HC9.5: GVHD1

Question 1

HVGD

Answer 1

Getransplanteerde orgaan wordt aangevallen en afgestoten

Question 2

GVHD

Answer 2

Afweerreactie van getransplanteerde orgaan (graft) tegen ontvanger (host)

Kan optreden na transplantaties van bijvoorbeeld het beenmerg/HSC

Question 3

Twee soorten HSC

Answer 3

• Autologie
• Allogene

Question 4

Autologe HSC

Answer 4

Geen problematiek met afstoting

Question 5

Allogene HSC

Answer 5

• Transplantaat kan host aanvallen
• T-cellen vernietigen de cellen van ontvanger
• Kan ook positief effect hebben waarbij de T-cellen van de donor de tumorcellen gaan aanvallen = graft-vs-tumor

Question 6

Verschil orgaan x HSC

Answer 6

Immuniteit van donor wordt mee getransplanteerd bij HSC

Question 7

Verantwoordelijk voor GVHD

Answer 7

• CD4
• NK
• CD8
• APC

De hematopoëtische stamcellen uit het transplantaat zorgen voor herstel van hematopoëse: anti-ziekte effect

Question 8

GVHD bij 3 voorwaarden

Answer 8

• Transplantaat bevat immuuncompetente T-cellen
• Donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel
• Ontvanger is immuundeficiënt

Als de ontvanger niet immuundeficiënt is wordt het transplantaat afgestoten door de ontvanger (HVGD) voordat het transplantaat de ontvanger kan aanvallen

Immuundeficiëntie door: ziekte, cytostatica en bestraling

Question 9

HLA/MHC

Answer 9

• HLA-gen op korte arm chromosoom 6
• HLA1 en HLA2
• HLA heeft sterk polymorfisme

Question 10

Polymorfisme

Answer 10

• Van elk gen een groot aantal allelische vormen
• Hierdoor veel verschillende soorten HLA-typen
• Speelt mee bij het wel of niet afstoten van transplantaat

Question 11

Kind krijgt van beide ouders een van de twee haplotypen

Answer 11

• Binnen familie is kans op identieke overerving dus 25%
• Maar binnen een HLA-identieke setting kunnen er alsnog afstotingsreacties ontstaan: komt doordat ook niet-HLA-antigenen een rol spelen bij afstoting

Question 12

HLA1

Answer 12

• Locatie: alle kernhoudende cellen
• Presentatie van intracellulaire antigenen
• Peptiden van 8-11 aminozuren
• Presentatie aan CD8

Question 13

HLA2

Answer 13

• Locatie: speciale APC
• Presentatie van extracellulaire antigenen
• Peptiden van 9-30 aminozuren
• Presentatie aan CD4

Question 14

Indirecte presentatie x alloreactiviteit

Answer 14

• Lichaamseigen APC met eigen MHC presenteren een vreemd MHC aan T-cel
• Zorgt voor immuunrespons

Question 15

Directe presentatie x alloreactivteit

Answer 15

• T-cel herkent lichaamsvreemd MHC van donor dat op het oppervlak van APC van donor zit
• 1-10% van T-cellen is alloreactief
• Belangrijk om de HLA-typen zo goed mogelijk te matchen om de snelle directe reactie te voorkomen

Question 16

Wanneer nog meer GVHD?

Answer 16

• Na orgaantransplantaties (dunne darm)
• Na bloedtransfusie bij pasgeborenen, immuundeficiëntie patiënten en hoge dosis cytostatica: voorkomen door bestralen van bloedtransfusie producten voordat deze aan immuundeficiëntie patiënten gegeven wordt

Question 17

Ook bij volledig HLA-compatibele donoren kunnen er afstotingsreacties optreden

Answer 17

• Minor histocompatibiliteit antigenen (MiHA’s) spelen een rol bij afstoting
• Non-MHC antigenen die kunnen verschillen tussen donor en ontvanger (allo-antigenen)
• Bij mismatch tussen donor en ontvanger, veroorzaken MiHA’s een T-celrespons

Question 18

H-Y-antigeen

Answer 18

• Komt tot expressie op Y-chromosoom
• Mannelijke donor altijd voorkeur
• Vrouwen hebben dit antigeen niet dus T-cellen van de vrouw kunnen hierop reageren
• Ontvanger brengt intracellulaire antigenen tot expressie op MHC-molecuul en de donor T-cellen zullen dit als lichaamsvreemd herkennen

Question 19

Twee varianten van GVHD

Answer 19

• Acute
• Chronische

Acute kan overgaan in chronische en er is niet 1 moment vanaf waar GVHD chronisch wordt genoemd: er kan overlap zitten qua tijdstip van ontstaan tussen acute en chronische GVHD

Question 20

Acute GVHD

Answer 20

• In 30-50% van de normale transplantaties
• Mate van HLA-match is grootste risicofactor
• Alle organen kunnen aangedaan zijn, maar meestal huid, lever, darmen
• Ernst beoordelen o.b.v. klachten van huid, lever, darm

Question 21

Drie fases acute GVHD

Answer 21

1. Activatie APC van host en ontvanger waardoor cytokineproductie
2. Activatie van T-cellen in lymfoïd weefsel waardoor activatie van immuunsysteem
3. Cellulaire en inflammatoire reacties

Question 22

Symptomen acute GVHD

Answer 22

• Beginnen in huid (schilfering, blaren, afstoting) in combinatie met koorts en algehele malaise
• Lever (icterus) en darm (verdwijnen epitheel, diarree)

Question 23

Behandeling graad 1 acute GVHD

Answer 23

Lokale steroïden

Question 24

Behandeling graad 2-4 acute GVHD

Answer 24

Systemische steroïden

Question 25

Steroïd-refractory (SR) GVHD

Answer 25

- Als eerstelijnsbehandeling onvoldoende effectief - Progressie van symptomen na 3 dagen therapie OF geen verbetering na 1-2 weken therapie - Tweedelijns behandeling, maar tot op heden erg matige resultaten met hogere mortaliteit

Question 26

Chronische GVHD

Answer 26

- 40-60% van transplantaties - Ontwikkelt meestal in afbouwfase van immunosuppressie - Erg gevarieerd ziektebeeld dat mild tot ernstig kan verlopen - Elk orgaan kan aangedaan zijn (soort auto-immuunziekte), maar vooral huid, ogen, mond, lever, slokdarm, longen - Kan gepaard gaan met vrij ernstige immuundeficiënties en opportunistische infecties

Question 27

Symptomen chronische GVHD

Answer 27

- Droge slijmvliezen - Gewrichtsklachten (artralgie) - Sclerodermie (verstrakking en pantservorming huid) - Contracturen - Droge ogen - Keratoconjunctivitis (droge en branderige orgen) - Longproblemen

Question 28

Pathogene en behandeling bij chronische zijn complexer dan bij acute GVHD

Answer 28

- Meerdere typen cellen bij betrokken zowel T, B, fibroblasten en epitheliale cellen - Behandeling richt niet alleen op T-cellen - Aangedane organen kunnen nog specifiek behandeld worden

Question 29

Milde cGVHD

Answer 29

Lokaal behandelen met prednison

Question 30

Ernstige cGVHD

Answer 30

Systemisch behandelen, vaak met prednison in combinatie met andere middelen Lagere dosering voldoet

Question 31

Wat als eerstelijnsbehandeling bij cGVHD niet werkt?

Answer 31

- Overgaan op tweedelijnsbehandeling - Specifiek kijken naar verschillende aangrijpingspunten die aangesproken kunnen worden - Steroïden vermeden - Minder ernstig dan acute GVHD, maar kan veel impact hebben op kwaliteit van lever - HLA-match is ook van belang, maar daarnaast wordt het veroorzaakt door ontregeling van immuunsysteem doordat het herstelproces van de thymus is verminderd

Question 32

Hoe ernstige GVHD voorkomen?

Answer 32

- Depletie van T-cellen uit transplantaat van voorafgaande transplantatie - Behandeling van patiënt met immunosuppressieve geneesmiddelen (conditionering) (cyclofosfamide, methotrexaat, mycofenolaat, anti-thymocyten serum (ATS) en sirolimus)

Question 33

Maatregelen hebben ook nadelen

Answer 33

- T-cel depletie zorgt voor een verminderde kans op aanslaan van allogene HSC-transplantaat - Bij hematologische maligniteiten is er een grotere kans op optreden van recidief, want oorsprong ziekte wordt niet voldoende bestreden Dus er moet een balans gevonden worden tussen een niet te ernstige GVHD en GVT

Question 34

Cyclofosfamide na transplantatie

Answer 34

- Kan GVHD voorkomen, maar behoudt wel de effectiviteit van transplantatie - 3e en 4e dag na transplantatie - Selectieve depletie van alloreactieve T-cellen verantwoordelijk voor GVHD en rejectie - Spaart de niet-alloreactieve T-cellen verantwoordelijk voor immuunherstel en beschermt tegen infecties - Behoudt GVT - Geen effect op stamcellen door een hoge concentratie van enzym aldehyde dehydrogenase in stamcellen waarmee cyclofosfamide geïnactiveerd wordt