H6.1: Tolerantie en auto-immuniteit Flashcards
(43 cards)
1
Q
Immunologische tolerantie
A
- Het gecontroleerd NIET reageren van lymfocyten op (auto-)antigenen waartegen potentieel een reactie kan plaatsvinden
- Antigeen-specifiek
- Verworven immuunsysteem
- Dus herkenning eigen antigenen
2
Q
Twee belangrijke mechanismen voor tolerantie-inductie
A
- Centrale tolerantie-inductie (klonale deletie)
- Perifere tolerantie-inductie (suppressie, anergie)
3
Q
Centrale tolerantie-inductie (klonale deletie)
A
- Verwijderen van potentieel auto-reactieve T-cellen (thymus) en B-cellen (beenmerg)
- Vindt plaats in primaire lymfoïde organen op moment dat de cellen aan het ontwikkelen en uitrijpen zijn
4
Q
Perifere tolerantie-inductie (suppressie, anergie)
A
- Remmen van autoreactieve T- en B-cellen die toch in de perifere terechtkomen
- Allerlei mechanismen voor zoals actieve suppressie (bedwang) en klonale anergie (inactivatie)
- Vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen zoals milt, MALT, lymfeklieren
5
Q
Positieve selectie (centrale tolerantie)
A
T-cellen worden positief geselecteerd op TCR die een zwakke interactie aangaat met het lichaamseigen HLA-molecuul
6
Q
Negatieve selectie (centrale tolerantie)
A
Aan de positief geselecteerde T-cellen worden lichaamseigen antigenen op lichaamseigen HLA gepresenteerd door DC
Bij interactie worden T-cellen negatief geselecteerd en gaan ze in apoptose
7
Q
Wat doet lymfocyten die de centrale tolerantie niet doorkomen?
A
Apoptose door klonale deletie
8
Q
T-cellen worden normaal gestimuleerd door twee signalen
A
- HLA molecuul met gebonden antigeen bindt aan TCR
- CD80/CD86 van APC bindt aan CD28 op T-cel
9
Q
Alleen eerste signaal?
A
Anergie
10
Q
Autoreactieve T-cellen x mogelijkheid voor klonale deviatie
A
- Rijpen niet uit tot volwassen T-cellen met effectorfuncties, maar tot Treg
- Cellen zorgen voor actieve suppressie van autoreactieve B- of T-cellen in de periferie
11
Q
Locatie klonale deletie (apoptose)
Locatie klonale anergie en suppressie
A
Deletie: thymus
Anergie: periferie
12
Q
Hoe onderscheidt Treg zich van andere T-cellen?
A
Door expressie van specifieke transcriptiefactor FOXP3
13
Q
Treg remmen autoreactieve T-cellen in periferie door 4 mechanismen
A
- Wegvangen van GF IL2 door hoogaffiene receptor CD25
- Wegvangen van CD80/CD86 co-stimulatie door CTLA4
- Productie suppressieve cytokinen (IL10, TGF-B)
- Productie van cytotoxisch granzym
14
Q
Wegvangen van GF IL2 door hoogaffiene receptor CD25
A
- De Treg-cel kan door expressie van CD25 (receptor met hoge affiniteit voor IL2) actief IL2 wegvangen
- IL2 is essentiële GF voor Th-cellen
- Door wegvangen kan de mogelijk pathogene T-cel niet expanderen
15
Q
Wegvangen van CD80/CD86 co-stimulatie door CTLA4
A
- Th-cellen bevatten CD28 dat moet binden aan CD80/CD86 op een APC als tweede stimulatie signaal
- Als dit tweede signaal niet wordt afgegeven gaat cel in anergie
- Treg-cel heeft CTLA4 wat met een veel hogere affiniteit kan binden aan CD80/CD86 dan CD28 waardoor CD28 van de Th-cel niet kan binden en de cel in anergie gaat
16
Q
Productie suppressieve cytokinen (IL10, TGF-B)
A
Suppressie van potentieel gevaarlijke T-cel
17
Q
Productie van cytotoxisch granzym
A
- Treg-cellen kunnen uitrijpen tot cytotoxisch fenotype om granzym te produceren
- Granzym is een stof die gaatjes maakt in membraan van potentieel gevaarlijke T-cellen waardoor deze gedood worden
18
Q
Mechanismen om tolerantie te doorbreken
A
- Antigeen- en T-cel-onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door bijvoorbeeld EBV
- Antigeen-onafhankelijke activatie van T-cellen door bijvoorbeeld S. aureus -> superantigenen
- Moleculaire mimicry: kruisreactie tussen antigeen van micro-organisme en gelijkend auto-antigeen
- Bystander activatie: co-activatie van auto-reactieve lymfocyten tijdens infectie
- Vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen: immune privileged sites doorbroken
- Immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
- Verlies/afwezigheid T-cellen
19
Q
Polyklonale activatie (1)
A
- Door infecties kan tolerantie worden doorbroken
- Infecties kunnen namelijk bepaalde invloeden hebben op T- en B-cellen
20
Q
Voorbeeld polyklonale activatie van bijvoorbeeld B-cellen
A
- EBV
- Als EBV aan receptor bindt op B-cellen gaat B-cel expanderen, omdat EBV de B-cel nodig heeft voor replicatie
- Als dit een auto-reactieve B-cel is ontstaat een situatie die potentieel voor een auto-immuunziekte kan zorgen door productie auto-antistoffen
21
Q
Activatie superantigenen (2)
A
- Bepaalde infectieuze agentia kunnen superantigenen presenteren
- Grijpen aan op zowel BCR als TCR
22
Q
Voorbeeld activatie superantigenen (2)
A
- S. enterotoxine B
- Superantigenen gaan op buitenkant van TCR en MHC molecuul zitten en brengen die bij elkaar, onafhankelijk van peptide dat gepresenteerd wordt
- Er ontstaat antigeen-onafhankelijke T-cel triggering door MHC wat eigenlijk leidt tot T-cel activatie en dus mogelijk ook tot activatie autoreactieve T-cellen
23
Q
Molecular mimicry (3)
A
- Situatie beschrijven waarbij kruisreactie plaatsvindt tussen antigeen van micro-organisme dat heel erg lijkt op lichaamseigen antigeen
- Als er infectie plaatsvindt met micro-organisme worden niet alleen B-cellen gericht tegen micro-organisme geactiveerd maar ook autoreactieve B-cellen tegen lichaamseigen antigeen
24
Q
Bystander activatie (4)
A
- Reguliere T-cel die specifiek is voor virus wordt geactiveerd door APC
- Deze T-cel gaat vervolgens cytokinen produceren om bijvoorbeeld B-cellen en andere T-cellen te helpen
- In buurt zijn toevallig autoreactieve T-cellen aanwezig die misbruik maken van cytokinen
- Deze autoreactieve T-cellen worden per ongeluk ook geactiveerd als gevolg van reguliere immuunrespons
25
Vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen (5)
- Soms is er immune privileged sites
- Bepaalde delen van het lichaam zijn afgeschermd door het immuunsysteem (oog door retine BB, hersenen door BB)
- Immuunsysteem kan er nauwelijks bij
- Als deze organen beschadigd raken komen er afgeschermde auto-antigenen vrij waartegen mogelijk auto-reactieve cellen aanwezig zijn
26
Productie neo-antigenen (6)
- Vormen van neo-antigenen kan door haptenisatie
- Binden van chemische stoffen aan eigen antigenen
- Andere manier is posttranslationele modificatie wat selectief optreedt tijdens ontstekingsprocessen
- Ook dan kan eigen antigeen worden veranderd waardoor het niet meer als eigen wordt herkend maar als lichaamsvreemd
- Antistoffen die tegen deze neo-antigenen worden gemaakt kunnen ook naïeve (onveranderde) auto-antigenen herkennen wat een probleem is
27
Verlies/afwezigheid T-cellen (7)
- Door immunosuppressiva of cytostatica
- Hoeveelheid Treg daalt hierbij
- Ook de autoreactieve T-cellen zullen dalen, maar autotractieve T-cellen komen sneller terug dan Treg waardoor auto-immuunrespons kan optreden
28
Guillain-Barré syndroom (GBS)
- Molecular mimicry
- Acute post infectieuze auto-immuun polyneuropathie
- Treedt op na infectie een bepaald micro-organisme
29
Kenmerken GBS
- Snelle progressieve uitval
- Verlamming armen, benen, ademhalingsspieren, autonome functies
- 1 per 2000-5000 infecties per jaar
- Ontstaat na infectie die leidt tot afweerreactie met antistoffen tegen zenuwcellen
- Veel schade aan membraan van zenuwcellen waardoor zenuwuitval
- Verlamming door infiltratie macrofagen in zenuwen waardoor aangetast
30
Micro-organisme x GBS
- Campylobacter jejuni
- Lijkt veel op zenuwweefsel waardoor kruisreactie (molecular mimicry)
- Kan forse darminfectie veroorzaken
- Kippenvlees
- Diarree
- Antistoffen tegen bacterie herkennen een determinant op bacterie welke erg lijkt op ganglioside GM1 in zenuwcellen
- Antistoffen vallen naast bacterie dus ook lichaamseigen moleculen aan = kruisreactie
31
Sympathische ophthalmopathie
- Vrijkomen van auto-antigenen uit immune privileged sites
- Antigenen in oog worden genegeerd door immuunsysteem
- Als oog beschadigd dan antigenen vrij in circulatie
- Terecht in lymfeklier waar ze gepresenteerd worden aan immuunsysteem (normaliter niet)
- Immuunrespons tegen gesequestreerde antigenen
Als dit gebeurt kan een situatie ontstaan waarin geactiveerde T-cellen in beide ogen kunnen komen. Gevolg: antigeen herkennen waardoor immuunrespons en ontstekingsreactie in oog
32
IPEX-syndroom
- Afwezigheid Treg-cellen
- Immuundisregulatie, polyendocrinopathie, enteropathie, X-gebonden
- Bij mutatie in FOXP3 gen, geen Treg-ontwikkeling
- Orgaanspecifieke en systemische auto-immuunziekte
33
Modulerende factoren die een rol spelen bij ontwikkeling auto-immuniteit
- Geslachtshormonen: vrouwen vaker door vrouwelijke hormonen die Th1-cellen stimuleren
- Genetische componenten: FOXP3-gen of HLA-systeem
- Omgeving: infecties
34
Auto-immuniteit
Normale immunologische reactie op lichaamseigen structuur
Nodig voor homeostase en zonder kunnen immuuncomplexen of verouderde cellen niet opgeruimd worden
35
Auto-immuunziekte
Abnormale immunologische reactie op lichaamseigen structuren waardoor weefselbeschadiging, ziekte, verstoring fysiologie
36
Oorzaak immuunziekten is multifactorieel
- Omgevingsfactoren
- Genetische predispositie
- Immuun- en endocriene systeem
37
Omgevingsfactoren
- Infecties: virussen, bacteriën, parasieten
- Geneesmiddelen: door haptenisatie en vorming neo-antigenen
- Voedsel: gluten en vitamine
- Zonlicht: UV-straling, vitamine D
- Stress: activatie bijnierschors zorgt voor productie corticosteroïden en remt inflammatie
- Trauma
38
Spectrum auto-immuunziekten
- Orgaan specifiek: ZvG
- Systemisch: SLE (huid, nieren, gewrichten, brein)
39
Type 2 overgevoeligheidsreactie
Auto-antistof (IgG) herkent bloedcel en kan complement of fagocytose activeren
Auto-hemolyische anemie
40
Type 3 overgevoeligheidsreactie
Immuuncomplexen kunnen auto-immuunziekte veroorzaken
Bij SLE binden auto-antistoffen aan vrijgekomen DS DNA
Als immuuncomplexen neerslaan in GBM van nieren kan dit glomerulonefritis veroorzaken
41
Type 4 overgevoeligheidsreactie
Niet gemedieerd door antistoffen, maar door T-cellen
Tc cellen kunnen direct verantwoordelijk zijn voor weefselschade bij auto-immuunziekten
42
Typen auto-antistoffen
- Natuurlijke
- Antistoffen: pathogeen, secundair
43
Klinisch belang om auto-antistoffen aan te tonen
- Diagnose stellen
- Prognose bepalen
- Monitoren ziekteactiviteit
