Inmunoonco Flashcards
Señales coestimuladoras destacables en la presentación de antígenos por la CPA al linfocito T
Señales coestimuladoras importantes están mediadas por la interacción de CD80 o CD86 con CD28 y por el ligando de CD137 con CD137 (también llamado 4-1BB)
Señales coinhibidoras destacables en la presentación de antígenos por la CPA al linfocito T
las señales coninhibidoras más relevantes son CTLA-4 que se une a CD80 o CD86 impidiendo la señalización a través de CD28 y PD-1 que se une a PD-L1.
Qué respuesta inmune realizan los Th1
La respuesta de tipo Th1, se genera a través de la acción de la interleucina-12. Esta citoquina va a dirigir a los linfocitos CD4 a un fenotipo denominado Th1 y caracterizado por la expresión del factor de transcripción T-bet y por la liberación de interferón gamma. Estos linfocitos CD4 van a coordinar una respuesta en la que también intervienen linfocitos CD8 que se diferencian, adquieren su capacidad efectora y su capacidad de matar a la célula tumoral, y por eso se denomina a estos linfocitos CD8 linfocitos citotóxicos. Por otra parte, los linfocitos B en este tipo de respuesta generan un tipo concreto de inmunoglobulinas que, a través de su capacidad de generar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), van a poder reclutar la actividad citotóxica de células del sistema inmunitario innato, como son macrófagos con un fenotipo M1, o células linfoides innatas como son los linfocitos NKs. Este tipo de respuesta mediada por los linfocitos CD4 Th1 es la respuesta que necesitamos para eliminar tumores e infecciones de bacterias y virus intracelulares.
Respuesta Th2
En aquellas situaciones en las que necesitamos reparar un tejido dañado, vamos a tener una respuesta coordinada por linfocitos CD4 con un fenotipo Th2. En este tipo de respuestas son muy importantes la citoquina IL-4, y esta respuesta va a estar acompañada también por células del sistema inmunitario innato y adaptativo. En esta respuesta participan células B que generan isotipos de inmunoglobulinas que no van a ser tan activos para generar la actividad ADCC, y macrófagos M2 que, en vez de ser citotóxicos, tendrán capacidad de generar factores de crecimiento tisular y factores de crecimiento vascular, permitiendo el crecimiento del tumor.
Respuesta Th17
En el caso en el que tengamos una infección por virus o bacterias extracelulares, serán muy importantes las respuestas coordinadas por linfocitos T CD4 Th17, en el que la principal citoquina va a ser IL-17, y junto con estos linfocitos CD4 van a ser muy importantes los neutrófilos, linfocitos innatos y la liberación de péptidos antimicrobianos por células epiteliales.
Respuesta Treguladores
para evitar la invasión por microorganismos en los tejidos barreras vamos a tener una respuesta coordinada por un linfocito CD4, que se denomina T regulador, y que se caracteriza por la expresión del factor de transcripción FOXP3. En este caso, las citoquinas fundamentales son IL-10 y TGF-beta y su actividad va a coordinar otros tipos de células del sistema inmunitario como son las células mieloides supresoras, que son unas células mieloides inmaduras en las que se pueden encontrar precursores de monocitos y precursores de neutrófilos. Y, por último, linfocitos B que van a generar un isotipo concreto de inmunoglobulina como son las IgA, que son muy importantes en los fluidos extracelulares
terapia celular adoptiva
La terapia celular adoptiva consiste en la transferencia al paciente de altos números de linfocitos específicos del tumor. Estos linfocitos específicos pueden ser aislados de biopsias de tumor del propio paciente y amplificados ex vivo. Esta estrategia se denomina transferencia de linfocitos infiltrantes de tumor (TILs). En otros casos, se puede partir de linfocitos nave, sin especificidad por el tumor, y transferir esa especificidad tumoral a través de vectores de terapia génica que inducen la expresión de TCRs transgénicos o de receptores de antígeno quiméricos (CARs). Esta última estrategia está teniendo gran relevancia en el tratamiento de ciertas neoplasias hematológicas.
En la actualidad contamos con dos anticuerpos frente a CTLA4:
Ipilimumab y Tremelimumab. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal del tipo IgG1. Se cree que la capacidad de activar la citotoxicidad mediada por anticuerpos por Ipilimumab podría explicar la depleción que se produce sobre los linfocitos T reguladores. En el caso de Tremelimumab, se trata de un anticuerpo monoclonal IgG2. La capacidad de activar la citotoxicdad mediada por anticuerpos es en esto caso muy inferior en comparación con Ipilimumab, por lo que se cree que la capacidad de depleción de las células T reg de Tremelimumab es en este caso inferior.
Fármacos anti PD-1 PDL-1
En la actualidad contamos con diferentes fármacos frente a PD-1 como Nivolumab, Pembrolizumab o Cemiplimab así como frente a PD-L1 como Durvalumab, Atezolizumab o Avelumab
Diferencia entre TILs, CART y TCR
TILs son células inmunitarias que han infiltrado un tumor, la terapia con TILs implica aislar estos linfocitos del tumor del paciente, expandirlos en el laboratorio y luego reinfundirlos de vuelta al paciente para potenciar la respuesta inmunitaria contra el cáncer.
La terapia CART implica modificar las células T con un receptor de antígeno quimérico para dirigirse a las células cancerosas y la terapia TCR modifica los receptores naturales de células T del paciente para mejorar su capacidad de reconocer y atacar las células cancerosas.
TGFb
TGF beta presenta un mecanismo dual (supresor/activador) de la respuesta inmune, siendo la actividad inmunosupresora la principal.
LAG3
LAG3 es una proteína transmembrana de tipo I presente tras su activación en linfocitos T CD4 y CD8, así como en algunas poblaciones de NK (natural Killer) y células dendríticas. Se ha descrito la presencia de LAG-3 como marcados de “linfocitos exhaustos”. Hasta la fecha se conocen 4 ligandos diferentes para LAG3, como son el complejo mayor de histocompatibilidad tipo II, la galectina3, L-selectina y FLG1. Existe una asociación positiva entre los niveles de LAG3 y el potencial inmunosupresor del microambiente tumoral. En la actualidad, contamos con inhibidores de LAG3 como Relatlimab para el tratamiento en primera línea del melanoma metastásico en combinación con Nivolumab.
TIGIT
TIGIT (T cell immunogloblulin and ITIM domain) es un receptor presente en la superficie de células NK y en algunas sub-pobaciones de linfocitos T. Su interacción con CD155 y CD112 provoca una inhibición en la actividad de NK y linfocitos T. Se han llevado a cabo numerosas estrategias para bloquear esa proteína, siendo el fármaco Tiragolumab el más avanzado hasta la fecha. A pesar de los resultados prometedores, la eficacia de Tiragolumab en combinación con Atezolizumab no se pudo demostrar en el estudio fase 3 SKYSCRAPER-02 para cáncer de pulmón microcítico. No obstante, el uso de inhibidores de TIGIT en combinación con otros inhibidores PD1/PDL1 continúa su desarrollo.
Etapas respuesta inmune
liberación antigénica, presentación de antígenos, activación de linfocitos, tráfico celular, invasión en tejido tumoral, reconocimiento antigénico y ataque celular antitumoral.
IDO
La indeolamina 2,3 dioxigenasa es una enzima intracelular que se produce tras la exposición a interferón gamma. Dentro de sus funciones se encuentra el favorecer el metabolismo del triptófano en su transformación a kinurenina. La presencia de kinurenina favorece la inmunosupresión el microambiente tumoral. Se han desarrollado distintas estrategias para inhibir esta vía, siendo los inhibidores de IDO los fármacos que más lejos han llego en el desarrollo farmacológico. Epacadostat, un inhibidor selectivo de IDO, fue evaluado en combinación con Pembrolizumab vs Pembrolizumab en monoterapia en pacientes con melanoma metastásico. A pesar de los resultados prometedores en el ensayo fase 2, los resultados del ensayo fase 3 fueron decepcionantes. A pesar de dicho fracaso, la vía de IDO sigue siendo un punto que puede ser clave para revertir la inmunosupresión de muchos tumores.
