Alzheimerova bolest

Question 1

Alzheimer

Answer 1

Alzheimerova bolest ireverzibilna je progresivna neurodegenerativna bolest u kojoj dolazi do propadanja korteksa, smanjenja (nestajanja) hipokampusa i povećanja moždanih komora. U patologiju Alzheimera uključeni su: gubitak neurona, gubitak sinapsi, amiloidni plak (nakupljanje amiloida, proteina i staničnog materijala; taloženje A42 peptida), neurofibrilarne formacije (hiperfosforilacija tau proteina koji stabilizira mikrotubule), amiloidna angiopatija, lokalna upalna reakcija, oksidativni stres i mitohondrijska disfunkcija. Cerebralna atrofija PET (in vivo vizualizacija A) dijagnostički je kriterij za AD (redukcija metabolizma glukoze u temporalnim regijama i cingularnom korteksu).

Question 2

Patogeneza

Answer 2

Najvažniji su geni za amiloidni prekursorski protein i presenilin (u samo 5% bolesnika s AD). Važnost APOE (apolipoprotein E – veže i sudjeluje u klirensu Aβ) gena kod kasnog nastupa AD – 7x veći rizik od obolijevanja.
Degenerativne promjene u kolinergičnom neurotransmitorskom sustavu uključuju: smanjenje acetilkolina, smanjenje aktivnosti kolinacetiltransferaze, gubitak kolinergičnih neurona i receptora, smanjenje acetilkolinesteraze i povećanje butirilkolinesteraze.
APP inhibira djelovanje glutamata (antagonist) i uklanja glutamat iz sinapse. Aβ aktivira NMDA receptore i povećava konc. glutamata u sinaptičkoj pukotini, te potiče lučenje glutamata iz okolnih stanica (obrat funkcije transportera).

Question 3

Terapija

Answer 3

U terapiji se koriste antagonisti NMDA receptora i inhibitori kolinesteraze.

Question 4

Antagonisti NMDA receptora

Answer 4

Memantin je antagonist NMDA receptora: blokira toksične učinke glutamata. Karakteriziraju ga dobra biodostupnost, niski stupanj metabolizma, eliminacija 50% nepromijenjenog urinom, dugačko t1/2, a indiciran je kod težeg oblika AB (monoterapija ili uz kolinergike). Učinkovitost je kao kod kolinergika, a nuspojave su glavobolja, vrtoglavica, konstipacija, konfuzija.

Question 5

Inhibitori kolinesteraze

Answer 5

Donepezil reverzibilno nekompetitivno inhibira acetilkolinesterazu. Indiciran je u svim stadijima bolesti. Rivastigmin je reverzibilni inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze. Indiciran je kod blagog do srednje jakog oblika AB i demencija kod PB. Galantamin je inhibitor acetilkolinesteraze, a ima i agonističko djelovanje na nikotinske receptore (alosterički modulator), modulacija glutamatnog i GABA sustava. Nuspojave su mučnina, povraćanje, gubitak apetita, diareja, inkotinencija, glavobolja, nesanica. Ovi lijekovi odgađaju/usporavaju pogoršanje bolesti za oko 50% pacijenata u vremenu 6-12 mjeseci. Rivastigmin se brzo inaktivira kolinesterazom, donepezil i galantamin, a metabolizira putem CYP3A4 i 2D6. Eliminacija nepromijenjenog lijeka i metabolita renalna za sve lijekove. Donepezil ima najduže, a rivastigmin najkraće t1/2.

Question 6

Imunoterapija

Answer 6

U razvoju je i imunoterapija. Adukanumab prvo je IgG1 monoklonsko protutijelo za amiloid- nakupine i netopljiva vlakna s 10 000 x većom selektivnosti za monomere. Usporava kognitivno propadanje kod blagog oblika AD. Primjenjuje se i.v. infuzija svaka 4 tjedna, a lijek ima dugoročnu učinkovitost i sigurnost.