Tumörer Flashcards Preview

K3-GEN-GB > Tumörer > Flashcards

Flashcards in Tumörer Deck (65):
1

Vad är neoplasm?

Abnormal massa av vävnad där dess tillväxt överskrider och är okordinerad med tillväxten i den vanliga vävnaden, plus att den fortsätter även efter att stimuli som startat tillväxten tagits bort.

2

Vad karaktäriserar en benigan tumör?

- tumörcellerna liknar ursprungsvävnaden.
- växer långsamt
- välavgränsade av ett BM
- oftast omgiven av en rand av hoppressad bindväv = kapsel.
- håller sig lokalt
- suffix: -oma
EX: adenom, papillom

3

Vad karaktäriserar en malign tumör?

- tumörcellerna är dåligt eller inte alls differentierade, dvs anaplastiska. Kan uppvisa pelomarfism, mörkt färgade kärnor, gigantiska celler mm.
- snabb tillväxthastighet
- respekterar inte anatomiska avgränsningar (BM) eller kontaktinhibering, dvs fortsätter dela sig trots att det inte finns plats.
- dåligt begränsad
- lokalt invasiv och metastasbildande.
- progressiv infiltration och destruktion av omgivande vävnad

4

Vilka egenskaper har en tumör?

1. ONKOGENER - DOMINANT
En muterad eller överuttryckt proto-onkogen. Proto-onkogener är normala cellulära gener som kodar för produkter som promotor cellproliferation. summa summarum kommer onkogener leda till malign celltransformation. Vad finns det då för olika onkogener?
*Tillväxtfaktorer. EX: PDGF eller Hepatocyt-GF
*Tillväxtfaktorreceptorer. EX: EGF-receptor (tyrosinkinas-receptor, stimulering av tillväxt av epidermala celler) eller HGF-receptor. Vid mutation får receptorn en "gå-signal" utan att behöva aktiveras.
*Cytoplasmiska signalöverföringsproteiner. EX: RAS, BRAF och PI3K. Familjen RAS är den onkogen som oftast är muterad i humana tumörer.
*Transkriptionsfaktorer i cellkärnan. EX: Myc.
spelar roll vid genexpression-kontroll. CDK och CDK-inhibitorer.

2. TILLVÄXTHÄMMANDE TUMÖRSUPPRESORGENER.
RECESSIVT
gener som motverkar tumörutveckling eller hindrar progressiva växten hos en potentiellt malign cell. när dessa gener muterad eller inaktivares så finns ingen broms i cellcykeln.
EXEMPEL:
- Rb-genen
- p-53-genen
- TGF-beta
- APC-genen

3. BORTFALL AV DNA-REPARATIONSGENER.
sk. "care takers".
bortfall av en enda korrekturläsningssystem främjar cancerutveckling. p-53 kan också räknas till denna grupp eftersom att den i vissa fall sätter igång DNA-reparation istället för apoptosprogram.

5

Vad har RAS för funktion?

RAS är den vanligaste proto-onkogenen i mänskliga tumörer. tillhör familjen av små G-proteiner som binder Guanosin-nukleotider. RAS är inaktivt när bunden till GDP, vid stimulering på cell av EGF eller PDGF så byts GDP till GTP, konformationsförändring sker och vi får ett aktivt RAS, nu kan hydrolys ske!!

aktiverat RAS stimulerar downstream regulatorer av proliferatino via två distinkta vägar. längs vägen finns "second messangers" som även de kan muterad, tex BRAF. även mutationer i P13K/AKT-vägen förekommer i hög frekvens hos en del tumörtyper.

vanligtvis är det en punktmutation som är orsaken till kontinuerlig proliferation, äger rum i GTP-bidningsite eller enzymatisk region. SUMMERING: störd GTP-hydrolys vilket gör att RAS inte kan inaktivares utan förblir aktiv, celler tvingas då att dela sig ständigt.

6

Vad är TGF-beta?

I de flesta normala epiteliala, endoteliala och hematopoetiska celler är TGF-beta en kraftfull proliferationsinhibitor.

7

Vad har p-53 för funktion?

Blockerar cellcykeln genom uppreglering av p-21. Kan även utlösa apoptosprogram genom att uppreglera pro-apoptotiska proteiner så som bas och bak. p-21 hindrar fosforylering av Rb.

För en individ som är hetrozygor för p53-genen så kan den friska allelen försvinna/gå förlorad under celldelning, sk non-disjunction.

8

Vad har APC-genen för funktion?

En anti-proliferativ funktion. Reglerar förstörelsen av B-catenin.

9

Varför kallar man nedärvningsmönstret för "dominant" när anlaget för tumörsupressorgener är recessivt?

För att om man föds med en muterad allel så är risken stor att du drar på dig en mutation i den andra också under din livstid. Så en ärvd allel + exponering för miljöfaktorer så som strålning, rökning etc = dominant nedärvning, isch. Man brukar tala om en FIRST O SECOND HIT. --> loss of heterozygosity.

10

Vilka är "Hallmarks of cancer" och vad innebär det?

Det som gör cancercell till en cancercell.
1. upprätthålla proliferativ signalering
2. undvika/nedreglera tillväxtsuppresorgener
3. motståndskraft mot celldöd
4. möjliggöra replikativ odödlighet
5. inducera av angiogenes.
6. aktivering av invasion och metastas

ju mer vi lär oss om cancer desto fler hallmarks (måltavlor för LM) tillkommer:

7. reprogrammering av energimetabolism (aerobisk glykolys-inhibering)
8. undvikande av immunsystemet
9. genomisk instabilitet och mutation (PARP)
10. tumör-promoting-inflammation

11

Vilka epigenetiska förändringar ses vid cancer?

HYPERMETYLERING av DNA: silencing av tumörsuppressoergen. Sker vanligtvis endast på en av allélerna.
EX på gen som är hypermetylerad vi flera cancersorter:
CDKN2A --> i komplex locus som kodar för två gener p14 och p16, dessa förbättrar p51 och Rb:s aktivitet.

GLOBAL FÖRÄNDRING:
utöver hypermetylering ses abnormitet vad gäller metyleringsmönster, både hyper och hypo. även förändring i histon och deras utplacering.

12

Det tar 20-30 år innan lungcancer uppträder, varför tar det så lång tid?

Cancer är en flerstegs-process. Den initiala exponeringen sker tidigt och kanske endast träffar en enskild cell. Mutationen kan påverka på olika sätt eller inte alls om skada repareras.

Om en mutation gynnar celltillväxt --> cellen kommer att profilera bättre än sina cellkompisar som saknar denna. mutation. --> vi kommer få fler av den muterade cellen. med ökad celldelningshastighet så ökar också risken för att cellen ska dra på sig fler mutationer, kanske ytterligare en som gynnar celltillväxt. till slut har vi en cellanhopning med muterade celler som växer snabbt, uppkomst av tex en knöl. tillslut ändras arvsanlag så att cellen växer in i blodkärl.

13

Det tar 20-30 år innan lungcancer uppträder, varför tar det så lång tid?

Cancer är en flerstegs-process. Den initiala exponeringen sker tidigt och kanske endast träffar en enskild cell. Mutationen kan påverka på olika sätt eller inte alls om skada repareras.

Om en mutation gynnar celltillväxt --> cellen kommer att profilera bättre än sina cellkompisar som saknar denna. mutation. --> vi kommer få fler av den muterade cellen. med ökad celldelningshastighet så ökar också risken för att cellen ska dra på sig fler mutationer, kanske ytterligare en som gynnar celltillväxt. till slut har vi en cellanhopning med muterade celler som växer snabbt, uppkomst av tex en knöl. tillslut ändras arvsanlag så att cellen växer in i blodkärl.

STEGEN (10-40 år):
1. normal cell
2. initierad cell
3. preneoplastisk skada
4. malign tumör
5. klinisk cancer

14

Vad är carcinogenas och vilka delar består den av?

"processen till att utveckla cancer"
kemikalier som orsakar initiering av carcinogenas kan klassificeras i två kategorier.
- direktverkande
*kräver ingen metabolism konvertering för att bli carcinogen. LÄS MER I VIT BOK
- indirektverkande
*kräver endogen metabol konvertering för att bli aktiva carcinogener. potenta. EX: bensopyren: skapas under hög temp, konsumtion av tobak. men ju högre temp desto mindre toxiska metaboliter finns kvar pga upphettning.
*de flesta kända carcinogener är metaboliserade av CYP-450. gener som kodar för denna enzymfailj är polymorfa och därför kan enzymaktiviteten variera. dessa enzym är essentiella vid aktivering av pro-carcinogener.

DEN ELEKTROFILA INTERMEDIÄREN KAN NU ANGRIPA DNA (NUKELOFILEN) --> PERMANENT DENA-SKADA.

1. INITIATIONS-FAS
- cell exponeras för en tillräcklig mängd carncinogen-agenter och blir potentiellt kapabel att bli en tumörcell. leder till permanent skada, snabb process, irreversibel och cellen har minne. När cancerprocessen väl är initierad fortgår den med Darwins selektion där de celler som är bäst anpassade överlever och delar sig/sprider sig.
2. PROMOTIONS-FAS
- exponering för sk. promotorer kan inducera tumörcellen att gå från initierad cell till prolifierande, men själva är de non-tumörogenic.

15

Vad innebär mikrobiell carcinogenes?

onkogenetiskt RNA-virus
- HTLV-1
- HPV
- EBV

16

Vilka cellulära händelser kan aktivera en proto-onkogen?

Blir då till en onkogen eftersom att den överuttryck eller på annat sätt blir hyperaktiv.
kan ske på fönande sätt:

- TRANSLOKATION:
ny promotor = normalt tillväxtstimulerande protein i överskott.
- GENAMPLIFIKATION:
duplicering av samma gen= normalt tillväxtstimulerande protein i överskott.
- PUNKTMUTATION:
inom elementet: normalt tillväxtstimulerande protein i överskott.
inom samma gen: hyperaktiva eller ej nedbrytbart protein.

17

Vad händer om cellerna producerar mycket Myc?

Det bildas ett Myc-max-komplex istället för ett max-max som finns i normala fall. myc-max binder till DNA och kommer öka transkriptionsaktiviteten. Om vi istället har mkt Mad så bildas ett komplex som istället minskar transkriptionen.

Ökning i Myc beror på en translokation av c-myc => hög aktivitet.

18

På vilket sätt kommer p54 att bromsa cancerutveckling?

ATM och ATR är sensorproteiner som känner av hur cellen mår och kommer att fosforylera p53, som i normalt fall finns i väldigt låg koncentration i cellen. men när sensorproteiner känner av stress tex i form av hypoxi eller cellskada så kommer fosforyleringen att ske och p53 bryts inte ner. istället sker uppreglering av transkription för p21 och proapoptotiska proteiner.

19

Varför drabbas olika populationer av olika typer av cancer?

Beror på vilka miljöfaktorer hen utsätts för. om man flyttar till andra sidan jorden så gäller andra riskfaktorer. efter två generationer har då dina barnbarn samma risk att drabbas av en specifik cancertyp som resten av populationen där ni nu är bosatta.

20

Vad finns det för kategorisering inom maligna tumörer?

- mesenkymala (-sarkom): fibro-, condro-, ostro-
- epiteliala (-carcinom): ursprung från de tre groddbladen.
tex Aden-, skivepitel-.
- hematopoetiska: leukemi och lymfom.
- neuroektodermala tumörer: glim, astrocytom, svårare gränsdragning mellan malign och bening. har annorlunda spridningsvägar, lokalisation kan se svåra komplikationer.

21

Vad är ett teratom?

flera olika celltyper i samma tumör, uppkommer från totipotenta celler.

22

Vad innebär Carcinom in situ?

malign förändring som ännu inte spridit sig, dvs fortfarande avgränsad, dvs bevarat BM. kan vara förstadium till invasivt carcinom.

23

Beskriv kortfattat tumörprogressionen.

normal växt
hyperplasi
metaplasi
dysplasi
in situ cancer, respekterar BM-avgrännsningen
invasiv cancer, penetration av BM
metastas
*alla steg behöver inte ske i alla tumörtyper.

24

Vad är definitionen för invasiv cancer i colon?

epiteliala celler som tagit sig ner i submucosan.

25

Vilka tre mekanismer ger upphov till colon-rectal-cancer?

*kromosomal (sporadisk) 95%
EX: muterat APC, KRAS, SMAD4, TP53,MMR.
*ärftlig
EX: lynch syndrom, nedärvd defekt allel vilket kraftigt ökar risken för cancer. detta syndrom kan utredas aha immunohistokmi-analys.
*epigenetisk
EX: hypermetylering som vid BRAF-mutation så att MLH1 ej kommer att uttryckas.

26

Hur sker metastasering?

för det första är metastas bevis på att det är en malign tumör.

1. tumörcellen lossnar från sina grannceller pga en mutation som nedreglerar E-caderin, dvs en cell-cell-adhesion-molekyl som bildar ett celltäcke.
2. tumörcellen rör sig framåt tackvare omformatering av cytoskelettet.
3 För att passera BM-barriäern och ta sig ut i blodet krävs destruktion av ECM av både tumör- och stromaceller som sekreterarn proteolytiska enzymer, digestionsenzyemr (MMP).
3. tumörcellen sätter sig på ny ECM som modifieras mha proteser. Under processen kommer tumörcellen att ta bort apoptossignaler.
4. Migration! tumörcellen uttrycker själv cytokiner, autokrint. HOMING.
5. Tumörcellen tar sig till ny vävnad, ju längre ifrån primärtumör desto svårare kommer det vara att anpassa sig till miljö eftersom att den kommer vara så annorlunda.

27

Vad finns det för spridningsvägar?

Cirkulationssystemet är primära vägen för spridning till distala organ medan lymfkärl bidrar med vägar till lokala lymfnoder som sen kan åka med blodet. Exempel på metastaser som färdas i blodet är ben- och mjukvävnadscancer (sarkom). Medan tumörceller till bröst, GI och lunga främst färdas vi lymfan.

Cancerceller som transporteras via lymfsystemet används för att detektera metastatiska sjukdomar och var tumören har uppkommit. Vissa cancer sprider sig direkt igenom organ eller maghålan, metastatiska tumörer stör oftast funktion hos organet.



IMPLANTATIONSMETASTASERING "SEEDING"
neoplasm invarderar naturliga kroppshålor.
ffa peritoneala hålan.

- LYMFOGEN METASTASERING
vanligaste vägen för carcinom.
följer normal anatomi:
Bröst --> axill
prostata --> paraaortalt.
sentinel node: portvaktslymfkörtel.

- HEMATOGEN METASTASERING
typiskt för sarkom men förekommer vid carcinom.
sprids oftast venöst och stannar i första kapillärbädden den hamnar i. ibland växer neoplasmen även inuti venen.

28

Var är det vanligast att tumörcellen hamnar vid metastasering?

- nära lymf-/blodkärlssystem, oftast till NÄRMASTE KAPILLÄRBÄDD.
- beroende på vilka adehsionsmolekyler och kemikalier som cellen uttrycker så fastnar den på olika ställen.

29

Det finns två "svåra" delar i metastaseringen, vilka är dessa?

1. att lämna den vävnad den befinner sig i, dvs släppa från grannceller.
2. att överleva och etablera sig in den nya vävnaden, en annan miljö.
det gäller för tumörcellen att kunna anpassa sig till en ny vävnadsmiljö, att få god interaktion med omkringliggande stromaceller. om inte riskerar cellen att dö eller hamna i vila, dvs ett stadie då den inte växer/prolifierar.
GYNSAMT FÖRHÅLLANDE= bra interaktion mellan metastastumör och mikromiljö. vid god interaktion finns möjlighet till angiogenes vilket ökar mängden tumörceller och näring som förs till tumören.

30

Hur sker angiogenes?

kärlbildning regleras av flera proteiner, bl.a Hif 1a/2, vars syntes regleras av MAPK och P1K3 signalvägar.

Hif 1a-2 som går in i cellkärnan istället för att brytas ner ökar mängden kärltillväxtfaktorer --> ökad krälbildningsaktivitet.

Hif 1a/2 känner av O2 i cellen (hypoxi) och är involverad i:
*angiogenes
*proliferation
*erytropoesen
*glukosmetabolism
*apoptos

31

Tumörcellen konsumerar enorma mängder glukos, varför?

detta kan förklaras mha Warburg-effekten och är en egenskap som proliferativa vävnader har liksom tumörer. Dvs att istället för att använda sig av oxidativ fosforylering (36 ATP) vid tillgång till syre så väljer dessa celler att genomgå aeorb glykolys (kräver 4 ATP).

anledningen till att vi trots stor mängd glukos och O2 endast får ut lite ATP är för att växande/prolifierande celler behöver metaboliter och inte mkt ATP. metaboliter från glykolen används till att bilda aminosyror och andra molekyler som är nödvändiga för att en cell ska kunna bilda nya celler (pentos-fosfat-pathway och lipidsyntes). endast 5% av pyruvat går in i mitokondrien. tumören behöver alltså pyruvat som byggsten och kan därför inte skicka pyruvat till ATP-utvinning i citronsyracykeln.

HALLMARK ENERGIMETABOLISM!!
- tumören konsumerar 4 ATP. resten av kroppen förlorar alltså på detta system eftersom att coricykeln kräver 6 att, dvs 2 ATP i förlust i hela kroppen.

32

Varför är produktion av 2-hydroxyglutarat intressant?

kan inte binda till TET2, vilket medför att dess funktion uteblir --> hypermetylerat genom.

33

Vad menar man med "passangers" och "drivers"?

passangers är slumpmässiga gener som muterad, dessa mutationer hänger bara med utan att att ha någon direkt inverkan på tumörutvecklingen.

drivers är återkommande mutationer som leder till tumörutveckling.

34

Varför är telomerasaktiviteten högre hos tumörceller?

mer än 80% av alla tumörer (varierar mellan tumörtyper) har en mutation på telomerasgenens promotor.
mutationen gör så att det skåps bindingsplatser för TF, vilket gör att vi får transkription av telomeras.

35

Hur medierar en tumörcell inflammation?

systemisk inflammation är en hallmark hos cancerpatienter.

tumörceller och aktiverade immunsceller släpper cytokiner mm, som promoverar aktivering av TF som associeras med "wasting" både i adipös vävnad och skelettmuskler.

- LMF
- PIF --> NF-kB --> E3-ligas (ubiqutin)

36

Intracellulära signalvägar kopplade till tillväxtfaktorreceptorer är ofta överaktiverade i
samband med cancerutveckling.

Ge exempel på två sådana signalvägar, och för var och en av dem: ge exempel på två olika
genförändringar som kan bidra till överaktivering av signalvägen och cancerutveckling!

Svarsförslag: Två exempel är signalkedjorna MAP-kinasvägen och PI3K/Akt-vägen (det finns
förstås flera). I båda fallen kan det handla om mutation eller amplifiering av en gen som
kodar för en tillväxtfaktorreceptor. Mutation av RAS- eller RAF-gener kan ge konstitutiv
aktivering av MAP-kinasvägen. Aktiverande mutation av PIK3CA eller inaktiverande
mutation av PTEN ger ökad aktivering av den andra signalvägen.

37

Ärftliga genmutationer som ökar risken för cancer handlar ofta om gener som är tumörsuppressorer, dvs de har recessiv karaktär på cellulär nivå. I en släkt med ansamling av cancer är ärftlighetsmönstret oftast autosomalt dominant.
Förklara hur ärftliga mutationer i tumörsuppressorgener kan ge upphov till ett dominant ärftlighetsmönster i vad gäller predisposition för cancer!

Svarsförslag: För att bidra till cancerutveckling behöver en tumörsuppressors båda genkopior inaktiveras (i samma cell). För en individ som bär på en ärftlig mutation är ena genkopian inaktiverad i alla celler redan vid födseln och somatisk inaktivtering av endast en genkopia är tillräcklig för att tumörsuppressorns funktion ska gå förlorad. Detta är mer sannolikt än två somatiska händelser och därmed finns den ökade predispositionen för cancer. Ärftlighetsmönstret blir dominant därför att det räcker att man ärver mutationen från
en förälder för att man ska drabbas av ökad risk. Varje generation i släkten drabbas därmed
(om inte penetransen är för låg).

38

Varför är metastaserna en ineffektiv process?

Metastasering är en mycket ineffektiv process och de allra flesta celler som påbörjar sin resa i kärl mot en ny tillväxtplats dör under transporten.

39

Vad finns det för anledningar till att tumörcellen dör under transport eller att den inte kommer till att bilda en tumör väl på plats?

Här är anledningar till att tumörcellerna dör längs vägen:
* I vanliga fall lever cellerna nära sina grannar och de proteiner som de omges av. När en cell då släpper för att migrera så kan det leda till att den dör.

**Tumörceller är oftast stora om man jämför med normala celler i blod eller lymfa, därför kan de lätt skadas/fastna när de åker genom kärl --> celldöd.

***Tumörceller kan även kännas igen av immunsystemet som då tar hand om dessa celler.

****Och trots att tumörcellen inte skulle dö längs vägen så innebär inte det att den behöver forma en tumör. Cellen kanske befinner sig väldigt långt ifrån primärtumören och saknar förmåga att prolifera. Det är viktigt för överlevnad och fortsatt växande att den metastatiska cellen skapar sig en gynnsam omgivning i den främmande miljö som den hamnat in/tagit sig till. Detta är det svåra steget, dvs från en cancercell till en mikrometastas, eftersom att den nya vävnaden är så pass annorlunda. Om cellen inte kan ändra den omgivande stroman till en mer vänlig miljö så kommer inte koloniseringen att vara tursam, tex att det inte går att inducera angiogenes = ingen sekundär tumör.
Då blir cellen VILANDE vilket innebär att den inte dör men är inkapabel att växa. Men om denna cellen under livets gång får fler mutationer så kanske den helt plötsligt har egneskaper som gör att den kan börja kolonisera sig --> mikrometastas --> makrometastas.

*VIKTIG EGENSKAP HOS CANCERCELL ÄR ATT KUNNA ADAPTERA SIG TILL VÄVNADEN FÖR ATT PÅ SÅ SÄTT KUNNA VÄXA, PROLIFIERA.

40

Vad särskiljer myelom?

- Tumör i benmärg, rubbar produktion av vita blodkroppar = svagt immunförsvar!

41

Vad särskiljer Adenomcarcinom?

- Utvecklas i mucus-sekrenerande körtlar och sprider sig snabbt.

42

Vad särskiljer Leukemi?

- Vita blodkroppr misslyckas med att bidra till kroppens immunförsvar vilket leder till att kroppen lätt drabbas av infektioner. Påverkar även röda blodkroppars funktion.

43

Vilka två mutationer är vanliga vid kolonrektalcancer?

CIN= kromosomal instabilitet
- associerad med APC-mutation

MSI =DNA-mismatch

FAP är orsakad av familjär APC-mutation och lynchsyndrom, eller nonpolyposi kolonrektalcancer.

vanligaste karakteristiska förändringar vid kolonrektial-cancer är:
APC
KRAS
SMAD4
TP53
MMR

APC-mutation --> ökad förmåga att styra nedbrytning av B-catenin. ökar mängd --> ackumulering i syto och kärna, förändrat uttryck av bra c-myc.

44

Vad gör KRAS?

aktiveringsmutation:
stoppar eller reducerar klyvning av terminal-fosfagrupp på RAS-GTP.
RAS-GTP kan ej bli till GDP. RAS förblir aktiv.
denna väg inhaleras ej:
RAS-RAF-MEK-ERK

45

Beskriv mekanismen för hur HIF-1α nivåerna regleras i friska celler under normala och hypoxiska betingelser.

Samt beskriv också hur en defekt funktion av VHL ger ökat uttryck av HIF-1α?

I närvaro av syre hydroxyleras HIFV1α av ett hydroxylas (PHD). Detta leder till nedbrytning av HIFV1α genom att enzym kodat av VHL binder och fäster ubiquitin på HIF-1 (enzymet är ett E3 ligas). Ubiquitinerat HIFV1 bryts ned av proteasomen. Vid hypoxi så kommer HIFV1α att hydroxyleras i mindre grad och därmed också ubiquitineras i mindre grad och mindre nedbryting leder till högre koncentration av proteinet i cellen. Om VHL inte fungerar kommer HIFV1α inte att brytas ned i vanlig ordning utan det blir höga nivåer även under normoxiska förutsättningar.

46

Vissa onkgener överuttrycks på mRNA nivå. Detta överuttryck kan ske via olika mekanismer. Beskriv två sådana mekanismer.

(i) mutationer i genens promotor som leder till ökad mRNA produktion (ii) translokationer som gör att genen hamnar under annan transkriptionell kontroll (ex cmyc/ Ig) (iii) genamplifieringar (HER2, EGFR)

47

Det är så att klarcellscarcinom svarar mycket dåligt på konventionella cytostatika, varför?

En möjlig anledning till detta är överuttryck av BCL2, något som förekommer i upp till 70% av alla klarcellscarcinom.

BCL2 är ett antiapoptotiskt protein som sitter i det yttre mitokondriemembranet. Högt uttryckt kommer att leda till mindre benägenhet för celler att gå i apoptos och därmed leda till minskad känslighet för olika läkemedel som inducerar apoptos.

48

Resonera över möjliga anledningar till att metastaser ses i dessa lokaler (ben och lunga) baserat på anatomiska faktorer och biologiska mekanismer.


Svarsförslag: lungan är första kapillärbädd "nedströms” från njuren och tumörceller riskerar att fastna där. Benvävnad är överrepresenterad som metastaslokal för ett stort antal tumörer och representerar en typiskt god "jordmån" enligt Pagets "seedVandVsoil" hypotes. Det finns god tillgång till tillväxtfaktorer i stroma.

49

Vad är hTERT?

telomeras som har eget RNA-templat, som tjänar som templet för syntes,

50

Var tenderar metastaser att hamna?

metastaser tenderar att sitta i första nedströms kapillärbädd (vilket inte är det samma som organ)
Seed and soil mekanismer: adhesion, tillväxtfaktorer

51

Förklara hur det kan komma sig att proliferationen av tumörceller med KRAS-mutationer inte påverkas av EGFR antikroppar.

KRAS ligger ”nedströms” om EGFR i MAPK-signalvägen. Mutation i KRAS kommer leda till konstitutiv signalering som inte påverkas av hämning ”uppströms”.

52

Vad står HIF-1a för?

Hypxkisk inducible factor, I närvaro av syre hydroxyleras HIFV1α av ett hydroxylas (PHD). Ubiquniseras av ett E3-ligas.

53

Vad betyder anaplasi?

odifferentierad.

54

Vad innebär IDH-mutationer?

tumörer kan ha mutationer i gener som transkriberar för enzymer som deltar i den oxidation fosforyleringen. ett exempel som bl.a kan förekomma vid hjärntumör är mutation i genen för ISOCITRAT-DEHYDROGENAS. Om detta enzym är muterat så kommer cellen att uppleva det som att det är hypoxi vilket leder till uppreglering av HIF.

För i vanliga fall skulle enzymet katalysera reaktionen då isocitrat blir till a-ketoklutarat som är viktig vid hydroxtlering och därmed ubiqunering av HIF. istället bildas ett muterat enzym som ger en annan metabolit som stimulerar till TUMÖRBILDNING.

Det muterade enzymet kan inte binda till TET2 --> TET2:s funktion uteblir. Det blir samma effekt som om TET2 själv skulle vara muterat. Utan funktion = HYPERMETYLERAT GENOM!!! eftersom att TET2:s uppgift är att demetylera :)

55

Vad har TET2 för uppgift?

Demetylering så att avläsning kan ske

56

Vad innebär klonal evolution och tumör-heterogenity?

De kommer att finnas olika kloner i en tumör.
De mutationer som driver detta= drivers mutationer.
Det finns även passangers vilket är mutationer som egentligen bara hänger med och inte har ngt direkt bidrag till tumörutvecklingen.

57

Vad är incidensen för cancer?

var tredje männsika

58

Varför ökar antalet cancerfall?

pga ökad medellivslängd

59

Vilka externa agenter bidrar till canceruppkomst?

- kemiska carcinogener
- strålning (röntgen och UV)
- virus och bakterier

60

HUR KAN KEMISKA ÄMNEN INDUCERA OLIKA TYPER AV DNA-SKADOR???

Kroppens egna celler hjälper faktiskt till att omvandla olika typer av exponering till något som inducerar cancer.

Bensen kommer in, känns igen av olika enzymsystem som kroppen besitter. P-450 enzymet försöker förändra det här ämnet eftersom att det ackumeleras om det inte utsöndras.

Det bildas reaktiva intermediära mellansteg som kan skada DNA:t, det bildas olika typer av kemiska föreningar, kan ofast repareras av reparationssystem som cellen besitter, då är det ingen fara. Dock blir det problematiskt om cellen går in i en celldelning innan skadan är reparerad.

*detta är exempel på hur cellen hjälper till att inducera cancerceller.

61

Nämn virus som är associerade med cancer:

hepatit B och C - levercancer
HTLV-1 - leukemi/lymfom

62

Vilken cancertyp är nästan uteslutande beroende av att man exponeras för främande ämenn i luften, tex röking.

lungcancer

63

Hur aktiveras onkogener?

- onkogener är normala gener som när de aktiveras blir de överaktiva --> producerar ett protein som fungerar mkt bättre i muterat tillstånd,
Onkogener aktiveras via mutation eller att arvsanalget translokeras vid en celldelning, man får alltså en överkorsning mellan två kromosomarmar. Genen hamnar på en annan plats där den kanske uppregeleras, vi kan få duplikation av en gen. Positiv prolifier signal.
Det räcker med mutation i en allel!!!!! För att signalen för delning ska bli positiv.
Dvs en vanlig och en muterad allel gör att den muterade kan stimulera för ökad cellproliferation.

64

Vad gör ett max-myc-komplex?

Myc-max-komplex ökar transkription av proteiner som sätter igång cellcykeln.

65

Vad gör AKT? Och vilket protein motverkar dess funktioner?

PIK3CA-kinas sätter på fosfatgrupper på lipider. Fosforylering i flera steg, fosforylerar i sin tur AKT, som styr många processer, kan både stimulera och inhibera apoptos, tillväxt och translation, DNA-reparation, allt beror på mål-molekyler, dvs olika funktioner.

PTEN- motverkar dess funktion.