Antidepresivi Flashcards
(11 cards)
Depresija
Depresija je poremećaj raspoloženja koji se očitava kao depresivno raspoloženje, ahedonija, odnosno gubitak interesa za neke normalne aktivnosti – osobe ne uživaju ni u čemu, imaju promjene u tjelesnoj težini, poremećaje spavanja, osjećaj bezvrijednosti, pa čak i suicidalne misli i osjećaj viška. Dijagnoza se postavlja na temelju zadovoljavanja barem 5 simptoma koji su prisutni barem 2 tjedna, a obavezno uključuju depresivno raspoloženje i gubitak interesa za ili uživanja u gotovo svim aktivnostima. Depresija često nose sa sobom i neke kognitivne promjene kao što je deficit pamćenja, sporije izvršavanje nekih zadataka i slično. Postojale su različite teorije o tome zašto nastaje depresija, ali u novije vrijeme smo se zaustavili na tome da je razlog depresije oslabljena neuralna plastičnost, odnosno nedostatak sposobnosti prilagodbe mozga. Neuralna plastičnost podrazumijeva neurogenezu, grananje aksona i dendrita, stvaranje novih sinapsi, sposobnost učenja itd. Ako gledamo neuralnu plastičnost na molekularnoj razini, glavni protein je BDNF – to je faktor rasta moždanog porijekla koji je odgovoran za stvaranje novih sinaptičkih veza, grananja neurona itd., a u depresiji dolazi do smanjenja BDNF i to najvjerojatnije zbog psihičkog stresa. Morfološki se depresija kod nekih pacijenata može vidjeti kao smanjenje volumena hipokampusa.
U prošlosti se smatralo da je za depresiju odgovoran monoaminski sustav (noradrenalin, dopamin, serotonin), tj. deficiti u njemu, bili to sami monoamini ili disfunkcionalnost njihovih receptora ili promjene u njihovim postreceptorskim učincima i lijekovi su bili usmjereni na taj sustav. Ti su lijekovi djelovali akutno na sustav monoamina, ali kronično su djelovali na transkipciju gena za BDNF i zato se stanje pacijenta poboljšavalo, ALI odgođeno. Svi antidepresivi djeluju na monoaminsku sinapsu, ali se razlikuju po afinitetima za određene proteine.
Terapijski ciljevi
Ciljevi terapije su sljedeći: smanjiti akutne simptome, postići i održavati remisiju, spriječiti relapse i omogućiti svakodnevno funkcioniranje, a osim farmakoterapije terapija podrazumijeva psihoterapiju, socioterapiju, EKT i dr.
Istraživanjem u konačnici želimo razviti lijekove s brzim djelovanjem na nove ciljne molekule učinkovite protiv širokog spektra simptoma, s prihvatljivim profilom nuspojava i učinkovitosti kod svih bolesnika.
Dijelovi mozga koji reguliraju emocionalne, kognitivne, autonomne funkcije; spavanje i odgovor na stres:
- nukleus akumbens i amigdala – anhedonija, anksioznost, smanjena motivacija
- frontalni korteks i hipokampus – kognitivni deficiti, suicidalnost
- hipotalamus – poremećaji spavanja i apetita
- HHA os – odgovor na stres.
Antidepresivi
Razvoj lijekova
1. “Prva generacija” – TCA i MAOI: neselektivna inhibicija SERT i NERT, neselektivna blokada M1, H1 i alfa1 receptora…
2. “Druga generacija” – SIPPS: selektivna inhibicija SERT
3. “Treća generacija” - SNRI i ostali: inhibicija SERT i NERT, (ne)monoaminski receptori
4. “Četvrta generacija” – multimodalni lijekovi: inhibicija SERT i NERT, djelovanje preko različitih 5-HT receptora
5. “Peta generacija” - modulacija glutamatnog i opioidnog sustava
Antidepresivi vraćaju funkciju HHA osi u normalu, potiču neurogenezu (povećanje konc. BDNF), preživljavanje i proliferaciju neurona. Svim antidepresivima je zajedničko djelovanje na monoaminsku transmisiju, a razlikuju se po afinitetu za NA i 5-HT transportere te pre- i post-sinaptičke receptore.
Osnovni mehanizam djelovanja antidepresiva zapravo je blokada funkcije transportera za neurotransmitore.
Serotoninski 5-HT1A receptor ciljna je molekula novih generacija psihofarmaka. Aktivacija postsinaptičkih receptora u kortikolimbičnim strukturama ims antidepresivni učinak, a aktivacija presinaptičkih receptora smanjuje serotoninergičnu transmisiju i lučenje serotonina. Kronična primjena antidepresiva uzrokuje desenzitizaciju presinaptičkih receptora (objašnjenje odgođenog djelovanja?).
Skupine lijekova
- Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI ili SIPPS): fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, citalopram, paroksetin i dr.
- Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i serotonina (SNRI):venlafaksin, duloksetin, klopiramin
- Triciklički antidepresivi (TCA): imipramin, dezipramin
- Multimodalni inhibitori (SARI): vortioksetin
- Inhibitori SERT-a i parcijalni agonist 5-HT1A: vilazodon
- Tetraciklički i monociklički antidepresivi: bupropion i mirtazapin
- Noviji lijekovi: agomelatine, breksanolon, esketamin
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI ili SIPPS)
Lijekovi koje ubrajamo u ovu skupinu su: fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, citalopram, paroksetin i dr.
Oni djeluju na SERT – to je serotoninski transporter s 12 transmembranskih domena. Kada se serotonin veže na njega, dolazi do konformacijske promjene transportera zbog čega Na i Cl ulaze u stanicu. Na transporter se veže kalij, što onda vraća taj transporter u svoje primarno stanje. Ovim antidepresivima alosterički inhibiramo vezanje serotonina što onda povećava koncentraciju serotonina u sinapsi.
Nuspojave su kod njih krvarenje iz GIT-a jer djeluju i na serotonin u GIT-u. Neki produžuju QT interval, uzrokuju povećanje težine, a kod drugih može doći do sindroma prekida terapije (paroksetin) pa je potrebno postupno prekidati terapiju i sl. Uslijed naglog prekida terapije mogu se javiti: simptomi slični gripi (glavobolja, nemir, GI simptomi, abdominalni grčevi), anksioznost, problemi sa spavanjem – počinje unutar tjedan dana, a traje nakon 2-3 tjedna od prestanka primjene AD. Često se događa kod lijekova s kratkim poluvremenom života u plazmi (često kod fluvoksamina, paroksetina, venlafaksina, moklobemida, rijetko kod fluoksetina i agomelatina).
Primjena SIPPS (fluoksetin, paroksetin), vanlafaksina i duloksetina tijekom 3. trimestra trudnoće može uzrokovati nuspojave kod novorođenčeta koje zahtijevaju dodatnu hospitalizaciju i mogu biti fatalne. Djeca majki koje su tijekom trudnoće (nakon 20. tjedna) uzimale SIPPS imaju 6x veći rizik od plućne hipertenzije.
Fluoksetin je snažan inhibitor CYP2D6 pa treba paziti na kombinacije s nekim drugim lijekovima – u kombinaciji s linezolidom, MAOI, triptanima opasnost od serotoninskog sindroma!
Fluvoksamin je snažan inhibitor CYP1A2 i 3A4, sertralin isto CYP2D6, uglavnom ti stariji se metaboliziraju preko CYP2D6 pa treba napraviti genotipizaciju.
Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i serotonina (SNRI)
U ovu skupinu ubrajamo venlafaksin, duloksetin i klopiramin.
Ista stvar, samo osim na SERT djeluju i na noradrenalinski transporter (NAT) i time ih zadržava u sinapsi. Oni su bolji od TCA po tome što nemaju antihistaminske i antikolinergičke učinke jer nemaju afinitet prema tim receptorima.
Triciklički antidepresivi (TCA)
To su imipramin i dezipramin.
Triciklički djeluju i na SERT i na NAT, međutim djeluju i na muskarinske receptore što nam daje kolinergičke nuspojave, djeluju na α1 receptore što može uzrokovati hipotenziju, djeluju na H1 receptore što uzrokuje sedaciju i povećanje tjelesne težine, djeluju i na Na kanale što može biti i pozitivna stvar jer zbog djeluju analgetski kod neuropatija.
Multimodalni inhibitori (SARI)
Predstavnik skupine je vortioksetin.
Oni djeluju slabo na SERT, djeluju antagonistički na 5-HT1A (presinaptički; anksiolitičko i antidepresivno djelovanje), djeluju parcijalno agonistički na 5-HT1B, a antagonistički na 5-HT3 i 7 koji djeluju na regulaciju sna i cirkadijalnog ritma i poboljšanje kognitivnih funkcija. Posredno modulira glutamatni sustav – receptor i regio-selektivna.
Inhibitori SERT-a i parcijalni agonist 5-HT1A
Predstavnik skupine je vilazodon.
SERT sam objasnila, a presinaptički 5-HT1A nam je važna meta u smislu da ga aktiviramo, tj. koristimo agonist ili u ovom slučaju parcijalni agonist, i da nakon dužeg djelovanja dođe do njegove desenzitizacije čime on više neće smanjivati sinaptičku koncentraciju serotonina.
Tetraciklički i monociklički antidepresivi
To su bupropion i mirtazapin.
Bupropion ima najznačajniji učinak na povećano presinaptičko oslobađanja noradrenalina i dopamina, koristi se uglavnom kod nikotinske ovisnosti.
Mirtazapin djeluje kao antagonist presinaptičkih α2 receptora i pospješuje oslobađanje serotonina i noradrenalina. Uz to je i antagonist 5-HT2 i 5-HT3 receptora, a također i H1 zbog čega ima i sedativni učinak.
Noviji lijekovi
Imamo još tri odvojena novija lijeka za depresiju, to su:
a) agomelatin – on uzima u obzir cirkadijalni ritam jer je on često u osoba s depresijom pomaknut zbog kortizola, odnosno hormona stresa. Djeluje na način da aktivira melatoninske receptore MT1 i MT2 što olakšava uspavljivanje i popravlja cirkadijalni ritam, te blokiraju 5-HT2C receptore u frontalnom korteksu što povećava lučenje dopamina i noradrenalina. Jedini nedostatak kod njega je što je hepatotoksičan.
b) breksanolon – on se uzima kod postporođajne depresije što je vrlo često stanje. On je smjesa alopregnanolona (neurosteroida) i nekog ciklodekstrina kompliciranog naziva, daje se intravenski tokom 60h dok je majka u bolnici. On djeluje na način da alosterički modulira GABA-A receptore i to za one za α1, 4 i 6 i δ podjedinicama koje nalazimo ekstrasinaptički. Relativno brzo djeluje, a od nuspojava imamo sedaciju, gubitak svijesti, crvenilo itd. Prednosti uključuju brzo djelovanje, manji stupanj relapsa, bolji terapijski odgovor, te poseban režim primjene zbog jakog sedativnog učinka i mogućeg gubitka svijesti.
c) esketamin – njega primarno koristimo za rezistentne i teške oblike depresije, a sam po sebi je nekompetitivni antagonist NMDA glutamatnih receptora. Kad blokiramo NMDA na GABA interneuronu, potičemo daljnje djelovanje GABA-e na glutamatni receptor, luči se više glutamata, aktiviraju se i AMPA receptori, povećava se lučenje BDNF-a, a mTOR kinaza povećava translokaciju AMPA na membranu itd. Ugrubo, tu imamo izravno povećanje koncentracije BDNF izravnim putem, a ne okolnim kao kod drugih antidepresiva. Brzo se apsorbira kroz sluznicu nosa, ali ima brojne nuspojave, te postoji vjerojatnost da ima antisuicidalno djelovanje.
