Antimigrenici Flashcards
(11 cards)
Migrena
Razlikujemo više vrsta migrena: epizodična (napadaji različitih frekvencija do 15x mjesečno) i kronična (napadaji se javljaju više od 15x mjesečno, traju minimalno 4 sata i bar 8 napadaja su prava migrena, a ne obična glavobolja) su najčešće.
Migrenu smatramo primarnom glavoboljom uz tenzijsku (nije toliko jaka, tupa bol, najčešća) i klaster-glavobolju (najteži oblik, rijetka je, a napadaji se javljaju u nakupinama unutar 15 minuta, ali kroz par dana, najučinkovitija terapija kisikom).
Sekundarne su glavobolje uzrokovane sinusitisom, neuralgijom, glaukomom i sl.
Migrena ima 4 stadija (ili 3 ovisno do osobe). U prvom stadiju ili prodromalnoj fazi osoba osjeća promjenu raspoloženja, hipersenzitivna je na svjetlo i zvukove, pospana, zijeva, ima želju za određenom hranom – sve u svemu tijelo se priprema na bol koja slijedi. Druga faza je faza aure koju ne iskuse sve osobe - tu se javljaju uglavnom vizualni problemi, npr. zamućenje vida ili tamna mjesta u vidnom polju. U fazi 3 nastupa prava glavobolja – pulsirajuća bol najčešće na jednoj strani glave, može se javiti mučnina i povraćanje te hipersenzitivnost, taj napadaj migrene može trajati 4-72 sata. Zadnja faza je postdromalna koja može trajati do 48 sati, osoba se oporavlja od napadaja, umorna je i iscrpljena i ima probleme s koncentracijom.
Postoje različite teorije nastanka migrene, ali danas je aktualna trigeminovaskularna teorija. Aktivacijom trigeminalnog živca (CN V) na periferiji, on inervira duru mater te se kao posljedica događa i vazodilatacija duralnih arterija i oslobađaju se medijatori upale (VIP, supstanca P, CGRP, serotonin - histamin i PGE) i to nazivamo perifernom senzitizacijom. Impuls se širi trigeminalnim živcem do njegovih jezgri u produženoj moždini, tj. drugi živci iz kojih signal ide dalje do talamusa, tj. kore velikog mozga i osjećamo bol. Središnja senzitizacija događa se tom aktivacijom jezgri trigeminalnog živca.
Skupine lijekova (akutna terapija)
- NSAIL i triptani (agonisti serotoninskih 5-HT1B/1D receptora) + steroidi (deksametazon)
- Ergot alkaloidi
- Lijekovi koji djeluju na CGRP: a) Gepanti: blokiraju receptor za CGRP, b) Monoklonska protutijela na CGRP
Akutna terapija migrene
Kao glavna skupina lijekova u liječenju migrene koriste se triptani. To su agonisti serotoninskih 5-HT1B (na krvnim žilama i središnjim neuronima)/1D (na perifernim i središnjim neuronima) receptora, makar postoje neki lijekovi koji imaju afinitet i prema 1F receptoru (samo na središnjim neuronima) i tako dodatno djeluju analgetski u središnjem dijelu. Ove receptore nalazimo na okončinama trigeminalnog živca koji inervira duru mater i krvne žile. Posljedica aktivacije 5-HT1B receptora, koji je glavni na krvnim žilama, je vazokonstrikcija tih žila. Takvom stabilizacijom okončina neurona, manje se izlučuju upalni medijatori, stabiliziraju se neuroni te manje prenose informacija u CNS-u te se manje izlučuju medijatori koji posreduju vazodilataciji. 5-HT1B/1D receptor imamo i na razini trigeminalne jezgre zato ovi lijekovi, koji su dovoljno lipofilni i prolaze KMB, aktivacijom tih receptora mogu smanjiti osjetljivost neurona 2. reda te prijenos signala prema talamusu i kori velikog mozga.
Učinak triptana neće biti potpun ukoliko ga ne primijenimo prije nastanka središnje senzitizacije, a to možemo pretpostaviti jer se tada još ne osjeća alodinija, tj osjetljivost na podražaje koji ne bole. Ukoliko se uzmu nakon središnje senzitizacije, alodinija je i dalje prisutna, bol postoji, ali nije toliko jaka, jedino smo uspjeli zaustaviti pulsiranje te boli.
Učinkoviti su u oko 50-70% migrenoznih glavobolja.
Triptani
U Hrvatskoj se koriste sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan i eletriptan. Naratriptan i frovatriptan (puno dulje t pola od drugih) se najčešće koriste kod napadaja koji traju dulje od 4 sata jer djeluju dulje, ali imaju spori početak djelovanja. Ostali lijekovi su brzo- i kratkodjelujući. Općenito im je indikacija akutni napadaj migrene, smanjuju bol, učinkoviti su kod pridruženih simptoma, ali nisu primijenjeni za profilaksu. Mehanizam djelovanja i klinička učinkovitost podjednaki; razlike u potentnosti i podnošljivosti. Sumatriptan je najstariji, ali i najčešći u primjeni, zapravo 1. opcija kod akutnih napadaja. Primarno djeluje na periferiji pošto nije jako lipofilan, kada se inicira subkutano onda ima najbrže vrijeme učinka. Moguća primjena oralno (tablete, raspadljive tablete za usta, oralni liofilizat), subkutano ili inhalacijski (drugi mogu i transdermalno). Brzo djeluje, ali kratkotrajno. Metabolizam deaminacijom putem MAO, a ostali idu preko CYP-ova, kombijacija hepatičkog i bubrežnog izlučivanja.
Mana im je što se mogu primjenjivati najviše 9 dana u mjesecu, ako se koriste više od toga, nakon uzastupnog uzimanja mogu uzrokovati medication overuse headache. Zato ih kombiniramo s NSAIL kako bismo spriječili to pretjerano korištenje.
Od neželjenih učinaka uzrokuju umor, vrtoglavicu, parestezije, najgora je koronarna vazokonstrikcija koja je opasna kod kardiovaskularnih bolesnika. Nikako se ne preporučaju starijima od 65 godina i djeci (radije NSAIL). Njihovim korištenjem postoji opasnost od serotoninskog sindroma (uslijed istovremene primjene s ostalim lijekovima koji djeluju na 5-HT sustav) pošto blokiraju serotoninske receptore.
- Primjena: 1 doza odmah po početku migrene, sljedeća doza (po potrebi) nakon 2 h; najviše 9 dana u mjesecu
- Posebna opasnost od razvoja kronične glavobolje!!!
NSAIL
Za akutni napadaj se još mogu koristiti i NSAIL. Nesteroidni protuupalni lijekovi su prva linija terapije akutnog napada migrene (blagi do srednje jaki intenzitet). Najviše se koristi ASA u dozi 900-1000mg, može i paracetamol, ali od 1g, pošto manji ne djeluje, te ibuprofen od 400mg. Ako se primjenjuju uz metoklopramid – možemo suzbiti povraćanje i mučninu. Kofein također u niskim dozama blokira adenozinske receptore i posreduje vazokonstrikciji.
Ne smiju se koristiti češće od 15 dana u mjesecu (3 dana u tjednu) zbog opasnosti od povratne glavobolje.
Novi lijekovi
Na 5-HT1F receptor djeluje lasmiditan, to je novi lijek, visokoselektivan je agonist ovih receptora na okončinama trigeminalnih živaca na periferiji i u kralježničkoj moždini (inhibicija središnje senzitizacije; modulacija silaznih putova), ali ima mali afinitet prema 1B/1D receptoru i nema učinka na krvne žile pa je siguran kod kardiovaskularnih bolesnika. Djeluje posredno preko CGRPa (smanjuje lučenje) iz perifernih okončina trigemnalnog neurona, prolazi KMB i djeluje u središnjem dijelu. Ne smije se primjenjivati više od 1 doze dnevno. Više se ne istražuju lijekovi ovakvog djelovanja pošto imaju loš profil nuspojava – jaka sedacija, čini osobe pospanima, ali je najgore to što stvara depresiju CNS-a i nikako se ne smije koristiti s drugim depresorima npr. antidepresivima. Postoji rizik od medication overuse headache i serotoninskog sindroma.
Hepatički i ekstrahepatički metabolizam (neovisan o CYP) u inaktivne metabolite, izlučuju se urinom.
Ergot alkaloidi
Ergot alkaloidi su stari antimigrenici, ergotamin i dihidroergotamin. Imaju brojne neželjene učinke, danas se ne primjenjuju skoro uopće, osim ako ništa drugo ne djeluje (uz pažljivo titriranje doze). Neselektivni su agonisti 5-HT1 receptora, agonistički djeluju na dopaminske receptore, te imaju parcijalni agonistički (ergotamin na krvne žile) ili antagonistički (ergotamin na ostala mjesta) učinak na alfa-adrenoreceptore. Biodostupnost im je 1% i izrazito su toksični lijekovi.
CGRP
CGRP je mali neuropeptid, puno ime mu je peptid povezan s kalcitoninskim genom. Nastaje u tijelima neurona, a u vezikulama se spušta do okončina živčanih završetaka, bitan je u regulaciji neuralne vaskularizacije. Ima važnu ulogu u patofiziologiji migrene na periferiji i u SŽS- u – uključenost u perifernu i središnju senzitizaciju (oslobađanje iz trigeminalnih okončina). Uzrokuje vazodilataciju, posljedično i edem, degranulira mastocite te stvara neuralnu upalu. Ima brojne središnje i periferne učinke. Njegov se receptor sastoji od 2 dijela – CLR (calcitonin receptor like) sa 7 transmembranskih domena uz koji mora biti i RAMP pomoćni protein koji omogućuje konformacijske promjene. Za prenošenje signala je odgovoran RCP protein koji također aktivira G protein i nizvodne signalne putove. CGRP djeluje preko adenil ciklaze, stvara se ciklički AMP koji aktivira protein kinazu A koja onda fosforilira eNOS – stvara se NO koji posreduje vazodilataciji. Također se fosforilira i o ATP-u ovisan K kanal koji omogućuje izlazak K i hiperpolarizaciju stanice (vazodilatacija), te se fosforilira i receptor za glutamat koji povećava neuralnu ekscitabilnost i plastičnost mozga.
Na periferiji dolazi do regulacije neovaskularizacije.
Lijekovi koji djeluju na CGRP
Na CGRP smo razvili 2 farmakološka pristupa:
- Gepanti su male molekule koje blokiraju receptor za CGRP i tako se blokira vazodilatacija, neuralna ekscitabilnost i ostvaruju se glavni učinci na periferiji.
- Monoklonska protutijela na CGRP – njima vežemo receptor ili sam CGRP, oni ne mogu prolaziti KMB za razliku od gepanta.
Od gepanata imamo ubrogepant i rimegepant. Primjenjuju se oralno, rimegepant u obliku oralne disperzivne tablete pa se ne treba gutati. Imaju dobru podnošljivost, jedino mogu uzrokovati mučninu, pospanost i suha usta, ali je odlično što nisu hepatotoksični i nemaju kardiovaskularnih učinaka te nema rizika od medication overuse headache. Jedino je loše što imaju spor nastup djelovanja, hrana im smanjuje stupanj i brzinu apsorpcije i metaboliziraju se preko CYP3A4.
Od protutijela imamo erenumab kao humano protutijelo za CGRP receptor – on sjeda na receptor i ne dozvoljava CGRP-u da se veže. Primjenjuje se kod prevencije kronične i epizodične glavobolje i klastera. Fremanezumab je prvo humanizirano protutijelo na sam CGRP. Oba lijeka su takvog oblika da ih pacijent sam može kupiti u ljekarni preko recepta, ali ga ne treba sam dozirati pošto su doze već određene, on ga samo mora aplicirati. Njihove prednosti su dobra podnošljivost, veća je suradljivost bolesnika, nemaju hepatotoksičnih učinaka, ali uzrokuju reakcije na mjestu primjene.
Kronična migrena
U prevenciji kronične migrene želimo smanjiti frekvenciju i intenzitet napadaja.
Učinkovitima su se pokazali: beta-blokatori (propranolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol - vazokonstrikcija), antidepresivi (amitriptilin - povišenje konc. serotonina - vazokonstrikcija), antikonvulzivi (topiramat, valproat - inhbicija natrijevih kanala i smanjenje lučenja CGRP i VIP), blokatori kalcijevih kanala (flunarizin), blokatori AT1 receptora (kandesartan), antagonisti 5-HT2 receptora (pizotifen).
Problem kod njih su podnošljivost i štetni učinci samih lijekova – ne možemo odrediti kako će koji lijek djelovati na pacijenta osim metode pokušaja i pogreške.
Mehanizam djelovanja je upitan, ali moguće je da dolazi do interferencije s modulatornim neuralnim putovima i aferentnim senzornim neuronima (trigeminalni sustav).
Botulinum toksin A
Za liječenje kronične migrene odličan se pokazao botulinum toksin A iliti botox. Inače je miorelaksans, ali djeluje i na neke vrste boli, ali ne akutnu. Loše kod njega je njegova primjena pošto se mora inicirati na trigger točke, tj. njih 31 i svaka 3 mjeseca se mora reinicirati. Obavezno se mora primjenjivati u pikogramskim količinama pošto je moguća nuspojava njegova difuzija i djelovanje na male mišiće lica i vrata pa može uzrokovati poteškoće s gutanjem, govorom, slabosti mišića i sl. Kada botox iniciramo intradermalno, on uđe u te živčane završetke derme te putem tih neurona putuje do trigeminalnih živaca u duri i tu djeluje i tako olakšava bol.
Učinak: smanjuje broj dana s migrenom u mjesecu.
Nuspojave: lokalne (poteškoće s gutanjem, govorom, slabost mišića) ili posljedica širenja toksina (opća mišićna slabost).
*samo za određenu populaciju pacijenata s alodinijom i aurom
