Lijekovi kod neurodegenerativnih bolesti Flashcards
(12 cards)
Parkinsonova bolest
Parkinsonova bolest spada u neurodegenerativne bolesti jer dolazi do propadanja bazalnih ganglija. Dolazi do brzog propadanja neurona, a već kada ih nemamo više od 80% nastupaju motorni simptomi i tek se tada dijagnosticira bolest što je zapravo prekasno. Potrebno je zato uočiti nemotorne simptome prije nego što se bolest više razvije, npr. puno pacijenata postepeno gubi osjet mirisa. Osim motornih simptoma, nemotorni su mikrografija, grimase lica, distonija stopala, otežano ustajanje, usporen govor, depresija, demencija te velika bol.
Parkinsonovu bolest karakterizira manjak dopamina u striatumu. Gubitak dopamina onda uzrokuje promjene struktura koje su bitne u kontroli motorike (subtalamička jezgra), a bradikinezija najbolje korelira s gubitkom dopamina. U subtalamičkoj jezgri dolazi do povećanja neurotransmitorske aktivnosti kolinergičkih neurona zbog nedovoljne inhibicije preko GABA-e. Smatra se da do propadanja mozga zapravo dolazi zbog nakupljanja Lewijvih tjelešaca u agregate. U početku bolesti oni se nalaze samo u produženoj moždini, ali kasnije se prošire po cijelom mozgu.
Do smrti neurona dolazi zbog brojnih promjena, npr. disfunkcije mitohondrija, lizosoma, povećanog oksidativnog stresa i upale, te transsinaptičke transmisije toksičnih proteina što je jako čudno u ovoj bolesti.
Alfa-sinuklein je protein u membranama sinaptičkih vezikula koje štite dopamin od razgradnje. Mutacije gena za taj protein onemogućuju vezanje alfa-sinukleina za fosfolipidne membrane, tj. stvaranje vezikula pa zato imamo manje tih vezikula s dopaminom, dopamin se nakuplja u citoplazmi presinaptičkih neurona i razgrađuje se te zato imamo manjak dopamina u sinapsama u ovoj bolesti.
Antiparkinsonici
Za liječenje parkinsa koristimo ove vrste lijekova:
a) dopaminomimetike koje dijelimo na izravne (dopaminski agonisti) i posredne (npr. levodopa)
b) kolinergici (rijetko zbog skromnog djelovanja, djeluju samo na tremor)
c) amantadin, istradefilin, lijekovi za nemotorne simptome (primaversin, glikopironij,…).
Kod većine pacijenata ti lijekovi samo smanjuju simptome.
Levodopa
Levodopa je prekursor dopamina, iz periferije dolazi u bazalne ganglije, podmetne se kao supstrat i onda nju enzim prevodi u dopamin. Ona se već u periferiji može cijela pretvoriti u dopamin jer imamo jako aktivne enzime koji ju prevode, ali to ne želimo jer želimo da tako djeluje u mozgu. Zato ju najčešće koristimo u kombinacijama – s karbidopom ili benzerazidomom koji su inhibitori periferne dekarboksilaze aromatskih kiselina, a moguća je i terapija s COMT inhibitorima (entakapon). Levodopa koristi transportere za aromatske AK kako bi prošla barijeru, ušla u mozak i djelovanjem središnje karboksilaze aromatskih kiselina koja ju prevodi u dopamin.
Postoji mogućnost levodope u obliku gela koja se primjenjuje kao enteralna infuzija s prijenosnom pumpom. Super je što imamo male oscilacije levodope u plazmi, kontinuirana dopaminergična stimulacija i značajan učinak na liječenje motornih komplikacija, značajno se smanjuju off faze i diskinezija. Indikacije su kod uznapredovale Parkinsonove bolesti, kada postoji odgovor na levodopu ali uz teške motorne fluktacije s diskinezijom.
Levodopa - problemi
Nedostaci terapije levodopom su wearing off efekt i on-off faze: npr. ako popijemo lijek u 8, on ima djelovanje 2-4 sata i dobro djeluje tih 2 sata (on faza), ali onda lijek odjednom prestane djelovati (off faza) i imamo sve simptome. Kako duže koristimo levodopu, ta razdoblja off faza se produljuju, češća su, diskinezija, tj. nevoljni pokreti mišića koji se najčešće javljaju u piku doze levodope. Tako da početku terapije želimo krenuti s nekim drugim lijekovima, a levodopu ostaviti za kraj samo zato da bi joj produljili djelovanje terapije. Što levodopu ranije uvedemo u terapiju i brže titriramo doze, to ona kraće djeluje.
Problemi oralne terapije levodopom – otežano je gutanje kod uznapredovale bolesti, a mi nju moramo unositi 4x na dan, gastropareza usporava apsorpciju lijeka, u jejunumu se levodopa natječe s aromatskim kiselinama iz hrane, postoji enzimatska razgradnja u periferiji, također za prolazak kroz KMB se natječe s aromatskim AK, a u striatumu dolazi do konverzije u dopamin znači imamo probleme na svim razinama uglavnom.
Nuspojave levodope: brojne periferne
(gastrointestinalne, kadriovaskularne) i središnje (depresija, poremećaj kontrole nagona).
Levodopa stupa u interakcije s:
- antikolinergicima: smanjenje apsorpcije
- antacidima: povećanje biodostupnosti
- antipsihoticima (osim klozapina i kvetiapina): poništavaju djelovanje levodope i pogoršavaju motorne disfunkcije.
Inhibitori MAO-B
Selegelin, razagilin i safinamid (reverzibilno) produljuju biološki život dopamina jer se onda sporije metabolizira u svoj metabolit. Upotreba kao monoterapije odgađa potrebu za levodopom, a u kombinaciji može pojačati djelovanje levodope. Imaju dodatno neuroprotektivno djelovanje i mogu usporiti degenerativne promjene.
Ovi inhibitori su nam super jer kod Parkinsona su smanjene vrijednosti glutationa koji inače inaktivira vodikov peroksid koji se stvara metabolizmom monoamina, također povišene su vrijednost Fe2+ i aktivnosti MAO. Taj H2O2 ulazi u reakciju sa željezom i nastaju reaktivni kisikovi radikali, što onda uzrokuje oksidacijski stres i apoptozu neurona. Razagilin ovdje stabilizira membrane mitohondrija, inhibira apoptozu i zadržava funkciju stanica.
Agonisti D2/D3 receptora
Pramipeksol i apomorfin koriste se kao početna terapija ili dodatna terapija uz levodopu, učinkoviti su kao monoterapija prije upotrebe levodope (3-5 godina). Pramipeksol ima najveći afinitet prema D3 rec, bromokriptin (CYP3A4) ima najmanji afinitet za dopaminske receptore i slabi je agonist 5-HT, alfa1 i alfa2 receptora.
Farmakokinetski se razlikuju prema metabolizmu, a izlučuju se uglavnom putem bubrega.
Od nuspojava uzrokuju konfuziju, hipoprolaktinemiju, mučninu, sedaciju, halucinacije, mučnine i dr.
Apomorfin se subkutano koristi kao terapija kod diskinezija uzrokovanih levodopom, to je agonist D rec, a uzrokuje jake mučnine i povraćanje što nam nije baš predobro. Osim Parkinsonove bolesti, indikacija može biti i restless leg sindrom, on se često ne dijagnosticira, ali se lijekovi mogu koristiti no u manjim dozama.
Inhibitori COMT
Entakapon i opikapon koriste se kao dodatna terapija levodopom, smanjuju periferni metabolizam levodope i produljuju joj vijek djelovanja, povećavaju biodostupnost, a smanjuju klirens (smanjenje doze levodope).
Amantadin
Nekompetitivni je antagonist NMDA receptora, povećava oslobađanje dopamina iz bazalnih ganglija, također inhibira njegov ponovni povrat. Ima slab učinak, kratkotrajan je pa se koristi samo u ranim fazama Parkinsonove bolesti. Koristi se kao rana monoterapija Parkinsonove bolesti ili uz levodopu (može smanjiti diskinezije za 50%). Minimalan metabolizam, eliminacija urinom i uglavnom se dobro se podnosi (edem, sedacija, konfuzija kod visokih doza).
Antikolinergici
Benzotropin, triheksifenidil i biperiden su svi antagonisti acetilkolinskih receptora. Najstarija su skupina antiparkinsonika, djelotvorni su kod tremora u ranoj fazi, obično se koriste u kombinaciji uz levodopu. Imaju brojne periferne i kolinergičke nuspojave (suhoća usta, sedacija, konfuzija, retencija urina).
Antagonisti adenozinskih A2A-receptora
Istradefilin se koristi kao pomoć uz levodopu kod uznapredovale bolesti, on je antagonist A2A receptora.
A2A receptori koeksprimirani su s D2 receptorima u
bazalnim ganglijima - suprotno djelovanje i povećana ekspresija s napredovanjem bolesti.
Ima brojne nuspojave (diskinezija, halucinacije).
Pimavanserin
Pimavanserin se koristi za halucinacije i deluzije kod PD. On je selektivni inverzni agonist/antagonist 5-HT2A receptora. Karakterizira ga intenzivan metabolizam preko CYP3A4, aktivni metabolit i dugo t1/2 (60 – 200 h).
Opasnost: produžuje QT interval, interakcije.
Nefarmakološki pristup
Kao nefarmakološka terapija dobro je raditi duboku stimulaciju mozga (invazivna metoda liječenja Parkinsona). Za bolesnike s idiopatskim parkinsonizmom koji reagiraju na levodopu, ali uz brojne rezistentne simptome kao što je tremor i diskinezija. Ne zna se točan mehanizam djelovanja, ali se visokim frekvencijama stimuliraju subtalamičke jezgre. Učinkovita i relativno sigurna metoda.
