Anksiolitici Flashcards
(9 cards)
Lijekovi
Ovi svi lijekovi mogu djelovati kao sve navedene tri skupine, ovisno o dozi, neki su slabiji, neki su jači, ali u načelu anksiolitik smanjuje anksioznost, sedativ smiruje, a hipnotik potiče i održava san.
U anksiolitike spadaju primarno benzodiazepini i etifoksin koji djeluju na GABA-A receptore, te antidepresivi kod kroničnih anksioznih stanja, kao i serotoninski anksiolitici – azapironi (pregabalin). Kao dodatna terapija koriste se antagonisti β- adrenergičnih receptora.
U hipnotike odnosno sedative spadaju antihistaminici (difenhidramin i difenhidrinat), antidepresivi i benzodiazepini, agonisti melatoninskih receptora, antagonisti oreksinskih receptora i drugi sedativi (klometiazol za kronične alkoholičare).
GABA
Gama-aminomaslačna kiselina glavni je inhibicijski neurotransmitor u mozgu.
Lijekovi koji povećavaju djelovanje GABA-e preko GABA-A receptora: benzodiazepini, “Z”-lijekovi, barbiturati, opći anestetici, antikonvulzivi, etanol, neurosteroidi. Lijekovi koji smanjuju djelovanje GABA-e preko GABA-A receptora: bikukulin, pikrotoksin, flumazenil. Agonisti GABA-B receptora: baklofen.
GABA-A receptor transmembranski je protein koji se sastoji od 5 proteinskih podjedinica između kojih se nalazi kanal selektivno propustan za ione klora. Postoji nekoliko podjedinica receptora (α, β, γ, δ, ε, θ i π) koje mogu formirati različite oblike, a u mozgu dominira oko 10 molekularnih oblika GABA-A receptora koji se razlikuju po fiziološkim i farmakološkim svojstvima:
- α1 – sedacija, ovisnost
- α2 – anksioznost, spavanje-budnost, EEG promjene
- α3 – anksioznost, depresija, san, mišićna relaksacija
- α5 – spavanje, anksioznost, memorija, mišićna relaksacija
Skupine lijekova
- Benzodiazepini: medazepam, bromzepam, lorazepam, oksazepam, alprazolam, diazepam; midazolam, nitrazepam, flurazepam; remimazolam
- Barbiturati
- Hipnotici
a) Z-lijekovi: zolpidem, zaleplon, zopiklon
b) Agonisti melatoninskih receptora: melatonin i tasimelteon
c) Antagonisti oreksinskih receptora: suvoreksant, lemboreksant
Benzodiazepini
U ovu skupinu ubrajamo bromazepam, lorazepam, oksazepam, alprazolam i diazepam.
Benzodiazepini su lijekovi koji djeluju na GABA-A receptore. Za ove lijekove su nam posebno važne α podjedinice receptora jer ovisno o tome koju α podjedinicu ima GABA-A receptor, takvo će glavno djelovanje imati i naš lijek. Uglavnom benzodiazepini se vežu na GABA-A receptori koji imaju u sebi α1, 2, 3 i 5 pri čemu 1 uzrokuje sedaciju, a 3 i 5 mišićnu relaksaciju. Zbog specifičnog načina vezanja na alosteričko mjesto benzodiazepini ne mogu izravno aktivirati GABA-A receptor, već povećavaju djelovanje GABA-e. Benzodiazepini se vežu na benzodiazepinsko vezno mjesto između α i γ podjedinice i preko njega djeluju pozitivno alosterički na GABA-A receptor. Znači oni se ne natječu s GABA-om već samo olakšavaju njeno vezanje na receptor što uzrokuje hiperpolarizaciju stanice, što znači da će se teže podražiti.
Benzodiazepini najvažniji su lijekovi s anksiolitičkim, sedativnim i hipnotskim učincima. Klinički se koriste i miorelaksirajući, antikonvulzivni i anestetički učinak, a primjenjuju se i za anterogradnu amneziju i poremećaj koordinacije.
Oni moraju biti naravno lipofilni da bi prošli krvno-moždanu barijeru, pri dugotrajnijoj primjeni se mogu pohranjivati u masnom tkivu. Diazepam se gotovo u potpunosti veže na proteine plazme, a sve ih karakterizira brza distribucija u SŽS, redistribucija u mišićno i masno tkivo i veliki volumeni distribucije. Od interakcija nam ništa nije pretjerano bitno jer ovi lijekovi imaju veliku terapijsku širinu, ali ne preporučuju se baš kod trudnica u zadnjim tjednima trudnoće jer može doći do depresije disanja fetusa (prolaze placentarnu barijeru i izlučuju se u mlijeku). Biotransformacija putem CYP 3A4 i CYP 2C19, a hidrofilni se metaboliti većinom izlučuju urinom. Prema dužini djelovanja (t1/2 u plazmi) dijele se na benzodiazepine s: ultrakratkim (remimazolam), kratkim (midazolam), srednje-dugim (lorazepam) i dugim djelovanjem (diazepam). Od nuspojava imamo toleranciju i ovisnost do koje dolazi zbog smanjenog afiniteta lijekova za receptore uslijed njihove fosforilacije, internalizacije receptora, razgradnje tih receptora i mijenjanje podjedinica u receptorima (desenzitizacija), tako da tim pacijentima treba sve veća i veća doza da bi postigli isti učinak. Zato se ne preporuča kronična primjena ovih lijekova, već samo po potrebi. Ovisnost se razvija jer se GABA-A receptori nalaze na neuronima u centrima ugode/nagrade.
Etifoksin
Etifoksin je nebenzodiazepinski lijek. To je pozitivni alosterički modulator GABA-A s vezanjem za β2/β3 podjedinicu. Ima dodatni mehanizam djelovanja, a to je da potiče sintezu neurosteroida. Ima manje SŽS nuspojava, manji rizik od ovisnosti.
Barbiturati
Barbiturati se ne koriste kao anksiolitici jer su prejaki za tu svrhu, vežu se također na GABA-A receptor, ali na mjesto između α i β podjedinica. Oni mogu i sami aktivirati GABA receptor, znači i bez GABA-e pa ih onda zovemo agonistima GABA-A receptora. Time produžuju vrijeme koje se kanal nalazi u otvorenom stanju. Također inhibiraju ekscitacijske glutamatne AMPA receptore. Oni su manje selektivni od benzodiazepina (jači depresori CNS-a) i uzrokuju jaču hiperpolarizaciju pa je kod njih rizik od predoziranja puno veći. Od nuspojava imamo jaku sedaciju, pospanost, mučninu, tremor, vrtoglavicu, depresiju disanja itd., a uz to su induktori CYP-ova pa onda pojačavaju metabolizam sebe samih i stupaju u interakcije s drugim lijekovima.
Primjena danas: antiepileptici, opći anestetici, iznimno kao sedativi.
Z-lijekovi
To su zolpidem, zaleplon i zopiklon.
Djeluju selektivno agonistički na ω1 receptore, a od učinaka imamo sedaciju, miorelaksaciju, anksiolitični učinak, znači sve kao kod anksiolitika. Njihova indikacija je nesanica (kratkotrajna primjena) i to zolpidem imamo u dvije formulacije jer se on ne koristi kod preranog buđenja, već samo kod otežanog uspavljivanja. Super kod njih je što nema pospanosti dan poslije i umora kojeg imamo kod benzodiazepina, i baš zato njih ne koristimo u poremećajima spavanja. Prednost je ta što ne dolazi do pojave tolerancije i ne uzrokuju ovisnost.
Agonisti melatoninskih receptora
To su melatonin i tasimelteon.
Melatonin se luči iz epifize (pinealne žlijezde) tijekom noći, od 9 navečer do 4 ujutro pod utjecajem izostanka svijetla. Svijetlo preko retinohipotalamičkog trakta aktivira inhibiciju lučenje melatonina. On regulira cirkadijalni ritam, potrošnju energije i sekreciju inzulina. Kao njegovu protutežu imamo oreksinski sustav tj. oreksin koji se luči iz hipotalamusa tijekom dana. On nas održava budnima, regulira unos hrane i metabolizam glukoze. Kako bismo povećali količinu melatonina možemo koristiti sam melatonin koji djeluje preko svojih MT1 i MT2 receptora u hipotalamusu. On djeluje brzo i super je kod poremećaja spavanja uzrokovanih promjenom vremenske zone (jet lag). Naravno da neće djelovati ako problemi sa spavanjem nisu uzrokovani poremećajem u melatoninskom sustavu. Biodostupnost mu je niska (15%), metabolizira se preko CYP1A1, 1A2, 2C19, eliminira renalno, a prednost je brz nastup spavanja s minimalnim rebound fenomenom i sindromom utezanja.
Tasimelteon djeluje isto, ali daje se kod slijepih osoba kako bi im se mogao ustaliti ritam spavanja. Djeluje na MT2 receptore u suprahiazmatičkoj jezgri i tako sinkronizira fiziološke procese s ciklusom spavanja. Biodostupnost mu je 38%, metabolizira se putem CYP1A2, 3A4, a eliminira renalno. Nuspojave uključuju glavobolju, vrtoglavicu, umor i povećanje jetrenih enzima.
Antagonisti oreksinskih receptora
To su suvoreksant i lemboreksant.
Tu djelujemo suprotno od melatonina, dakle gasimo sustave koji nas održavaju u budnom stanju. Oreksini (A i B) su neuropeptidi koji se luče iz hipotalamusa, a preko svojih OX-1 i OX-2 receptora djeluju ekscitatorski na sve druge neurotransmitorske sustave. Oni su super jer iako uspavljuju, ne uzrokuju sedaciju i pospanost drugi dan.
Suvoreksant je antagonist OX1 i OX2 receptora. Djeluje unutar 60 min od p.o. primjene, biodostupnost je visoka, metabolizam preko CYP3A4 (interakcije!, smanjenje doze uz inhibitore CYP3A4), eliminira se putem fecesa i jako se veže na proteine plazme. Lemboreksant mu je sličan po farmakološkim karakteristikama, samo ima duže t1/2. Uzrokuju SŽS nuspojave (mamurnost, vrtoglavica…) i postoji opasnost od zlouporabe.
