HC 3.3 Fysiologie van gal

Question 1

Waaruit bestaat gal?

Answer 1

• Galzouten (BS) 67%, bron: hepatocyt (+ poortader)
• Cholesterol (C) 4%, bron: hepatocyt, LDL, HDL
• Fosfolipide (PC) 22%, bron: hepatocyt
• Geconjugeerd bilirubine, bron: ery + hepatocyt
• Electrolyten, water, bron: 70% van het volume van de gal wordt bepaald door de hepatocyt en 30% van het volume door de cholangiocyt. Dit zijn de epitheelcellen die de galducten vormen.

Question 2

Wat is de functie van galzouten?

Answer 2

• Vormt galmicellen met cholesterol en fosfolipiden
• Emulgeren/transport dieet lipiden
• Solubilisatie vitamine A,D,E,K,B12

Question 3

Wat doet cholesterol in gal?

Answer 3

Afvoer in gal is de enige excretie, cholesterol kunnen we niet op een andere manier afvoeren.

Question 4

Wat doen fosfolipiden in gal?

Answer 4

• Beschermt de cellen tegen toxiciteit galzouten: De galzouten kunnen de vetten opnemen maar dat betekent ook dat het de vetten van de celmembraan kunnen opnemen. En daardoor dus schade aan het epitheel kan veroorzaken.
• Lost cholesterol op

Question 5

Wat zijn galmicellen?

Answer 5

Galmicellen zijn zepen die ervoor zorgen dat lipofielen (vet-minnende stoffen) worden geëmulgeerd, dit geldt voor dieetlipiden en vet opneembare vitaminen.

Question 6

Wat doet geconjugeerd bilirubine in gal?

Answer 6

Dit is nodig voor de afvoer van het metaboliet.

Question 7

Wat bevat gal naast cholesterol/galzouten/fosfolipiden en geconjugeerd bilirubine nog meer?

Answer 7

Gal bevat daarnaast nog: vetoplosbare vitamines, farmaca die geklaard worden (een deel van de farmaca wordt via het gal uitgescheiden), steroïd hormonen (recirculatie), immunoglobulines, glutathion (antioxidant) en eiwit (o.a. mucines, voor cytoprotectie).

Question 8

Hoeveel gal wordt er per dag geproduceerd?

Answer 8

0.9 liter

Question 9

Waar worden galzouten gesynthetiseerd en vanuit wat?

Answer 9

Galzouten worden gesynthetiseerd in de hepatocyt. Dit gebeurt vanuit cholesterol.

Question 10

Hoe vindt de omzetting van cholesterol naar galzuur plaats?

Answer 10

• Er worden als eerste twee hydroxielgroepen op gezet (op koolstofatoom 7 en 12).
• Bèta positie van hydroxiel groep betekend dat die naar onder het molecuul wijst, alfa positie betekend dat die naar boven het molecuul wijst. Tijdens dit proces worden de bèta hydroxy groepen omgezet naar alpha hydroxy groepen (epimerisatie).
• De staart van het molecuul wordt verkort en er wordt een zuurgroep op gezet.

Question 11

Wat betekend de pKa van 5 voor het galzuur?

Answer 11

De pKa van dit molecuul is 5 dus bij een fysiologische pH is de H+ van de zuurgroep gedissocieerd. Het is dus geen zuur meer maar een zout

Question 12

Hoe vindt de conjugatie van galzouten plaats? En wat is daarvan het voordeel?

Answer 12

Aan het galzuur wordt een aminozuur verbonden, het meest voorkomende zijn glycine en taurine. Taurine is een aminozuur dat niet wordt ingebouwd in eiwitten maar het is wel in het lichaam aanwezig. Het aminozuur wordt er via een peptide binding aangezet. Deze peptidebinding is resistent tegen carboxypeptidases uit de pancreas. De pKa gaat door de verbinding van het aminozuur nog wat omlaag, wat betekend dat de oplosbaarheid verbeterd wordt.

Question 13

Wat is een afmoteer molecuul?

Answer 13

Een molecuul die zowel hydrofiel als hydrofoob is noem je een amfoteer molecuul. Een amfoteer molecuul is ideaal om vetten in oplossing te brengen.

Question 14

Hoe ziet een galzout molecuul eruit?

Answer 14

Al die OH groepen van het galzout komen aan één kant de zitten (alfa). Hierdoor heeft een galzout een kant die polair is, die goed oplosbaar is in water (hydrofiel) en een kant die hydrofoob is en dus slecht oplost in water.

Question 15

Wanneer vindt er vorming van micellen plaats?

Answer 15

Als er galzouten worden gesecreteerd door de hepatocyten dan zie je dat de concentratie van het galzout in de gal canaliculi toeneemt tot een bepaald niveau. Wat er dan gaat optreden is de vorming van micellen. De individuele galzouten gaan zich bij een bepaalde concentratie oriënteren op een manier waardoor het hydrofobe gedeelte aan de binnenkant komt en het hydrofiele gedeelte aan de buitenkant. Het kleinste micel die we kunnen maken heeft 4 galzouten.

Question 16

Waar bevinden de vetten zich in de micel?

Answer 16

De binnenzijde is een sterk apolair milieu (hydrofoob) waar de vetten zich kunnen ophopen.

Question 17

Wat is de functie van de hydrofiele buitenzijde van de micel?

Answer 17

De hydrofiele buitenkant zorgt dat de micel oplosbaar blijft in de vloeistof (water).

Question 18

Hoe heet de concentratie waarbij de micellen worden gevormd? En bij welke concentratie galzouten ligt dat ongeveer?

Answer 18

De concentratie waarbij de micellen worden gevormd heet de kritische micellaire concentratie (CMC), dit ligt ongeveer bij de 2-5 mM.

Question 19

Hoe is de concentratie galzouten in de hepatocyten en hoe is die in de galgangen?

Answer 19

Als de galzouten gemaakt worden door de hepatocyt wordt ervoor gezorgd dat de concentratie onder de CMC is. Dan kunnen ze dus heel slecht vetten opnemen. Maar in de galgangen wordt de concentratie op een gegeven moment zo hoog.

Question 20

Hoe zien grote micellen eruit?

Answer 20

De micellen zijn schijfvormige structuren. Bestaan uit galzouten, fosfolipiden (met de kop aan de buitenkant, staart aan de binnenkant) en cholesterolmoleculen.

Question 21

Hoe vindt de secretie van galmicel componenten door de hepatocyt plaats?

Answer 21

Voor de secretie van deze componenten (galzouten, cholesterol en fosfolipiden) heeft de hepatocyt drie verschillende transporteurs. Ze zijn alle drie ATP afhankelijk. Een groot deel van deze componenten worden weer opgenomen vanuit de darm (terminale ileum) en recirculeert terug via de v. porta naar de lever. De hepatocyt is ook in staat galzouten te maken maar dat is maar een klein deel van het geheel.

Question 22

De secretie door de hepatocyt van galmicel componenten moet in de juiste samenstelling gebeuren. Wat gebeurt er als er te weinig fosfolipiden inzitten?

Answer 22

Zit er te weinig fosfolipiden in dan kan het schade veroorzaken van de epitheliale bekleding van de galwegen en het kan neerslaan in de galblaas.

Question 23

De secretie door de hepatocyt van galmicel componenten moet in de juiste samenstelling gebeuren. Wat gebeurt er als er te veel cholesterol in zit?

Answer 23

Zit er te veel cholesterol in dan kunnen we cholesterolstenen krijgen.

Question 24

Wat wordt er in de galgang toegevoegd aan de galmicel componenten? En hoe wordt dit gereguleerd?

Answer 24

In de galgang wordt er nog vloeistof aan toegevoegd (bicarbonaatrijke vloeistof). Dit staat ook weer onder hormonale stimulatie van secretine, die via cAMP CFTR fosforyleert.

Question 25

Wat zijn de galflow componenten?

Answer 25

• Van de 70% galvolume die door de hepatocyt wordt bepaald, is er een deel dat altijd door de lever wordt afgegeven (tonisch, galzout-onafhankelijk) en een deel dat afhankelijk is van de hoeveelheid galzuren, dit deel neemt toe als de hoeveelheid galzouten toeneemt.
• Deze helling noemen we het choleretisch effect van galzout. Iedere micromol aan galzout geeft 10 micromol aan vocht.
• De andere 30% wordt door de cholangiocyt bepaald, dit gebeurt galzout-onafhankelijk in de ductus, maar wel CFTR-afhankelijk.

Question 26

Wat is het gevolg voor de galflow bij mensen met CF?

Answer 26

CFTR is afwezig bij mensen die lijden aan de erfelijke ziekte CF. Die mensen missen dus de ductulaire secretie van het gal dus het gal is bij deze mensen viskeuzer (steviger). Dit kan bij deze mensen grote gevolgen geven voor de lever, er kan cholestase optreden.

Question 27

Wat is de deconjugatie van galzouten en wat is daarvan het nut?

Answer 27

Dit gebeurt meestal in het colon. Glycine of taurine wordt er door bacteriële hydrolases weer van de galzouten afgeknipt. Een gedeconjugeerd galzout is minder hydrofiel waardoor het gemakkelijker over het plasmamembraan kan. Deze deconjugatie zorgt ervoor dat we het galzout passief kunnen gaan opnemen.

Question 28

Wat is UDCA/ursodiol? Bij welke dieren komt dit voor?

Answer 28

Een galzout dat door bacteriën kan worden gemaakt. Eén van de hydroxielgroepen wordt geëpimeriseerd en klapt dus terug van alpha naar bèta groep. Het UDCA is dus niet meer amfoteer, het is hydrofiel en het is goed oplosbaar. Daarnaast is het niet toxisch. UDCA komt bij beren voor, die houden een winterslaap waarbij weleens cholestase zou kunnen voorkomen, dit gal is minder toxisch, gal is vloeibaarder, minder agressief t.o.v. het epitheel van de galwegen.

Question 29

Waarvoor gebruiken wij UDCA en waarom doen we dat?

Answer 29

We kunnen dit synthetiseren, en geven dit als therapie op het moment dat er sprake is van cholestase. Waarom?
- Choleretisch effect: meer galzouten, meer vloeistof secretie –> spoelt galwegen/galstenen door.
- Je vervangt een deel van het normale galzout door UDCA, waardoor je de mogelijk toxische effecten van de galzouten op de epithelia kan voorkomen.

Question 30

Wat is de totale hoeveelheid galzout in het lichaam? En hoeveel galzoutsecretie vindt er per dag plaats door de lever?

Answer 30

Totale hoeveelheid galzout in het lichaam ligt tussen de 3-5 gram. De entero-hepatische cyclus wordt tussen de 4-12 keer per dag uitgevoerd. De galzoutsecretie door de lever is dan: pool x cycles = 3 g x 4-12 / dag = 12-36 gram per dag.

Question 31

Hoe vindt galzoutopname plaats vanuit de darm?

Answer 31

• Een klein deel van de galzouten worden met behulp van passieve diffusie opgenomen, in het duodenum en het jejunum, die zijn bijv. niet goed geconjugeerd (deze galzouten zijn minder hydrofiel).
• In het distale deel van het ileum worden een groot deel van de galzouten uit het lumen gehaald (80%). Dit is een secundair actief proces, om die galzouten eruit te halen hebben we een natriumgradiënt nodig.
• Het restant wordt gedeconjugeerd in het colon en kan passief over het membraan naar de v. porta.
• We verliezen op deze manier een halve gram in de faeces en die moeten we opnieuw synthetiseren in de hepatocyt.

Question 32

Hoe wordt het grootste deel van de galzouten opgenomen?

Answer 32

Het grootste deel van de galzouten wordt in het terminale ileum opgenomen door het IBAT (intestinal bile acid transporter, Na+-afhankelijk).

Question 33

In welke drie stappen vindt galvorming plaats?

Answer 33

1. Secretie door hepatocyten in canaliculi
2. Transport en toevoeging van HCO3- rijke vloeistof (galducten)
3. Opslag in galblaas (50% van productie wordt opgeslagen in de galblaas in de interdigestieve fase)

Question 34

Hoe vindt de regulatie van galzout synthese plaats in de lever?

Answer 34

De hepatocyt kan de synthese van galzouten opvoeren (tot een factor 10) als de reabsorptie ervan te laag is bijv. bij de ziekte van Crohn. Als er meer galzouten aanwezig zijn door bijvoorbeeld UCDA therapie, dan gaat de synthese van galzouten omlaag (met 80-90%). Dit met als doel om de hoeveelheid galzouten zo constant mogelijk te houden.

Question 35

Hoe wordt bicarbonaatrijke vloeistof toegevoegd aan het gal? Hoe wordt dit systeem gestimuleerd en geremd?

Answer 35

CFTR is normaal gesproken gesloten maar onder invloed van fosforylering gaat die open en stroomt Cl- de cel uit. De fosforylering wordt gereguleerd door met name secretine, maar ook VIP en glucagon. Er wordt negatieve lading uitgescheiden, (secretie van bicarbonaat) dat is niet mogelijk dus langs de cellen vindt ook secretie van Na+ en water plaats. Dit systeem kan geremd worden door somatostatine.

Question 36

Wat gebeurt er met het gal in de galblaas?

Answer 36

1. Gal wordt geconcentreerd
2. De pH wordt verlaagd

Question 37

Waarom is de verlaging van de pH van het gal in de galblaas noodzakelijk?

Answer 37

De verlaging van de pH is noodzakelijk en dit heeft als nut het voorkomen dat de galzouten gaan neerslaan.

Question 38

Hoe vindt de concentratie en verlaging van de pH van het gal plaats?

Answer 38

Er is een samenwerking tussen een chloride-bicarbonaat exchanger en een natrium-proton exchanger. Bicarbonaat en een proton gaan het lumen in en natrium en chloride worden opgenomen. Uit het bicarbonaat en een proton ontstaan water en CO2. Natrium en chloride verlaten aan de basolaterale kant de cel en water gaat passief mee. Dit zorgt voor de concentratie van het gal. Er gaan daarentegen drie natriumionen door de cel heen en terwijl er in die tijd 1 Cl- ion door de cel gaat. Dat betekend dat de instroom van H+ in het lumen van de galblaas groter is dan de instroom van HCO3-, waardoor de pH verlaagd wordt.

Question 39

Waar hangt de opslag van gal in de galblaas van af?

Answer 39

• De relatieve druk in de galgang (ductus choledochus)
• Vullingstoestand galblaas

Question 40

Wat is de belangrijkste regulator van de galopslag?

Answer 40

Sphincter van Oddi: deze is dicht als er geen voedsel in het duodenum zit.

Question 41

Hoe relaxeert de sphincter van Oddi?

Answer 41

• Vagovagale reflexboog, merkt vulling van de maag op als reflex stimuleert die de pancreas en de sphincter van Oddi tot relaxatie en daarnaast zet die de galblaas aan tot contractie.
• Cholecystokinine wordt afgegeven en relaxeert de sphincter van Oddi.