer/zus) d. Pedagogische onmacht? e. Psychologische / psychiatrische problemen? (bv depressie) f. Immobilisatie? 2. Oorzaken op het gebied van medische pathologie a. Early onset b. Hyperfagie c. Syndromale kenmerken: combinatie van obesitas met ontwikkelingsachterstand d. Lengteafbuiging of kleine lengte e. Medicatiegebruik

Question 55

Hoe wordt de diagnose obesitas gesteld?

Answer 55

door een BIG geregistreerde zorgverleners op basis van de BMI i.c.m. een inschatting van vetmassa zoals buikomtrek/DEXA-scan

Question 56

Wat is het endocriene kruis?

Answer 56

afbuigende groei in combinatie met gewichtstoename

Question 57

Wat zijn bij obesitas indicaties voor diagnostiek naar onderliggende pathologie?

Answer 57

* Hormonaal onderzoek: hypothyreoidie, hypercortisolisme en GH deficiëntie moeten worden uitgesloten als er sprake is van afbuigende groei in combinatie met gewichtstoename (‘ het endocriene kruis’ ) * Genetisch onderzoek: als er sprake is van early onset obesitas < 5 jaar in combinatie met 1 of meer rode vlaggen = factoren zoals onverzadigbaar gedrag en/ of dysmorfe kenmerken, ontwikkelingsproblemen, kleine lengte. * Neurologisch (bv MRI): indien afwijkingen bij neurologisch onderzoek, bijvoorbeeld gezichtsvelduitval of status na hersentumor of meningitis.

Question 58

Wat zijn bij obesitas indicaties voor diagnostiek naar risicofactoren of comorbiditeiten?

Answer 58

* Indien overgewicht + risicofactoren of obesitas graad 1 of 2, dan screening vanaf 10 jaar (puberteitsleeftijd) * Indien obesitas graad 3 (ongeacht de leeftijd)

Question 59

Waarop wordt gescreend bij diagnostiek naar risicofactoren of comorbiditeiten bij kinderen met obesitas?

Answer 59

* Screening op: DM2 (of IGT); leversteatose (of NASH= non-alcoholische hepatosteatitis), * dyslipidemie, hypertensie OSAS, vitD deficiëntie.

Question 60

Wanneer wordt er hormonaal onderzoek gedaan bij obesitas?

Answer 60

: hypothyreoidie, hypercortisolisme en GH deficiëntie moeten worden uitgesloten als er sprake is van afbuigende groei in combinatie met gewichtstoename (‘ het endocriene kruis’ )

Question 61

Wanneer wordt er genetisch onderzoek gedaan bij obesitas?

Answer 61

als er sprake is van early onset obesitas < 5 jaar in combinatie met 1 of meer rode vlaggen = factoren zoals onverzadigbaar gedrag en/ of dysmorfe kenmerken, ontwikkelingsproblemen, kleine lengte.

Question 62

Wanneer wordt er neurologisch onderzoek gedaan bij obesitas?

Answer 62

indien afwijkingen bij neurologisch onderzoek, bijvoorbeeld gezichtsvelduitval of status na hersentumor of meningitis.

Question 63

Wat is het advies ten aanzien van behandeling van obesitas?

Answer 63

Gecombineerde leefstijlinterventie (GLI) is de basis van elke obesitas-behandeling. Deze interventie bevat 3 componenten: 1) voeding (voedingsrichtlijn schijf van vijf, voedingscentrum.nl), 2) beweging (richtlijn gezondheidsraad nederlandse norm gezond bewegen: minimaal 1 uur per dat matig intensief en 3x per week spierversterkend) en 3) gedrag. GLI vindt bij voorkeur zo dicht mogelijk bij huis plaats. Vaak via CJG, huisartsverwijzing of bij paramedische praktijken. GLI moet afgestemd worden op de kind en gezin (op maat). Let op leeftijd, ouders betrekken, wel/niet in groepsverband, ontwikkelingsniveau De GLI kan eventueel aanvullend worden geïntensiveerd met ondersteuning door: * paramedisch: diëtetiek, fysiotherapie, orthopedagogie * psycholoog / geestelijke gezondheidszorg / eetstoornissen kliniek * farmacotherapie * bij uitzondering: maagoperatie (bij adolescenten)