190- Lupus érythémateux disséminé Flashcards Preview

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1

Définition du lupus systémique (LS) =

- Connectivite fréquente protéiforme spontannément grave caractérisée par la production d'anticorps anti-nucléaire dirigés contre l'ADN natif

- Prototype des maladies auto-immunes non spécifiques d'organes.

- S'associe parfois au SAPL caractérisé par la survenue de thromboses récidivantes et la présence d'anticorps anti-phospholipides (aPL).

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Epidémiologie =

  • Prévalence 
  • incidence 
  • sex ratio + terrain 
  • population plus exposée 

- Prévalence : 45 pour 100 000 donc < au seuil de 1/2000 définissant les maladies rares)

- Incidence : 5 nouveaux cas annuels pour 100 000

- 85 fois sur 100 chez la femme, généralement en période d'activité ovarienne

- Plus fréquente et plus grave chez les antillaises

3

Physiopathologie du LS =

- Comme pour bcp de maladies auto-immunes =

Terrain (génétique) x environnement

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Prédisposition génétique du LS =

Surtout à lire MAIS

Retenir : 

  • l'importance du terrain
  • mutations polygéniques
  • qq monogéniques exceptionnelles : hyperproduction d'IFalpha, défaut de clairance des corps apoptotiques

- Terrain génétique :

  • concordance entre jumeaux d'environ 5% pour les paires dizygotes et de 25 à 50 % pour les paires monozygotes
  • 10 % des patients atteints ont au - un membre de leur famille atteint d'une forme de maladie lupique

- Anomalies génétiques polygéniques (plusieurs loci)

- Les gènes connus codent pour des protéines impliquées dans le système immunitaire et peuvent être regroupés en 5 catégories :

  • Cellules dendritiques et systèmes des interférons
  • Fonction LB ou LT et transduction du signal
  • Transformation des complexes immuns et immunité innée
  • Cycle cellulaire, apoptose métabolisme cellulaire
  • Régulation de la transcription
  • (lire les ex)

- De nb autres gènes ont été décrits sans que les mécanismes de leur implication ne soient éclaircis. (lire les ex)

- Chez l'homme qq mutations monogéniques prédisposent au développement d'un LS.

  • Déficit en l'un des composants de la voie classique du complément (C1q, C2, C4)
  • Le déficit de C1q est responsable d'une diminution de la clairance des corps apoptotiques et des complexes immuns avec une accumlation d'auto-antigènes (AutoAgs) nucléaires
  • Le déficit en C4 est associé à une altération de la déplétion des LB autoréactifs
  • Surexpression d'interféron alpha (syndrome d'Aicardi-Goutières, spondylenchondrodysplasie)
  • Ces lupus secondaires à des anomalies monogéniques sont exceptionnels mais riches d'enseignements sur la physiopathologie du LS : hyperproduction d'IFalpha, défaut de clairance des corps apoptotiques

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Facteurs environnementaux =

- UV favorisant l'apoptose des kératinocytes

- Virus (Notamment EBV), activateurs polyclonaux dont certains antigènes (Ags) ont des homologies de séquences avec les protéines du soi (virus EBV et antigène Sm par ex)

- Médicaments : minocycline, carbamazépine, interféron, anti-TNFalpha, bétabloquants

- Facteurs hormonaux : oestrogènes

- Silice

=> N'enclecheraient la réaction lupique que SI le système immunitaire y est génétiquement prédisposé

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Schéma simplifié de la physiopathologie du LS =

- Défaut de clairance des cellules en apoptose donc accumulation de débris cellulaire notamment des corps apoptotique qui contiennent des Ags majeurs du LS :

  • La chromatine et ses constituants
  • ADN natif
  • Histones nucléosomes
  • Certains Ags nucléaires solubles comme les ribonucléoprotéines (Sm, RNP, SSA, et anti-SSB)
  • Phospholipides membranaires

- Les cellules dendritiques captent ces autoAgs et activent les LT autoréactifs qui contrôlent à leur tour 'activation et la sécrétion d'auto-anticorps par les LB, dirigés contre ces Ags. Ainsi des auto-anticorps anti-nucléaires sont produits chez tous les patients et sont détectables plusieurs années avant l'apparition des premiers symptômes cliniques.

- Ces anticorps se déposent dans les tissus, soit directement, soit après formation in situ ou dans la circulation des complexes immuns (anti-ADN-ADNnucléosomique par ex)

- Ces dépôts intra-tissulaires induisent une inflammation locale et des lésions tissulaires qui entretiennent le relargage des débris nucléaires

- Plusieurs boucles d'amplification favorisées par des anomalies génétiques aggranvent la réaction auto-immune et contribuent à son accentuation in situ ou à sa diffusion :

  • apoptose tissulaire anormale ou excessive, diminution de la clairance des cellules apoptotiques par les macrophages
  • hyperactivité des LB
  • hyperactivité des LT, notamment dans les phases actives de la maladie
  • sécrétion anormale de cytokines : INFalpha, INFgamma, IL-10 et BLyS

=> Fig 1 p 193

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Symptomatologie clinique =

- Polymorphe, pas de forme typique

- Les premières manifestations peuvent intéresser nimporte quel organe

- Une rechute n'intéresse pas forcément le même organe

=> Tableau 1 p 194

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Manifestations dermatologiques du lupus =

  • prévalence 
  • délai d'apparition 
  • 2 types de lésions 
  • signes IFD et histologgique 
  • 3 sous types

- Fréquentes mais inconstantes (80%) et variées

- Parfois spécifiques du fait d'une histologie évocatrice du lupus, ailleurs non spé

- Peuvent précéder les manifestations systémiques de plusieurs années (mais le passage d'un lupus cutané pur à un lupus systémique est exceptionnel)

- Lésions cutanées spécifiques ou lupiques :

  • Prédominent dans les zones photoexposées.
  • Classées en lésions aigües, subaigües ou chroniques mais l'histologie est la même car il s'agit toujours de lésions de l'interface épiderme/derme : atrophie du corps muqueux, lésions des kératinocytes basaux et infiltrat lymphocytaire périvasculaire et/ou périannexiel
  • L'IFD montre des dépôts d'Ig (IgG, IgA ou IgM) et/ou complément (C1q, C3) ) la jonction dermo-épidermique. Ces dépôts peuvent aussi être retrouvés sur peau saine non photo-exposée.
  • 3 types :
    • Lupus aigu présent (20 à 60 % des LS)
    • Lupus subaigu (10 à 20 % des LS)
    • Lupus chronique (10 à 20 % des LS)

- Lésions cutanées non spécifiques

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Caractéristiques dermatologiques du Lupus aigu =

- Eruption dont les caractéristiques sont les suivantes :

  • Topographie sur le visage en vespertilio symétrique sur le nez et les pommettes ou loup de carnaval ou ailes de papillon
  • Parfois sur le décolleté, les doigts et les muqueuses avec parfois un aspect erosif
  • Erythémateuse, maculeuse ou maculo-papuleuse, finement squameuse, parfois oedémateuse
  • Non prurigineuse
  • A bordure émietté

=> Fig 2 et 3 p 195

  • Accompagne les poussées de LS et disparait rapidement sans séquelles

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caractérisitques dermatologiques du Lupus subaigu =

- Eruption dont les caractéristiques sont les suivantes :

  • Très photosensible
  • Touche le décolleté, le tronc et les membres mais respecte le visage
  • Annulaire, polycylique, plus rarement psoriasiforme
  • Associé à la présence d'Ac anti-Ro/SSA

=> Fig 4 p196

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caractériisituques dermatologiques du Lupus chronique =

- L'aspect habituel est le lupus discoïde

  • Plaques bien limitées associant érythème télengiectasique, squames épaisses, atrophie cicatricielle
  • Sur le visage en vespertilio, les oreilles, parfois le cuir chevelu en laissant une alopécie définitive, les extrémités

- Autres aspects rares :

  • Lupus timidus
  • Lupus à type d'engelures
  • Panniculite lupique

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Lésions cutanées non spécifiques =

- Le + souvent des lésions secondaires à une atteinte vasculaire, inflammatoire (vascularite) ou thrombotique (SAPL) :

  • livedo urticaire,
  • purpura infiltré parfois nécrotique,
  • érythème violine des paumes,
  • lésions pulpaires purpuriques,
  • ulcère de jambe, gangrène distale

- Une chute de cheveux, fréquente lors des poussées, qui peut aboutir à une alopécie +/- diffuse régressive avec le ttt du LS

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Manifestations rhumatologiques du LS =

- Souvent inaugurales

- Très fréquentes

- Typiquement : polyarthrite bilatérale symétrique des petites articulations

- MCP, IPP, carpes, genoux et chevilles sont les plus atteints

- Non déformantes, sauf rhumatisme de Jacoud (subluxations articulaires réductibles liées à une atteinte tendineuse)

- Non destructrices (les radios ne montrent pas de destruction des ostéo-cartilagineuses) vs PR

- Accompagnant ou non une poussée viscérale

- Parfois simples arthromyalgies, plus rarement arthrite subaigue ou chronique

- Ténosynovites possibles, exceptionnelles arthrites septiques

- Ruptures tendineuses possibles et ostéonécrose aseptiques => favorisées par la corticothérapie

- Atteinte musculaire bcp plus souvent cortico-induites que secondaires au LS

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Manifestations rénales du LS =

  • Prévalence 
  • délai d'apparition 
  • pronostic 
  • dépistage 
  • diagnsotic 
  • histologies 
  • évolution du LS en fonction de la fonction rénale 
  • évolutioni en dyalyse et post-transplantation

- 40% des LS

- Présentes les premières années

- Importance pronostique majeure

- BU à la rechercher d'une pU indispensable tout au long de l'évolution

- Sauf CI elles imposent la réalisation d'une PBR par voie percutanée ou transjugulaire si pU > 0,5g/j

- Histologie : anomalies surtout glomérulaires mais aussi tubulo-interstitielle et parfois vasculaires au sein desquelles on distingue des lésions actives susceptibles de régresser ss ttt et des lésions inactives irreversibles. On distingue 6 classes (Tableau p 197)

- Lévolutivité du LS tend à diminuer quand la néphropathie aboutit, malgré le ttt, à une IRT

- Les taux de survie en hémodialyse sont bons et les récidives de néphropathie lupique après transplantation rare.

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Classification des glomérulopathies lupiques =

- Classe 1 : Atteinte mésengiale minime

  • Glomérule normal en MO, avec dépôts mésangiaux en IF

- Classe 2 : Atteinte mésengiale proliférative

  • Hypercellularité mésengiale pure en MO avec avec dépôts mésangiaux en IF

- Classe 3 : Glomérulonéphrite proliférative focale (<50% des glomérules)

- Classe 4 : Glomérulonéphrite proliférative diffuse (>50% des glomérules)

  • Atteinte extra-capillaire ou endocapillaire, typiquement avec des dépôts sous-endothéliaux, active ou inactuve, avec ou sans altérations mésengiales

- Classe 5 : Extra-membraneuse

  • Dépôts sous-endothéliaux, globaux ou segmentaires, en mo ou en IF ou en ME. Les dépôts sous-épithéliaux doivent toucher > 50% de la surface glomérulaire dans plus de 50% des glomérules

- Classe 6 : Sclérose glomérulaire avancée

  • >90% des glomérules sont globalement sclérosés sans activité résiduelle

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Manifestations neurologiques du LS =

- SNC ou SNP

- Polymorphes +++

 

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Atteintes neurologiques centrales du LS =

- Manifestations focales :

  • AVC essentiellement ischémiques et fortement associés à la présence d'anticorps anti-phospholipides, contitués ou transitoires, de topographie variée, responsables de déficits centraux moteurs ou sensitifs
  • Neuropathies crâniennes (VI, III, V sensitif, VII, II...)
  • Atteintes médullaires souvent graves (myélopathies ischémiques ou myélites) Fig 6 p 198
  • Mouvements anormaux, chorée notamment chez l'enfant, parfois révélatrice

- Manifestations diffuses :

  • Tb mnésiques et cognitifs fréquents mais généralement mineurs, tb de conscience d'importance variable, rares états démentiels
  • Sd confusionnel aigu : véritable encéphalopathie
  • Désordres psychiques variés parfois graves et révélateurs, souvent d'allure psychotique, ailleurs troubles de l'humeur majeurs avec risque suicidaire
  • Crises comitiales de tous types, pouvant précéder es autres manifestations systémiques de plusieurs années et posant alors le pb d'un LS induit par les anti-comitiaux.

- NB :

  • Les manifestations directement liées au LS doivent être distinguées des complications psy de la corticothérapie et des fréquents états anxio-dépressifs.
  • L'IRM encéphalique visualise aisément les infarctus cérébraux : dans les atteines diffuses elle est souvent normale mais montre parfois des lésions étendues de ka substance blanche hémisphérique. Fig 7 p 199
  • La vascularite cérébrale, très rare Fig 8 p 199, est souvent évoquée à tort ; il s'agit le plu souvent d'une vasculopathie cérébrale thrombotique du SAPL. La présence d'aPL est fortement associée à la survenue des manifestations ischémiques, de la comitialité et de la chorée

- Autres manifestations :

  • Céphalées
  • Dysautonomie
  • HTIC bénigne devant faire rechercher une thrombo-phlébite cérébrale et méningite lymphocytaire imposant d'éliminer une surinfection opportiniste

 

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Atteintes neurologiques périphériques du LS =

- Rares

- Multinévrites et autres neuropathies périphériques variées

- Sd myasthéniformes ou polyradiculonévrites associées

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Manifestations cardiaques du LS =

- Peuvent toucher les 3 tuniques :

  • Péricardite (30%) parfois révélatrice, ailleurs latente, très corticosensible
  • Myocardite, rare, se traduisant par une IC congestive et des troubles du rythme ou de la conduction
  • Valvulopathie mitrale ou aortique à type d'épaississement diffus ou localisé (endocardite de Libman-Sacks) (Fig9 et 10 p 200) reconnue grâce à l'échographie systématique, fortement associée à la présence d'aPL, exposant à diverses complications : embolies artérielles notamment cérébrales, dégradation hémodynamique, greffe oslérienne.

- Incidence de + en + élevée d'Insuffisance coronarienne qui résulte de l'athérosclérose accélérée favorisée par la corticothérapie prolongée et/ou de thromboses dans le cadre de SAPL.

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Manifestations vasculaires du LS =

- Phénomène de raynaud fréquent (35%), parfois inaugural mais rarement compliqué

- HTA (30%) souvent présente en cas de glomérulopathie grave, de forte corticothérapie voire de microthromboses intrarénale provoquant une HTA maligne

- Thromboses veineuses, artérielles, et microvasculaires fréquentes, parfois révélatrices fortement associées à la présence d'aPL, et spontanément récidivantes.

- Microvascularite cutanée (histologie+++) parfois suggestive de périartérite noueuse. En revanche la contribution d'une vascularite à la genèse des lésions viscérales a été surestimée.

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Manifestations respiratoires du LS =

- Pleurésies (25%), uni ou bilatérales, exsudatives et lymphocytaies, parfois latentes, très corticosensibles. doivent faire éliminer une EP. Souvent associées aux péricardites

- Atteintes pulmonaires (15%) : traduction clinique inconstante : toux, dyspnée, parfois hémoptysies ou anomalies auscultatoires. L'aspect radio le plus fréquent est celui d'infiltrats non systématisés migrateurs ou d'atélectasies sous-segmentaires. la survenue d'une pneumopathie au cours d'un LS traité impose d'écarter une étiologie infectieuse, notamment tuberculeuse ou opportuniste. Plus rarement, peuvent survenir une atteinte aigue hypoxémiante avec ou sans hémorragie alvéolaire, une pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante ou une bronchiolite oblitérante.

- HTAP, rare, qui complique des migrations pulmonaires répétées ou survient de façon "primitive" notamment au cours des connectivites mixtes.

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Manifestations diverses du LS =

- Signes généraux : fièvre, asthénie, amigrissement, souvent adénopathies périphériques parfois une splénomégalie, notamment lors des poussées

- Des douleurs abdominales qui révèlent des mécanismes variés : complication des AINS, pancréatite, perforation intestinale, thrombose viscérale, insuffisance surrénale parfois liée à un infarctus bilatéral des surrénales (souvent dans le cadre d'un SAPL associé), hémorragie sous anticoagulants.

- Hépatomégalie modérée. L'association d'une hépatite auto-immune de type I plus rare.

- Atteinte oculaires diverses : rétinite dysorique aspécifique, neuropathie optique, thrombose des vx rétiniens

- Association fréquente à un Sd de Goujerot-Sjogren dont la symptomatologie est souvent au second plan.

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Anomalies biologiques non spécifiques du LS =

- Bio standard :

  • Rare insuffisance rénale le plus souvent modérée
  • Hypoalbuminémie avec pU si atteinte glomérulaire
  • Hématurie, leucocyturie aseptique

- Protéines de l'inflammation :

  • Lors des poussées : élévation du fibrinogène et de l'orosomucoïde. La CRP reste peu élevée, sauf en cas de sérite ou d'infection concomitante.
  • Baisse de l'haptoglobine en cas d'hémolyse associée
  • VS accélérée souvent mais d'origine non univoque (anémie, inflammation et/ou hypergammaglobulinémie polyclonale...)

- Manifestations hématologiques :

  • Anémie : inflammatoire lors de poussées marquées, ou hémolytique auto-immune à test ) l'antiglobuline (test de Coombs direct) positif de type IgG+ complément (5-10%) souvent corticosensible (parfois révélatrice). Les autres causes d'anémie (martiale, IR, érythroblastopénie, hypothyroïdie associée, MAT, SAM...) sont plus rares.
  • Leucopénie modérée, fréquente, résultant d'une lymphopénie T et parfois neutropénie
  • Thrombopénie périphérique (15 à 25%) lors des poussées, peut précéder le L, souvent latente, parfois responsable d'un simple purpura, rarement d'hémorragies viscérales, liée à la présence d'anticorps antiplaquette, n'est pas toujours cortico-sensible
  • Troubles de l'hémostase dominés par la présence d'un anticoagulant circulant de type lupique (25%)

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Anomalies spécifiques ou immunologiques du LS =

- Dominées par la présence d'anticorps anti-nucléaires (AAN) (ou facteur anti-nucléaire, FAN) dont le dépistage est fait par IF indirecte sur cellules Hep2 (seuil de positivité : titre >= 1/160). Leur présence est constante au cours du LS mais peu spé car retrouvés dans d'autres connectivites, certaines hépatopathies et hémopathies, voire certains sujets sains âgés. Au cours du LS, divers aspect d'IF sont possibles :

  • Homogène : le plus fréquent
  • Périphérique : rare, mais plus spécifique
  • Moucheté : lié à la présence d'Ac dirigés contre 1 ou pl Ags nucléaires solubles. Cet aspect s'observe aussi dans d'autres connectivites.
  • Nucléolaire : rare dans le LS, fréquent dans la sclérodermie systémique.

 

- La présence d'AAN ne constituant qu'un test d'orientation, il est indispensable de préciser leur spécificité :

 

- Enfin, l'hypocomplémentémie fréquente, peut relever de deux mécanismes :

  • Consommation par activation de la voie classique du complément par les complexes immuns, circulants ou tissulaires, entrainant lors des poussées une chute du complément hémolytique 50% (CH50) et des fractions C3 et C4, associés statistiquement aux atteintes rénales graves.
  • Un déficit constitutionnel de l'une des protéines de la voie classique du complément (C2, C4, C1q, C1r ou C1s)

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Méthode pour précisier la spécificiter des AAN : (3) 

+ caractérisitques (prévalence, spécificité) 

- Par la recherche d'anticorps anti-ADN bicaténaire (= ADN natif) par test Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA ; très sensible), ou par test radio-immunologique de Farr (spécifique), ou par IF sur Crithidia luciliae (de plus en plus rare).

La recherche des anti-ADN, positive dans 60% des LS, notamment pendant la phase active de la maladie, est un examen bcp - sensible que l'étude des AAN mais bcp plus spé du LS, dont il constitue l'élément-clé du dg biologique.

En +, le test de Farr est corrélé à l'existence d'une atteinte rénale grave et à l'évolutivité du LS.

 

- Par la recherche des anticorps spé d'Ags nucléaires solubles (anticorps anti-antigènes nucléaires extractibles (ENA) ou extrait de thymus de veau (ECT) qui sont détectés par ELISA, blot ou luminex. On en distingue différents types, parfois associés :

  • Anticorps anti-Sm, peu fréquents (20%) mais hautement spécifiques
  • Anticorps anti-Ro/SSA, et anticorps anti-La/SSB plus rares dirigés contre des Ags nucléaires et cytoplasmiques, rencontrés dans le Goujerot Sjogren et/ou du LS, notamment dans le lupus subaigu et le lupus néo-natal.
  • Anticorps anti-ribonucléoprotéines (anti-RNP), présents dans 30% des LS et constamment par défintion dans le sd de Sharp (connectivite mixte)

 

- Divers auto-Anticorps distincts des AAN sont souvent rencontrés : facteur rhumatoïde (20%), anticorps anti-hématies, anti-plaquettes, anti-lymphocytes, anti-polynucléaires, anti-phospholipides.

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3 Formes cliniques =

- Lupus induit

- Formes intriquées

- Grossesse

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Lupus induit =

  • Etiologies
  • signes cliniques 
  • ttt
  • principal médicament 
  • terrain

- Secondaire à l'administration prolongée de certains médicaments, essentiellement isoniazide, phénothiazines, quinidine, certains anti-convulsivants, b-, minicycline, INFalpha et anti TNFalpha.

- Signes généraux + manifestations articulaires, pleuropulmonaires et/ou péricardiques. Les atteintes cutanées, rénales et neurologiques sont rares, de même que la présence d'anticorps anti-ADN et d'une hypocomplémentémie.

- L'arrêt du médicament inducteur fait généralement régresser les manifestations cliniques en qq sem, la rétrocession des anomalies bio est plus lente

- Les oestro-progestatifs sont souvent responsables de poussées lupiques et/ou thromboses

- Chez l'homme et le sujet > 50 ans, évoquer volontiers les formes induites

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Formes intriquées =

- Coexistence fréquente avec Goujerot Sjogren

- Association simultanée ou succesive d'un LS et d'une autre connectivite non exceptionnelle.

Ex :  le sd de Sharp 

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Syndrome de Sharp : 

syndrome associant initialement un phénomène de raynaud, des doigts boudinés, une polyarthrite, des myalgies et un titre d'AAN mouchetés dirigés contre l'U1-RNP.

Avec le temps, certains patients évoluent vers une connectivite définie : LS, sclerodermie systémique, PR ou dermatomyosite.

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Grossesse =

  • risque pour la maman 
  • risque pour le foetus 
  • grossesse autorisée si : 

- Si la maladie est évolutive en début de grossesse ou s'il existe une néphropathie, le risque de poussées est élevé.

- A l'inverse, la grossesse est autorisée si le LS est en rémission depuis plus de 6 mois, avec une fonction rénale normale ou peu altérée.

- Les risques pour le foetus sont divers : la présence d'aPL  chez la mère expose au risque d'avortements itératifs ou de mort foetale.

- Le lupus néonatal (BAV complet, éruption cutanée néonatale transitoire est lié à la présence d'anticorps antiRo-SSA qui passent la barrière placentaire.

- Enfin les risques de prématurité, de retard de croissance et mortinatalité sont accrus chez les enfants de mère lupique.