Antipsihotici Flashcards
(10 cards)
Shizofrenija
Shizofrenija je neizlječiva bolest, javlja se u epizodama, a najčešće se te prve epizode javljaju u mladih osoba (oko 20-te godine). Postoje indikacije da bolest mogu uzrokovati već infekcije majke u trudnoći, a djeca početne simptome pokazuju gotovo od rođenja. Kada se bolest dijagnosticira, šteta je već nastala tako da se radi o neizlječivoj bolesti. Ima 4 skupa simptoma:
a) pozitivni (dodatni doživljaji, u plusu su u odnosu na zdrave osobe) simptomi su deluzija, halucinacija, paranoja i iracionalno ponašanje (sumanute ideje, neorganizirane misli i govor)
b) negativni (nemogućnost doživljavanja naspram zdravih osoba) simptomi su klasični simptomi depresije – anhedonija, povlačenje iz socijalnog kontakta, emocionalna ravnodušnost i slično (najslabiji učinci lijekova)
c) kognitivni deficiti su manjak pažnje, memorije, govora i radne memorije što onda oboljene učini radno nesposobnima, a isto tako i pridonosi socialnom i svakodnevnom deficitu u osnosu s takvim osobama
d) promjene raspoloženja – depresija, anksioznost, iznenadna agresija, suicidalnost.
Brojni su čimbenici koji su povezani s razvojem shizofrenije – okolinski (između ostalog i konzumacija marihuane i psihostimulansa) koji mogu potaknuti genske čimbenike, a također postoje i brojne neurokemijske abnormalnosti vezane uz dopaminski sustav, serotonin, glutamat i GABA sustav. Dijagnostika same bolesti je prilično zahtjevna – ne postoje biokemijski markeri karakteristični za bolest već se bolest dijagnosticira promatranjem pacijenta i kvantifikacijom simptoma i znakova koji upućuju na bolest. Kod oboljelih smanjen je volumen hipokampusa i frontalnog korteksa, povećane su moždane komore, smanjenje interneuralnih veza – sve to utječe na plastičnost mozga i njegove prilagodbe. Neuregulin 1 i disbindin – dva gena koja se najčešće povezuju sa shizofrenijom. Lijekovima želimo blokirati dopaminske receptore, stabilizirati sustav serotonina, aktivirati Glut sustav i sl.
Mjesta djelovanja antipsihotika
Dopamin je glavni neurotransmiter u mozgu, a postoje četiri dopaminergična puta:
1. Nigrostijatalni – uključen u kontrolu motorike
2. Mezolimbični – uključen u kontrolu ponašanja
3. Mezokortikalni – uključen u posredovanje kognitivnih funkcija
4. Tuberoinfundibularni – inhibicija sekrecije prolaktina.
Kod shizofrenije povećana je funkcija dopamina u mezolimbičkom putu koji je uključen u kontrolu ponašanja te treba tu djelovati na D2 receptore. S druge strane, postoji hipofunkcija dopaminskog sustava u mezokortikalnom putu uključenom u posredovanje kognitivnih funkcija i tu treba djelovati na D1 i D2 receptore.
Svi antipsihotici inhibiraju dopaminske receptore, najviše D2 i D3. Kod D2 antipsihotici se vežu i na post i presinaptičke receptore te tako blokiraju negativnu spregu kojom dopamin inhibira svoje lučenje (preko S receptora), ali je moguća desenzitizacija receptora nakon duže primjene antipsihotika. Želimo inhibirati bar 60% dopaminskih receptora, a ako inhibiramo više od 80% onda imamo siguran ekstrapirimidalni sindrom. No zbog sinergizma sa serotoninskim receptorima, možemo si dopustiti inhibiciju 50% D2 i tako smanjiti rizik od ekstrapirimidalnog sindroma. Serotonin preko 5-HT2A receptora smanjuje lučenje dopamina, zato mi želimo blokirati te receptor, a za to imamo inverzne agoniste 5-HT2A rec i parcijalne agoniste 5-HT1A receptor.
Serotoninergični receptori: antagonizam 5-HT2A i 5-HT2C (loše - povećanje tjelesne težine) receptora, parcijalno agonističko na 5-HT1A (djeluje pozitivno na raspoloženje)
Muskarinski receptori: blokada (loše: kognitivne nuspojave; dobro: manji rizik od ekstrapiramidalnih nuspojava)
Alfa-adrenergični: blokada (dvojka super, jedinicu pokušati izbjeći, ali je nemoguće)
Histaminski H1: blokada (povećanje apetita, težine i sedacija)
Idealan antipsihotik
- Utječe na pozitivne i negativne simptome, popravlja raspoloženje
- Popravlja kognitivne funkcije i sprječava kognitivno “propadanje”
- Popravlja kvalitetu života i socijalno funkcioniranje
- Dobra podnošljivost i suradljivost pacijenata
- Ne povećava rizik morbiditeta i mortaliteta
- Jednostavna primjena, titracija i zamjene s drugim lijekovima
Skupine lijekova
- GENERACIJA (tipični): haloperidol, droperidol; djeluju na pozitivne simptome; uzrokuju brojne nuspojave i EPS; potentni dugodjelujući antagonisti D2 receptora
- GENERACIJA (atipični): klozapin, olanzapin; djeluju na pozitivne i negativne simptome; uzrokuju metaboličke nuspojave; antagonisti D2 s bržim vremenom disocijacije; antagonisti 5-HT2 receptora
- GENERACIJA: aripriprazol, brekspriprazol; djeluju na pozitivne, negativne i kognitivne (?) simptome bolesti; ne uzrokuju EPS niti metaboličke nuspojave
Prva generacija
- GENERACIJA: haloperidol, droperidol
Tipični antipsihotici su selektivni, dugodjelujući potentni antagonisti D2 receptora, djeluju na uklanjanje pozitivnih simptoma, imaju manji afinitet prema muskarinskim receptorima, histaminskim i alfa1-adrenoreceporima. Zbog toga imaju brojne nuspojave – povećanje tjelesne težine, povećana potreba za slatkim i sl. Zbog afiniteta za histaminskim receptor brzo sediraju pacijente, dugoročno to ometa normalno funkcioniranje. Pod obavezno se kod njh javlja ekstrapiramidalni sindrom i hiperprolaktinemija uzrokovane prejakim blokiranjem D2 i sporom disocijacijom s rec (što je lijek manje lipofilan, duže se zadržava na laktotropnim stanicama i inhibira D2).
Farmakokinetika se razlikuje od lijeka do lijeka, ali većinom se metaboliziraju putem CYP-ova (paliperidon nepromijenjen) i izlučuju fecesom i urinom. Haloperidol se metabolizira putem CYP1A2, 2C19, 3A4, a eliminira 50% urin, 30% feces.
Druga generacija
- GENERACIJA: klozapin, olanzapin
Atipični antipsihotici nazivaju se tako jer uzrokuju manje ekstrapiramidalnih nuspojava. Djeluju na pozitivne i negativne nuspojave, antagonisti su D2 receptor ali s bržom disocijacijom s receptora, također blokiraju 5HT2A receptor. Klozapin je prvi iz druge generacije, koristi se kod pacijenata koji su rezistentni na ostalu terapiju, blokira 5-HT2A, D2 i D4 receptor, jako je toksičan, najčešća nuspojava je agranulocitoza (1%, prednost: može se pratiti i prekida se terapija ukoliko se vide promjene u KS), kardiomiopatija te povećan je rizik od metaboličkog sindroma. Olanzapin se jako često koristi, isto postoji rizik od metaboličkog sindroma (jako velik porast tjelesne težine), ali nema agranulocitoze i kardiomiopatije.
Neselektivnost u djelovanju na različite podtipove receptora može rezultirati boljim/jačim terapijskim
učinkom, ali i različitim profilom neželjenih učinaka.
Najnovija kombinacija (2021): olanzapin + samidorfan - opioidni antagonist samidorfan smanjuje metaboličke nuspojave (tjelesnu težinu) olanzapina (djeluje središnje i smanjuje potrebu za hranom).
Treća generacija
- GENERACIJA: aripriprazol, brekspriprazol
Oni se od ostalih razlikuju u načinu vezanja za dopaminske receptore - parcijalni su agonisti D2 rec, ovisno o konc. dopamina u krvi ponašat će se kao agonist ili antagonist i tako nikad ne dovodi do potpune blokade receptora i smanjuje rizik od ekstrapirimidalnog sindroma.
Primjena lijekova
Svi se većinom primjenjuju oralno, kod nesuradljivih pacijenata imamo raspadljive tablete za usta koje se krenu otapati čim se stave u usta. Postoje i depo injekcije koje se moraju na početku koristiti s oralnim oblicima sve dok se ne stabilizira stanje, pošto je potrebno neko vrijeme dok se ne krenu izlučivati pripadne konc. lijeka.
Postoje i dugodjelujući oblici za primjenu kod nesuradljivih bolesnika (uljne otopine, suspenzije).
Nuspojave
Nuspojave antipsihotika su brojne, npr. akutna distonija koja nastupa vrlo brzo već 1-5 dana nakon početka korištenja lijeka, akatizija, parkinsonizam, neuroleptički maligni sindrom (ovdje trebamo prekinuti terapiju odmah) te tardivna diskinezija (manje se javlja kod atipičnih), nju ne možemo spriječiti, neodgodiva je nuspojava, a javlja se nakon duljeg korištenja antipsihotika. Od drugih nuspojava, tu su sedacija, povećanje tjelesne težine (posljedica povećanog apetita i smanjene potrošnje energije - blokada H1, D2 i 5-HT2C receptora), hiperglikemija (inzulinska rezistencija i smanjena sekrecija inzulina), ortostatska hipotenzija, povećana kardiovaskularna smrtnost i antikolinergične nuspojave.
Ekstrapirimidalni sindrom se javlja kada imamo snažne blokatore D2 receptora kao što su stari antipsihotici. Oni sjednu na receptor u strijalumu pa se dopamin ne može vezati jer ga nema dovoljno da istisne lijek s veznog mjesta. Imamo izostanak inhibicije prema kolinergičkom neuronu pa on postaje hiperaktivan i izlučuje velike količine acetilkolina koji se veže za muskarinske receptor i na drugim neuronima i snažno ih aktivira.
Ostale posebnosti
Početna terapija: cilj je smanjiti agitaciju, anksioznost i agresivnost, normalizirati spavanje unutar 7 dana
*postepena titracija doze; ako nema odgovora nakon 3-4 tjedna mijenja se antipsihotik.
Terapija stabilizacije: cilj je poboljšati raspoloženje i socijalizaciju tijekom 3-4 tjedna (titracija doze do pojave nuspojava); ako nema odgovora nakon 8-12 tjedana mijenja se lijek
Terapija održavanja: cilj je održavati remisiju nakon epizode shizofrenije tijekom barem 12 mjeseci (doživotno); postepeno smanjivanje doze lijeka
