Cáncer digestivo Flashcards
¿Cuál es la segunda causa de muerte por cáncer en España?
Cáncer de colon
¿Qué porcentaje aproximado de cáncer de colon se diagnostica en estadios metastásicos?
La mitad
¿Qué caracteristicas moleculares es imprescindible conocer en el cáncer de colon para decidir el tratamiento más eficaz en 2023?
El estudio de algunas mutaciones de la vía de señalización celular en la que están implicadas las proteínas de la familia RAS (KRAS y NRAS) y BRAF y el estudio de la inmunogenicidad del tumor mediante la determinación del estatus de las proteínas reparadoras (MMR) o mediante el estudio de la inestabilidad de los microsatélites (MSI).
Porcentaje de cáncer de colon que tiene asociación familiar
El 15-35% de los casos se asocia con una historia familiar previa pero sólo en torno al 5% de los casos se trata de un síndrome hereditario conocido.
Síndromes genéticos relacionados con el cáncer de colon
Los principales síndromes hereditarios son: la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) secundaria a la mutación de APC o sus variantes (Sd.Turcot, Sd.Gardner y Poliposis adenomatosa atenuada) y el Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico o Síndrome de Lynch, secundario a la mutación germinal de los genes de las proteínas reparadoras (MMR: MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2 o EPCAM)
Cuales son las 3 grandes vías de carcinogénesis en el cáncer de colon
Vía supresora o de inestabilidad cromosómica. Se caracteriza por presentar aneuploidías o aberraciones cromosómicas secundarias a daño en los genes que afectan a la segregación de los coromosomas.
Vía mutadora o de inestabilidad de microsatélites: Se asocia a alta tasa de mutaciones puntuales. EL origen de estas alteraciones está en la ausencia de reparación de los daños acumulados en el ADN por alteración en las proteínas reparadoras del ADN. Se asocia frecuentemente con la presencia de inestabilidad de microsatélites.
Vía metiladora: asociada a mutaciones en BRAF. La vía metiladora está implicada en la carcinogénesis desde pólipo aserrado. Esta vía también se asocia con presencia de inestabilidad de microsatélites.
Modelo Vogelstein
Según este modelo, durante el desarrollo y cambio morfológico desde la fase de pólipo adenomatoso hasta cáncer invasor, se produce una sucesión de alteraciones genéticas, en la que se activan determinados oncogenes (KRAS) o se silencian genes supresores de tumores (APC, DCC, TP53).
Forma activa e inactiva de RAS
Forma activada: Unida a GTP.
Forma inactivada: Unida a GDP.
La proteína Ras se activa mediante distintas vías tras la acción de factores de intercambio de nucleótidos de guanina, señales mitógenas y mediante retroalimentación directa de Ras.
Por el contrario, se desactiva por proteínas activadoras de GTPasas, desactivándose tras liberarse el fosfato.
Relación entre mutación de RAS y terapia anti EGFR en cáncer de colon
RAS mutado: valor predictivo negativo para los anticuerpos anti-EGFR.
Tras la aparición de las nuevas terapias con anticuerpos monoclonales anti-EGFR (Cetuximab y Panitumumab), múltiples estudios retrospectivos de los principales estudios aleatorizados evaluaron inicialmente el papel de la mutación de KRAS en el exón 2 (codones 12/13) como factor predictivo de respuesta a dichos fármacos. En base a los resultados obtenidos, que reflejaron la ausencia de beneficio en supervivencia global y libre de enfermedad en este subgrupo de pacientes, el empleo de esta terapia dirigida quedó restringida a aquellos que no presentan dicha alteración.
Porcentaje de cáncer de colon con mutaciones en RAS
Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon avanzado presenta mutaciones de KRAS (exón 2) y un 10 % presenta mutación en otros genes RAS (mutación de KRAS (exón 3 o 4) o NRAS (exón 2,3,o 4). A la suma de ambos grupos es a lo que se denomina RAS mutado.
¿En que lado del colon el cáncer es de mejor pronóstico?
El izquierdo es de mejor pronóstico y más respuesta a inhibidores de EGFR
Porcentaje de cáncer de colon con mutación de BRAF
Aproximadamente un 5-10% de los cánceres de colon presentan mutación en BRAF desencadenando la activación constitutiva de la proteína. La mutación más frecuente (90%) es la mutación de BRAF V600E(1799T>A). Las mutaciones de BRAF son mutuamente excluyentes con las mutaciones de RAS.
Características clínicas de tumores de cáncer de colon con mutación de BRAF
Los tumores con mutación de BRAF son habitualmente tumores de colon derecho, con MSI-H, mujeres, alto grado y edad avanzada con un comportamiento más agresivo y asociados a una menor supervivencia.
¿Hay alguna terapia dirigida para mutación de BRAF en cáncer de colon en 2023?
En segunda línea de tratamiento. La combinación de un inhibidor de BRAF (Encorafenib) y un anticuerpo antiEGFR (cetuximab) ha pasado a ser la terapia de estándar al demostrar beneficio en supervivencia frente a otras terapias basadas en el cetuximab e irinotecan tras progresión a terapia previa (SG con la nueva combinación de 9,3 meses frente a 5,9 meses; HR 0,61).
¿En que pacientes con cáncer de colon se debe estudiar la inestabilidad de microsatélites?
El estudio de la inestabilidad de microsatélites (MSI) o de la mutación de las proteínas reparadoras (MMR) debe realizarse en todos los pacientes cáncer de colon. Esta determinación nos permite realizar screening de Sd.Lynch, conocer el pronóstico y determinar el mejor tratamiento adyuvante en estadio II así como conocer la población susceptible de tratamiento con inmunoterapia en estadio IV.
