Antiepileptici Flashcards
(10 cards)
Epilepsija
Epilepsija je heterogeni i kompleksni neurološki poremećaj koji nastaje zbog neravnoteže u ekscitacijskim putovima (glavni je glutamat) i inhibicijskim putovima (GABA), tu veliku ulogu imaju natrijevi, kalcijevi, kalijevi i kloridni ioni, stoga se epilepsija još naziva i channelopatija. Mogući su uzroci i na molekularnoj razini (disbalans inhibicijskih i ekscitacijskih mehanizama; genske mutacije ionskih kanala) i na staničnoj razini (nekroza ili apoptoza neurona). Sekundarni uzroci epilepsije mogu biti: infekcija, trauma, tumor, prethodne konvulzije i dr. Potaknuto različitim uzrocima, dolazi do aktivacije ionskih kanala i do ekscitotoksične apoptoze neurona, posljedično do upale i promjene proteinskog profila mozga. To je početna faza koju prati latentno stanje u kojemu se neurodegeneracija nastavlja uz patološko grananje aksona i povećanu neuralnu aktivnost. Ta dva stadija su tzv. epileptogeneza na koju ne možemo djelovati lijekovima, iako bi bilo dobro da možemo. Konačna faza je faza u kojoj se vidi klasična klinička slika epilepsije u kojoj imamo hiperekscitabilne neuralne mreže, grananje nefunkcionalnih stanica, itd. Ti napadaji mogu biti fokalni ili generalizirani, a zahvaćaju ne samo mišiće i pacijenti nemaju samo mišićne kontrakcije, već se mogu pojaviti i drugi simptomi, senzorni, vizualni, auditorni, gustatorne, znači svih osjeta.
Epilepsija temporalnog režnja najčešći je oblik epilepsije (hipokampus, amigdala).
Abnormalna neuronalna aktivnost ostaje locirana na mjestu početka (jednostavni parcijalni napadaji – vizualne, auditorne, gustatorne, olfaktorne halucinacije, somatosenzorni simptomi) ili se širi i zahvaća veći dio temporalnog režnja (kompleksni parcijalni – gubitak svijesti, motorni automatizmi, promijenjen govor i ponašanje). Parcijalni napadaji mogu se proširiti na cijeli mozak – generalizirane toničko-kloničke konvulzije (grand-mal): simptomi parcijanih napadaja uz konvulzije cijelog tijela.
Terapija
U tretiranju epilepsije želimo primarno smanjiti frekvenciju napada i ublažiti ih, smanjiti nuspojave lijekova što je više moguće jer takvi pacijenti često primaju politerapiju i želimo da se pacijenti te iste terapije i pridržavaju. Tu je važno i da terapija bude takva da se ne mora pratiti, jer to komplicira život bolesniku i onda je veća vjerojatnost da će odustati od terapije.
Postoji jako puno antiepileptika, a možemo ih podijeliti u generacije i prema mjestu djelovanja i prema njihovim strukturama. Načelno, svi lijekovi iz prve generacije djelovali su super na određenu metu, ali im je podnošljivost bila loša. Stoga su se na istim strukturama radile određene modifikacije kako bi se poboljšala svojstva tih lijekova, ali mete su im više-manje svima ostale iste.
Mete djelovanja
U sinapsi načelno imamo pet meta na koje djelujemo:
a) Na kanali na glutamatnom neuronu
b) Ca kanali na glutamatnom neuronu
c) SV2A na glutamatnim vezikulama – protein koji pomaže egzocitozi glutamata u sinapsu
d) AMPA, NMDA glutamatni receptori
e) GAT-1 koji vraća GABA u neuron iz kojeg je izašla, znači presinaptički ju uklanja iz sinapse
Imamo tu još i GABA-A receptore na koje djeluju benzodiazepini i barbiturati (obrađeno ranije).
Blokatori Na kanala
Na natrijeve kanale djeluju gotovo svi antiepileptici (fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin itd.), a djeluju na način da stabiliziraju inaktivno stanje Na kanala (inače ima tri konformacije, konf. mirovanja, inaktivirano stanje i otvoreno stanje) u kojem je on apsolutno nefunkcionalan, što znači da će stanica posljedično biti teže podražena. Takvi lijekovi imaju o uporabi ovisno djelovanje što znači da nakon duže uporabe lijekova, ti kanali su sve duže u inaktivnom stanju. Od posebnih lijekova tu su lakosamid koji selektivno povećava tranziciju Na kanala u sporo inaktivno stanje (bez utjecaja na fiziološku inaktivaciju kanala; smanjuje dostupnost neurona koji se mogu depolarizirati) i rufinamid koji produžuje trajanje sporog inaktivnog stanja kanala.
Ti lijekovi kontroliraju hiperekscitabilnost smanjujući patofiziološku neuronalnu aktivnost.
Blokatori Ca kanala
Na kalcijeve kanale djeluju pregabalin i gabapentin na način da se vežu na α2δ podjedinicu kalcijevih kanala P i Q tipa kanala, to je regulacijska podjedinica (α2δ proteini tvore komplekse s kalcijevim kanalima i povećavaju amplitudu prolaska iona kroz kanal). Tako se smanjuje konc. kalcija u stanici i ne dolazi do egzocitoze vezikula s neurotransmitorima u sinapsu. S druge strane, imamo etosuksimid, valproat i zonisamid koji djeluju na T-tip kalcijevih kanala, stabiliziraju njegovo inaktivno stanje i smanjuju ulazak kalcija u stanice, opet ista stvar.
Antagonisti NMDA i AMPA receptora
NMDA i AMPA receptori su glutamatni receptori, a glutamat je najvažniji ekscitacijski put u epilepsiji. Hiperaktivnost u hipokampusu i posljedična ekscitacija DA neurona u korteksu dovodi do indukcije ili pojačanja konvulzija. Glutamat želimo blokirati, odnosno želimo blokiranje njegove ekscitotoksične učinke na dopaminergične neurone u korteksu mozga. NMDA i AMPA su povezani na način da se glutamat prvo veže na NMDA, koji potiče ulazak kalcija u stanicu, što potiče izlazak AMPA receptore na površinu stanice. Njihova je funkcija dakle povezana i možemo djelovati i na jedne i na druge receptore. Lijekovi s antagonističkim djelovanjem na AMPA i NMDA receptore imaju neuroprotektivno djelovanje na DA neurone.
Na NMDA antagonistički djeluje felbamat koji skraćuje trajanje ponavljanih izbijanja impulsa, a na AMPA djeluje topiramat i perampanel. Topiramat je antagonist AMPA i kainatnih receptora, a perampanel je nekompetitivni antagonist AMPA receptora i kad ga blokiramo, to dovodi do smanjenja konc. kalcija u stanici i smanjuje ekscitabilnost tj. podražljivost te stanice. Primjenjuje se kod pacijenata s refraktornim parcijalnim napadima, znači napadima koji ne reagiraju na terapiju, a ima puno neželjenih učinaka od pospanosti, anksioznosti, vrtoglavice, ali i rijetkih psihijatrijskih kao što je agresija, paranoja itd., znači da moramo pratiti pacijenta i primjetiti nuspojave na vrijeme (on je dodatna terapija).
Ima potencijalno antiepileptogeno djelovanje.
Levetiracetam
Levetiracetam ima poseban mehanizam djelovanja, a to je da inhibira SV2A protein koji je odgovoran za egzocitozu neurotransmitora u sinapsu. Uslijed akutne primjene levetiracetam djeluje preko GABA- A receptora (u epi-žarištu), inhibira Ca2+ ionske kanale i lučenje Ca2+ iz unutarstaničnih depoa i AMPA receptore.
Imamo i njegovog nasljednika, to je brivaracetam koji je selektivniji i potentniji. Super je što se može dobro kombinirati s drugi antiepilepticima i bolja je podnošljivost.
GABA sustav
Na GABA sustav djeluje fenobarbital kao GABA agonist, klonazepam kao alosterički modulator GABA-A, vigabatrin koji ireverzibilno blokira GABA transaminazu, tiagabin koji blokira GABA uptake i stiripentol koji je GABA agonist, ali ima i dodatna djelovanja. Akutno, baš kod epileptičnog napadaja daje se midazolam i to za malu djecu, lorazepam i diazepam koji se mogu dati intravenski, a diazepam i klizmom pa se brzo apsorbira u cirkulaciju.
Midazolam (otopina za bukalnu primjenu) se koristi za liječenje produljenih, akutnih, konvulzivnih napadaja u dojenčadi, male djece, starije djece i adolescenata (od 3 mjeseca do < 18 godina), lorazepam (iv) – kod epileptičkog statusa, a diazepam (iv, rektalne klizme) kod epileptičke i febrilne konvulzije.
Kanabidiol
U epilepsiji imamo povećaju ekspresiju CB2 receptora u SŽS-u, inače njih imamo samo na periferiji. Zato možemo na njih djelovati i to pomoću oralne otopine kanabidiola koji djeluje putem inhibicije FAAH enzima koji metabolizira naš endogeni kanabinoid, posredno se aktiviraju CB receptori, aktiviraju se receptori za serotonin, PPARγ, blokira T-tip Ca kanala itd., to sve daje u konačnici neuroprotektivni učinak, smanjuje se i upala i oksidativni stres. Primjenjuje se za rezistentne oblike epilepsije u dječjoj dobi.
Nuspojave: smanjeni apetit, proljev, vrtoglavica, pospanost, umor…
*CB2 ne posreduje psihoaktivne učinke; za razliku od CB1, CB2 je postsinaptički
Farmakokinetika
Farmakokinetski su svi ti lijekovi dosta različiti jer pripadaju različitim skupinama. Imaju različite nuspojave, recimo hiponatrijemija kod karbamazepina i okskarbazepina, kod valproata imamo povećanje tjelesne težine i potencijalno PCOS, a kod njega je još zeznuto što ima više od 10 razl. metabolita od kojih svaki djeluje na svoj način. Uglavnom imaju akutne nuspojave koje su ovisne o dozi i kronične nuspojave. Isto tako su antiepileptici zeznuti zbog interakcija s drugim lijekovima, posebno okskarbazepin koji je induktor CYP3A4, a inhibitor 2C9, još su nam tu bitni fenobarbital, fenitoin, lamotrigin i valproat kojeg ne smijemo nikako kombinirati s lamotriginom (osip i neurotoksičnost) i fenobarbitalom (povećanje serumske konc. i do 80%!!!). Uglavnom, treba jako paziti kod tih lijekova jer su svi stvarno jako različiti i treba paziti da ne naštetimo pacijentu koji ionako ima tako veliki problem.
Primjena: oralna (brza i potpuna apsorpcija, osim kod gabapentina), za većinu lijekova hrana smanjuje stupanj apsorpcije; parenteralna (neki).
