2 ZO autoinflammatie en inflammasoomactivatie Flashcards
muckle wells syndroom
mutatie heeft in het NLRP3 gen (eerder ook aangeduid als CIAS1 of NALP3). Dit leidt tot een zeldzame autoinflammatoire aandoening
De NLRP3 mutaties in Muckle Wells patiënten stabiliseren het NLRP3 eiwit, waardoor inflammasomen continu actief zijn.
NLRP3 mutaties erven dominant over.
SAA
serum amyloïd A
acuut-fase eiwit
ontsteking stimuleert productie van SAA door de lever
verhoogde SAA concentratie leidt tot precipitatie in de nier
autoinflammatie
pathofysiologische activatie van innate immuunsysteem. zonder duidelijke oorzaak.
erfelijke koortssyndromen
oa. muckel wells syndroom
ziektebeelden die worden gekenmerkt door ontstekingsverschijnselen en koorts
autosomaal recessief of autosomaal dominant overervingspatroon.
inflammasoom
Een inflammasoom is een cytoplasmatisch multiprotein complex dat bestaat uit een NOD-achtige receptor (NLR); een of meer adaptoreiwitten, zoals ASC; en pro-caspase 1. Het enzym caspase 1 wordt bij inflammasoomactivatie opgezet van een inactieve in een actieve vorm.
inactieve pro-IL-1β enzymatisch te bewerken, zodat actief IL-1β ontstaat, wat door de cel kan worden uitgescheiden
ook activeert het inflammasoom ook IL-18, dat een rol speelt bij de stimulatie van Th1 cellen, en IL-33 dat Th2 cellen stimuleert.
pamp mamp damp
PAMP Pattern-associated molecular pattern
MAMP Microbe-associated molecular pattern
DAMP Danger-associated molecular pattern
Damage-associated molecular pattern
belangrijke functies van IL-1B
Inductie van koorts
Activatie van immuuncellen (o.a. T-cellen, macrofagen) en endotheel
Versterking van de ontstekingsreactie
autoinfalmmatie tot koorts
Autoinflammatie geeft een toegenomen productie van onder andere actief IL-1β. Dit stimuleert op zijn beurt een cascade van andere mediatoren, waaronder opregulatie van prostaglandine E2. Dit is verantwoordelijk voor het ontstaan van koorts (door effecten in de hypothalamus waar het thermoregulatiecentrum is gelegen).
Het door de hypothalamus geproduceerde noradrenaline zorgt voor (i) vasoconstrictie in de extremiteiten, en daarmee beperken van warmteverlies, en voor (ii) activatie van bruin vetweefsel, dat door verbranding van lipiden warmte vrijmaakt.
Acetylcholine stimuleert de onwillekeurige beweging van skeletspieren (rillen), wat ook warmte genereert.
pyroptose
Herkenning van verschillende microbiële liganden, of (gemodificeerde) lichaamseigen producten stimuleert de aanmaak en activatie van multimere inflammasoom-complexen. Dit activeert caspase-1, wat hiermee enzymatische activiteit krijgt, en pro-IL-1β (en pro-IL-18, en pro-IL-33) omzet in de actieve vorm. Daarnaast knipt caspase-1 het molecuul Gasdermin D, waardoor het – vergelijkbaar met bijvoorbeeld complementfactoren C5-9 – fysiek gaten vormt in de membraan. Dit zorgt voor de export van IL-1β en lekkage van K+ uit de cel.
Als de cel onvoldoende in staat is om de ionengradiënt met het extracellulaire milieu in stand te houden, ondergaat deze celdood, pyroptose.
leidt wel tot een ontstekingsreactie
immuunadjuvant
Een immuunadjuvant is een substantie die de immunogeniciteit, dus het vermogen om een adaptieve immuunrespons op te wekken, van antigenen verhoogt. Voor een optimale werking worden antigenen gemengd met adjuvantia.
werkingsmechanisme van aluin een immuunadjuvant middel in vacc.
Microkristallen aluin veroorzaken waarschijnlijk membraanschade in APC, waardoor onbalans in de Na/K-huishouding ontstaat – K+ lekt naar buiten; Na+ naar binnen - wat het NLRP3 inflammasoom activeert. Schade aan de mitochondriële of de lysosomale membraan stimuleert ook inflammasoomactivatie.
Incompleet Freund’s adjuvant (IFA, een olie-in-water emulsie)
Compleet Freund’s adjuvant (CFA)
beide olie in water emulsie (–> voor vertraagde afgifte van antigeen en verhoogde opname door macrofagen)
bij CFA + dode mycobacterien –> sterke activatie APC via TLR en NLR.
bijwerkingen van CFA: hoge p. pro-inflammatoire cytokinen en granuloomvorming.
vid over inflammasoom werking
https://www.youtube.com/watch?v=1LsNDeDypcA&ab_channel=InstituteforMolecularBioscience
