Cáncer De pulmón Flashcards
Mutaciones EGFR en cáncer de pulmón
Mutaciones activadoras de EGFR en CNMP, situadas en los exones 18-21.
10-20% de los adenocarcinomas de pulmón.
Son más frecuentes en no fumadores, mujeres, asiáticos.
La mayoría de estas mutaciones son mutaciones en el exón 21, con sustitución de arginina por leucina en el codón 858 (L858R) (40-50%) y deleciones del exón 19(40-45%).
Otras mutaciones menos frecuentes son las inserciones en el exón 20 o mutaciones puntuales en los exones 18 y 20.
Mecanismos de resistencia a TKI de EGFR en adenocarcinoma de pulmón
El principal mecanismo de resistencia adquirido al tratamiento con TKIs de 1ª o 2ª generación (que ocurre hasta en el 50-60% de estos pacientes), es el desarrollo de una segunda mutación, T790M (una sustitución de treonina por metionina en el exón 20).
También se han descrito otras mutaciones de resistencia menos frecuentes (D716Y, L747S, T845A).
Y otros mecanismos de resistencia como la activación de vías de señalización mediadas por otros oncogenes como la amplificación de MET, HER2 y CRKL (hasta en un 20%), mutaciones de PIK3CA, KRAS O BRAF, sobreexpresión de AXL, transformación histológica a carcinoma microcítico o transición mesenquimal.
Hasta en un 30% de casos, las causas de la progresión son desconocidas.
Estudio AURA3
El ensayo fase III AURA3 comparó Osimertinib frente a tratamiento de QT basada en platino en pacientes con mutación T790M, en progresión a Erlotinib o Geftinib, y se objetivó un claro beneficio en favor de osimertinib, que mostró una tasa de respuesta del 71% y una SLP de 10.1 m.
Ensayo FLAURA
En el ensayo fase III FLAURA en 1ª línea de tratamiento, se objetiva un claro beneficio de Osimertinib con respecto a Erlotinib o Gefitinib con una SLP 18.9 m vs 10.2 m y una SG de 38.6 m y 31.8 m, respectivamente. También fue favorable para osimertinib el perfil de toxicidad y asimismo ha demostrado una mayor eficacia a nivel cerebral tanto en la prevención como en el control de las mismas. Por lo tanto, actualmente se considera el tratamiento de elección en primera línea en pacientes con mutación de EGFR.
Mutaciones ALK
Se han identificado traslocaciones del gen que codifica la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), en el 2-7% de los CNMP, predominantemente en pacientes jóvenes, caucásicos, con escaso hábito tabáquico y con histología de adenocarcinoma. El reordenamiento de ALK es generalmente excluyente con otro tipo de mutaciones como KRAS, ROS1 o EGFR aunque se han descrito casos de coexistencia. El gen ALK se localiza en el cromosoma 2 y codifica para un receptor transmembrana de la familia de los receptores de insulina. Fue descubierto inicialmente en pacientes con linfoma anaplásico, de ahí su nombre. Su función fisiológica no está claramente definida, parece que está implicada en el desarrollo neurológico, sistema visual y musculatura visceral durante la etapa embrionaria. En tejidos humanos adultos, ALK se encuentra a bajos niveles en intestino delgado, testículos y sistema nervioso. El receptor de ALK está formado por un dominio extracelular con un péptido señal amino- terminal, un dominio intracelular con un segmento yuxtamembranoso que acoge el lugar de unión para el substrato-1 del receptor de insulina, y un dominio carboxi-terminal. Su activación producirá dimerización del receptor con activación constitutiva y transmisión de la señal a través de las vías intracitoplasmáticas PI3K/AKT, ERK, STAT3, RAS/MEK/ERB, cuyo resultado será la proliferación y la supervivencia celular, constituyendo, por tanto, otro ejemplo de adicción oncogénica. En el carcinoma de pulmón, la principal activación de ALK se produce por la formación de genes de fusión aunque también se han descrito mutaciones. Se han descrito distintos reordenamientos de ALK siendo el más frecuente EML4-ALK. La fusión de los genes EML4 (echinoderm microtubule-associated proteína-like 4) y ALK (anaplastic lymphoma kinase) da como resultado el gen de fusión EML4-ALK. Se genera una inversión del brazo corto del cromosoma 2 [Inv (2)(p21p23)] que une los exones 1–13 de EML4 a los exones 20–29 de ALK. La inversión cromosómica no siempre ocurre en la misma localización, por lo que se pueden formar diversas variantes aunque todas las fusiones incluyen siempre el dominio intracelular con actividad TK de ALK codificada en el exón 20. Sin embargo, los truncamientos de EML4 pueden localizarse en sitios diferentes aunque el dominio aminoterminal de EML4 es necesario y suficiente para generar la actividad transformante oncogénica de EML4-ALK. Se han identificado más de trece variantes de EML4-ALK, siendolas más comunes las E13;A20, y E6a/b;A20. Además existen otros tipos menos frecuentes de fusiones génicas de ALK con otros genes como TFG-11, KLC1, PTPN3, STRN y KIF5B. Todos estos reordenamientos generan una activación constitutiva del receptor ALK.
Técnicas detección ALK
Las más empleadas, la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR), la inmunohistoquímica (IHQ) y la hibridación in situ fluorescente (FISH) y recientemente se han introducido los métodos de secuenciación masiva (NGS).
Resistencia TKI ALK
Al igual que ocurre con EGFR, se han descrito mecanismos de resistencia dependientes de ALK (“on-target”) y, mecanismos de señalización alternativos (“off-target”).Se han descrito mutaciones secundarias en el dominio tirosina quinasa de ALK hasta en el 50% de los pacientes que progresa a Crizotinib. Entre todas ellas, la mutación L1196M es la más común e interfiere con la unión de Crizotinib al receptor, determinando así la resistencia. De alguna manera, esta sería la mutación equivalente a la T790M en el caso de mutación de EGFR. También se han descrito otras mutaciones como G1269A, C1156Y, L1152R, G1202R, S1206Y, 1151Tins, 1171T/N/S, F1174C, D1203N, V1180L, R1192P, E1210K, A1280V, L1152R, G1123S. La resistencia a la terapia anti ALK también puede deberse a la activación de otras vías de señalización independientes de ALK como: alteraciones de EGFR, IGF-1R o SRC, MAPK, HSP90, amplificación de c-KIT, mutaciones de KRAS, KIT, HER2, CNG. También se han descrito transformaciones histológicas a carcinoma microcítico o transición mesenquimal. En este sentido, se están estudiando distintas combinaciones de fármacos. Tras crizotinib se han desarrollado diversos fármacos inhibidores de ALK de segunda generación con mayor actividad a nivel sistémico y cerebral como son alectinib, ceritinib, brigatinib y ensartinib que son activos frente a algunas de estas mutaciones de resistencia. Lorlatinib es un inhibidor ALK de tercera generación y ha demostrado eficacia frente a la mayoría de estas mutaciones, inclusive la G1202R.
PROFILE 1014
El estudio de fase III PROFILE 1014 comparó Crizotinib versus QT como tratamiento de 1ª línea. Demostró un claro beneficio en favor de Crizotinib con una TR del 74% y una mediana de SLP de 10.9 m frente a 7 m con QT, lo que dio lugar a su aprobación como tratamiento de primera línea. En 2018 se comunicó también un beneficio de crizotinib en SG.
ASCEND 4
Certinib se aprobó como tratamiento de primera línea en base a los resultados del estudio fase III ASCEND-4, demostrando un claro beneficio en términos de TR y SLP con respecto al tratamiento de quimioterapia (16.6 m vs 8.1 m,), incluso en pacientes con afectación cerebral. No se ha realizado ningún estudio comparativo con crizotinib si bien varios meta-análisis sugieren una mayor eficacia en SLP y SG de ceritinib con respecto a crizotinib.
Porcentaje de pacientes con alteración ALK que termina con M1 SNC
Hasta un 60% de los pacientes con translocación de ALK acaba desarrollando metástasis cerebrales, siendo el SNC el sitio más frecuente progresión o recidiva en los pacientes tratados con crizotinib.
Estudio ALEX
El estudio fase III ALEX y otros dos estudios fase III en población asiática, demostraron la superioridad de alectinib frente a crizotinib como tratamiento de primera línea con una SLP de 34.8 m frente a 10.9 m respectivamente y con una mayor TR (72.4% vs 60.9%), una SG a 5 a del 62.5% vs 45.5% y una mayor actividad a nivel cerebral con respecto a Crizotinib, dando lugar a su aprobación en primera línea.
Brigatinib
Brigatinib es también un potente inhibidor ALK de segunda generación. Tiene actividad dual contra la mutación de EGFR T790M y frente a la mayoría de mutaciones ALK de resistencia a crizotinib incluidas la mutación L1196M y G1202R y es también inhibidor de ROS1. Inicialmente se aprobó en 2017 para el tratamiento de pacientes previamente tratados con crizotinib y posteriormente como tratamiento de primera línea.
El estudio de fase II ALTA demostró su eficacia en pacientes con CNMP con translocación de ALK en progresión a crizotinib con una SLP de 16.7 m.
El estudio fase III ALTA-1L, demostró superioridad de brigatinib frente a Crizotinib con una SLP de 29.4 m frente a 9.2 m.
Ensartinib
Ensartinib es un nuevo inhibidor ALK de segunda generación también con actividad frente a MET, Axl, ABL, EPHA2, LTK, ROS1, y SLK. Es activo frente a diversas mutaciones ALK de resistencia como: F1174, C1156Y, L1196M, S1206R, T1151, y G1202R.
Inicialmente se demostró su eficacia en un estudio fase I/II con una TR del 60% y una SLP de 9.2 m, siendo en pacientes no tratados previamente la TR del 80% y la SLP de 26.2m.
En 2020 se comunicaron los datos del estudio de fase III eXalt3 de primera línea confirmando una superioridad de ensartinib frente a crizotinib con una SLP de 25.8 m frente a 12.7 m respectivamente. Todavía no está aprobado para su uso en la práctica clínica.
Lorlatinib
Lorlatinib es un potente inhibidor ALK de tercera generación y es además inhibidor de ROS1. Es activo frente a la mayoría de mutaciones de resistencia a crizotinib incluida la G1202R y ha demostrado una gran actividad a nivel cerebral.
En el estudio fase II, se incluyeron 6 cohortes de expansión. En la cohorte de pacientes naive se demostró una TR del 90%. En las cohortes de pacientes previamente tratados con inhibidores de ALK se objetivó una TR entre el 32% y 69.5% según el inhibidor recibido previamente.
CROWN
En 2020, se comunicaron datos preliminares del estudio fase III CROWN que compara lorlatinib frente a crizotinib como tratamiento de primera línea. Lorlatinib demostró una mejoría del 72% en SLP (HR:0.28) frente a crizotinib con una mayor TR y una mayor eficacia a nivel cerebral.
