HC8.6: Immune aging Flashcards
(26 cards)
Chronische HIV infectie x volwassenen
- Meestal pas na enkele jaren progressie
- Pneumonie, sepsis, opportunistische infecties
- 10-jaarsoverleving zonder behandeling: 40%
- 5-15% long-term non-progressor
Perinatale HIV infectie x kinderen
- Zeer snelle ziekteprogressie, soms al na enkele maanden
- Pneumonie, sepsis, opportunistische infecties
- 2-jaarsoverleving zonder behandeling: <50%
- <5% is long-term non-progressor
Verschil tussen kind en volwassenen, hoe?
Doordat het immuunsysteem van kinderen kwalitatief en kwantitatief verschillend is dan dat van volwassenen
Betekent niet dat het immuunsysteem van kinderen slechter is. Immuunsysteem ondergaat karakteristieke en meervoudige veranderingen gedurende het leven
Waxing
Waning
Waxing: op jonge leeftijd opbouw immuunsysteem
Waning: op oudere leeftijd veroudering/afbouw immuunsysteem
Kenmerk van aantal B-lymfocyten
- Leeftijdsafhankelijk
- Aantal neemt vanaf hele jonge leeftijd toe en bij volwassenen neemt het weer af
Antistofproductie jong kind
- Eerste maanden: nauwelijks Ig, maakt gebruik van IgG antistoffen die overgedragen zijn via de placenta (maternale antistoffen)
- Via borstvoeding krijgt het kind IgA van moeder
- Langzaam nemen deze antistoffen na geboorte af en het immuunsysteem gaat zelf antistoffen produceren M, G, A
- Nog beperkt dus rond 6 maanden een dalspiegel Igg = transiënte hypogammaglobulinemie
- Hierna zal het serum IgG weer stijgen
- Ook hoeveelheden IgM en IgA nemen na verloop van tijd toe, maar zeer langzaam
Neonaat kan IgM, IgG en IgA produceren, maar beperkt
- Serum IgG bereikt volwassen niveau op 4-8 jaar
- IgA pas in puberteit volwassen niveau
- Ig tegen T-cel afhankelijke antigenen verschijnen pas vanaf 4e maand van zwangerschap
Gevolg prenatale infecties met rubella of CMV
- Leiden tot relatief hoge concentraties IgM antistoffen in navelstrengbloed
- Aanwezigheid van antistoffen kan als diagnostisch criterium worden gebruikt
T-cellen verloop
- Sterke toename in eerste levensjaren, stabilisatie op iets lager niveau
- Kinetiek veroorzaakt door CD4 T-cellen
- Naïeve CD4 T-cellen nemen relatief in aantal af, terwijl het aantal CD4 geheugencellen relatief toeneemt
- Aantal effectorcellen blijft relatief laag
- Bij CD8 geheugencellen is er een kleine toename, terwijl de naïeve CD8 T-cellen afnemen
- CD4/CD8 ratio is vrij stabiel
Immuuntolerante staat vanuit zwangerschap
- Neonaten hebben status waarbij ze niet zo actief op vreemde stoffen reageren, loopt na bevalling nog even door
- Betekent niet dat het immuunsysteem van jonge kinderen slechter is
- Respons tegen intracellulaire pathogenen door Th1 cellen is verminderd, maar respons tegen extracellulaire pathogenen door Th2 en Th17 is juist wel goed
- Ook concentratie Treg is hoog
- Veel anti-inflammatoir IL10 aanwezig
- Weinig IFN type 1 en TLR-stimulatie
- Cellen van innate produceren minder IFN-gamma en IL12 en juist meer IL6, IL23, IL1b
- Zorgt voor immuuntolerante staat
Immune aging
- Immuunsysteem begint oud te worden rond 60-70 jaar
- Aanpassing van immuunsysteem door blootstelling aan interne en externe agentia gedurende tientallen jaren
- Ouderen zijn minder goed in staat om antistoffen te maken bij een infectie
- Daardoor is de griepprik op oudere leeftijd ook minder succesvol
Inflammaging
- Proces waarbij er een laaggradige chronische ontsteking bestaat die leidt tot schade
- Ontsteking wordt veroorzaakt door een continue antigene druk waardoor het immuunsysteem zich in continu staat van paraatheid bevindt en pro-inflammatoire cytokinen continu verhoogd zijn
Succesvolle aging
Goede balans tussen pro-inflammatoire cytokinen (IL1, TNF) en anti-inflammatoire cytokinen (TGFb, IL10)
- Mensen met succesvolle aging kunnen de laaggradige chronische ontsteking dempen en worden ook wel centenarians genoemd (100-jarigen)
- Hierdoor leven ze met minder schade en worden ze makkelijker ouder
Immunosenescence
- Functieverlies van immuunsysteem door veroudering
- Leidt tot meer infecties, maligniteiten, auto-immuunziekten
- Oorzaak van vaccinatieproblematiek bij ouderen
Driehoeksverhouding
- Veroudering
- Immuunsysteem
- Ziekte (infecties, maligniteiten, auto-immuunziekten)
Immune aging van cellen van innate
- Verminderde respons tegen bacteriën en virussen
- Verminderde integratie met effect op adaptieve immuunsysteem
- Doordat activiteit van neutrofielen en NK-cellen vermindert en er TLR-disregulatie van monocyten en macrofagen optreedt (vaccinatierespons verlaagd en hyperrespons bij contact met virussen)
- Aantal cellen verandert niet, maar functie wel
Immune aging B-cellen
- Aanmaak van cellen vanuit beenmerg neemt af
- Verschuiving in BCR-repertoire plaats, zodat er selectief marginale zone B-cellen overblijven
- Mogelijk meer auto-antistoffen
Immune aging T-cellen
- Volume thymus stijgt op jonge leeftijd, daalt van 20-60 jaar (thymus involutie) en blijft daarna klein
- Volume wordt dus kleiner en vervetting waardoor aantal thymuscellen nog kleiner is
- Vertaalt zich in lagere output van T-cellen
- Dus minder T-cellen met een hogere kans dat naïeve T-cellen vroegtijdig gaan delen en differentiëren naar geheugencellen
- Hierdoor verliest T-cel functie en proliferatie activiteit
Overige processen
- Oligoklonale uitgroei beïnvloedt het TCR-repertoire
- Verminderde T-cel respons
- Verminderde T-cel signaling
- Verdwijnt steeds meer CD28 van cellen waardoor deze minder goed gestimuleerd kunnen worden, minder goed geactiveerd, minder IL2 waarmee T-cellen zichzelf ondersteunen
- Telomeren van T-cellen worden steeds korter, waardoor cellen niet meer kunnen delen
- Uitputting, waardoor functie vermindert
- Replicatieve senescence waardoor celdeling verminderd is
- Specifieke eiwitten op oppervlak van cel waaraan aging herkend kan worden
Infectie
- Eerst innate, dan adaptief
- Door reactie daalt virale load
- Chronisch aanwezig virus zoals CMV zorgt voor een continue druk op systeem en veroorzaakt een continue differentiatie dus toename van T-geheugencellen
- Leidt tot uitputting van geheugencellen richting dit specifieke virus
- Minder ruimte over voor andere immuunfuncties
Moleculaire kenmerken van T-cel aging in kaart brengen
- Meten lengte telomeren
- Meten excisiecirkels: gevormd bij recombinatie van TCR, delen niet, maar worden bij celdeling uitgedund, bij verminderde T-cel aanmaakt minder excisiecirkels
- (Oligo)klonale uitgroei: meten van vernauwing van TCR-repertoire
Innate immuunrisicoprofiel bij
- Verminderde activiteit van neutrofielen en NK-cellen
- TLR-disregulatie van monocyten en macrofagen
Adaptief immuunrisicoprofiel
- CD4/CD8 ratio <1: veel CD8, een van kenmerken van veroudering is meer effectorcellen
- Verhoging aantal pro-inflammatoire cytokinen
- Verhoging CD8 CD28 T-cellen: CD8 CD28 zijn CD8 T-cellen die co-stimulatie van CD28 missen
- CMV-seropositiviteit: CMV geheugencellen kunnen andere T-cellen verdringen
Vaccinatie
Oplossing
Succes vaccinaties bij oudere bemoeilijkt door vertraagde immuunrespons in combinatie met:
- Verminderde functie van Th
- Verlaagde serum AB titers
- Snelle afname AB titers
- Slechtere serumconversies
Strategieën om op te lossen:
- Adjuvantia
- DNA-gebaseerde vaccins
- TLR-agonisten
