exogeen en endogeen lipide transport

Question 1

Wat zijn de twee vormen van cholesterol?

Answer 1

Cholesterol komt voor in de vorm van vrij cholesterol en cholesterolesters. De cholesterolesters zijn nog slechter in wateroplosbaar dan in vrij cholesterol.

Question 2

Wat zijn de functies van cholesterol?

Answer 2

• Bouwsteen in celmembraan (stevigheid)
• Gal voor het oplossen van vetten
• Cholesterol is een voorloper van steroïdhormonen
• Cholesterol is een voorloper van vitamine D

Question 3

Hoe komt cholesterol in het lichaam?

Answer 3

Cholesterol is essentieel in het lichaam. De lever is het centrale orgaan in de cholesterolhuishouding. Via de voeding komt cholesterol naar de lever. Het meeste cholesterol wordt nieuw gemaakt (de novo synthese). Cholesterol kan worden opgenomen in de darm. Het kan ook worden gesynthetiseerd in extrahepatisch weefsel. Cholesterol verlaat de lever in de vorm van HDL of VLDL, vrij cholesterol in gal of in de vorm van galzouten/-zuren.

Question 4

Cholesterol in voeding en lichaam

Answer 4

Cholesterol zit enkel in dierlijke producten. De aangeraden intake is ongeveer 300 mg/dag, waarvan ongeveer 50% gereabsorbeerd wordt. De excretie is 1 gram per dag. Dit betekent dat er per dag ongeveer 300 mg/dag, waarvan ongeveer 850 mg cholesterol aangemaakt moet worden. Bij een te hoog cholesterol is een cholesterolarm dieet vaak niet effectief, omdat het grootste deel van het cholesterol gesynthetiseerd wordt in het lichaam.

Question 5

Cholesterol synthese pathway

Answer 5

De cholesterolsynthese begint met 2 stoffen: acetyl-CoA en acetoacetyl-CoA. HMG-CoA reductase is het belangrijkste enzym in de pathway van cholesterolsynthese. Dit is de snelheidsbepalende stap. Statinen zijn remmers van HMG-CoA reductase.

Question 6

Wat zijn triglyceriden?

Answer 6

Triglyceriden zijn opgebouwd uit glycerol met drie vetzuurstaarten. Afhankelijk van de aanwezigheid van dubbele bindingen in de vetzuurstaarten is het vet verzadigd of onverzadigd. De samenstelling van triglyceriden heeft invloed op het metabolisme. De functie van triglyceriden is brandbaar. Cholesterol en triglyceriden zijn niet wateroplosbaar. Om deze reden worden ze in het bloed vervoerd met behulp van lipoproteïnen.

Question 7

Wat is de functie van triglyceriden?

Answer 7

Belangrijkste brandstof in het lichaam.

Question 8

Cholesterol en triglyceriden zijn niet wateroplosbaar. Hoe worden ze vervoerd?

Answer 8

Vervoer via lipoproteïnen.
Lipoproteïnen zijn aan de buitenkant (de mantel) hydrofiel en aan de binnenkant (de kern) lipofiel. In. De kern bevinden zich triglyceriden en veresterd cholesterol. Op de mantel bevinden zich vrij cholesterol (redelijk wateroplosbaar) en fosfolipiden. Afhankelijk van het soort lipoproteïne zitten er op de mantel ook ‘speciale’ eiwitten: apolipoproteinen. Bepaalde lipoproteïnen kunnen in de vaatwand blijven plakken (atherosclerose).

Question 9

Wat is de indeling van Lipoproteïnen?

Answer 9

Lipoproteïnen worden ingedeeld naar dichtheid en grootte. Hoe hoger de dichtheid van de deeltjes, hoe meer cholesterol ze bevatten.

• Chylomicron: bevatten veel triglyceriden en weinig cholesterol (dus lage dichtheid)
• Chylomircron remnant: deel van de triglyceriden is eruit, dus iets kleiner deeltje met hogere dichtheid
• VLDL: very low densiti lipoproteïn. Dit zijn grote deeltjes met een lage dichtheid (weinig cholesterol)
• LDL: low density lipoproteïn. Kleinere deeltjes met een wat hogere dichtheid. Kleinere LDL-deeltjes zijn gevaarlijker voor hart- en vaatziekten, omdat ze makkelijker onder de vaatwand kruipen.
• Lp(a): door LDL-deeltje, maar hieraan zit nog een staart (waardoor ze wat groter worden)
• HDL: high density lipoproteïn. Klein deeltje met een grote dichtheid (veel cholesterol). Dit deeltje wordt gezien als het goede cholesterol.

Question 10

Wat zijn Apolilipoproteinen?

Answer 10

Apolilipoproteinen (apo’s) zijn de structurele eiwitten op de mantel van de lipoproteinen. Apo’s kunnen onder andere fungeren als ligand voor receptoren, kunnen de binding van andere apo’s aan receptoren beïnvloeden en kunnen functioneren als cofactoren voor enzymen.

Question 11

Wat zijn de functie van verschillende Apo’s?

Answer 11

Apo Lipoproteine(n) Functie(s)
Apo A1 HDL, chylomicron Structuureiwit voor HDL
Activator voor LCAT (LCAT zet vrij cholesterol om in cholesterolesters)
Apo A2 HDL Structuureiwit voor HDL
Activator hepatisch lipase
Apo B48 Chylomicronen en -remnants Nodig voor chylomicronen-secretie
Bindt niet aan de LDL-receptor
Apo B100 VLDL, IDL, LDL, Lp(a) Secretie van VLDL-secretie
Ligand voor LDL-receptor
Apo C1 Chylomicronen, VLDL, HDL Activator voor LCAT
Apo C2 Chylomicronen Cofactor voor LPL
Apo E Chylomicronen, IDL, VLDL, HDL Nodig voor chylomicronen-secretie
Ligand LDL-receptor

Question 12

Wat is de exogene pathway?

Answer 12

Triglyceriden en cholesterol worden in de darm opgenomen. Het vervoeren van deze stoffen gebeurt via een chylomicron. Voor de vorming van dit lipoproteïne is het enzym microsomaal transfer proteïn (MTP) nodig. In het chylomicron zit veel vet. Wanneer het chylomicron aankomt in de capillairen, zorgt lipoproteïne lipase (LPL) voor het binden van triglyceriden uit het chylomicron, om deze te vervoeren naar spier- en vetweefsel. In het overblijvende deeltje zitten minder triglyceriden en relatief meer cholesterol (chylomicron remnant). Dit deeltje wordt opgevangen door de LRP- of LDLR-receptor en gaat zo terug naar de lever. Apo-C-II bindt aan het LPL. Bij een mutatie in het LPL zal het bloed vettig zijn en een gele kleur hebben.

Question 13

Wat is de endocriene pathway?

Answer 13

Het chylomicron remnant wordt opgenomen in de lever door de remnant receptor en komt zo in de lever terecht. De lever krijgt cholesterol en triglyceriden uit de voeding, mar vormt zelf ook nog cholesterol. Hierbij wordt VLDL gevormd. VLDL bevat relatief veel triglyceriden (ten koste van cholesterol). LDL tankt triglyceriden uit dit deeltje, waarbij UDL (intermediate dense lipoproteïn) ontstaat. Dit deeltje kan rechtstreeks opgenomen worden door de lever of omgezet worden in LDL.

Question 14

Wat gebeurd er met de LDL vanuit de endocriene pathway?

Answer 14

• Opname door een extrahepatische cel (welke cholesterol nodig heeft)
• Opname door de LDL-receptoren van de lever
• Opslag in de vaatwand (atherosclerose)
  Lipoproteïnen uit de darmen krijgen apo B48, lipoproteïnen uit de lever krijgen apo B100

Question 15

LDL-receptor mechanisme

Answer 15

De LDL-receptor zit op het plasmamembraan in een holletje in de levercel. Wanneer LDL bindt aan de receptor (met apo B100), wordt het complex opgenomen in een vesicle, waarna het LDL wordt afgebroken en de LDL-receptor wordt gerecycled onder invloed van PCSK9.

PCSK9 is een eiwit welke circuleert in het bloed. Wanneer het PCSK9 in een vesicle terecht komt met de LDL-receptor, wordt de receptor niet meer gerecycled maar afgebroken. Als er te weinig PCSK9 is gaat de LDL-receptor langer mee. Met meer LDL-receptoren kan het cholesterol beter worden weggevangen en afgebroken. Mensen met weinig PCSK9 hebben minder hart- en vaatziekten.

Question 16

LDL-receptor gen

Answer 16

Het LDL-receptor gen bestaat uit 18 verschillende exonen. Mutaties in exonen en zelfs intronen zorgen vrijwel altijd dat de LDL-receotor minder goed werkt. Het LDL-gen is evolutionair gezien goed bewaard. Een LDL-receptor mutatie is de meest voorkomende erfelijke afwijking waardoor je en hoog cholesterol hebt en vroegtijdig hart- en vaatziekten ontwikkelt. Er zijn meer dan 100 verschillende mutaties gevonden.

Question 17

Wat is Familiare hypercholesteromie ?

Answer 17

Familiare hypercholesteromie komt door een fout in het LDL-receptor gen. Het effect is te veel cholesterol in het bloed. Wanneer dit gediagnosticeerd wordt, wordt er zo vroeg mogelijk agressief ingegrepen met statines. Als de lever te weinig cholesterol binnenkrijgt, gaat de lever als compensatie meet cholesterol aanmaken. Het is goed te behandelen met statines.

Question 18

Wat zijn symptomen van hypercholesterolemie?

Answer 18

arcus lipoïdes (witte ring rond de iris), xanthomen (vaak in de vorm van brede achillespezen) en xanthelasmata (vetophopingen rond de ogen).

Question 19

Wat is de werking van HDL?

Answer 19

HDL zorgt voor een reverse cholesterol transport. Het wordt aangemaakt in de darm en lever. HDL begint als een kleine donut, een plat deeltje, en vult zich langzaam met cholesterol. HDL kan langs de vaatwand komen en kan met behulp van de ABCA1- en ABCG1-receptor onder andere cholesterol binden. Via LCAT wordt cholesterol naar de binnenkant van het HDL getransporteerd. HDL kan direct worden opgenomen in de lever, maar deeltjes uit het HDL kan ook eerst naar LDL worden getransporteerd.
Vanuit LDL komen triglyceriden naar HDL toe en vanuit HDL gaat cholesterol naar LDL toe. LDL kan dan terug naar de lever met cholesterol. Het enzym CETP zorgt voor deze overdracht. Het remmen van CETP heeft geen effect op hart- en vaatziekten.

Question 20

Lipoproteïne (a)

Answer 20

Lipoproteïne (a) is een variant van het LDL. Aan het Apo-B dat op de mantel zit van LDL zit een staart: apo (a). Hoe lang deze staart is, is genetisch bepaald. Lp(a) lijkt erg op plasminogeen. Het deeltje is zeer arthrogeen en plakt dus makkelijk aan de vaatwand. De functie van LP(a) is onbekend. Sommige mensen hebben geen LP(a) en zijn volkomen gezond. Statines hebben er geen invloed op, PCSK9 remmers laten het Lp-a met 30% dalen. Aanwezigheid van Apo(a) is heterogeen genetisch bepaald. Een veelbelovend medicijn is nu een stofje waardoor Apo(a) niet gemaakt kan worden. Het bindt namelijk als complementair RNA aan het RNA van Apo(a), waardoor Lp(a) ook niet afgeschreven kan worden.