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BCH2733 > Cours 17 > Flashcards

Cours 17 Flashcards

(79 cards)

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1
Q

Les voies de signalisation permettant de détecter des changements dans l’environnement existe chez qui?

A

tous les organismes vivants

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Q

C’est quoi La transduction du signal?

A

désigne les mécanismes par lesquels une cellule donnée répond à l’information qu’elle a reçue sous forme d’agents biochimiques (ligands) naturels

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Q

Quels sont ces ligands naturels?

A

tels les hormones ou synthétiques tels les médicaments ou par d’autre signaux (incluant des signaux physiques: tension, pression etc.)

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4
Q

La liaison du ligand fait quoi?

A

active (agoniste) ou inhibe (antagoniste) une cascade de signaux compris dans la voie de signalisation

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5
Q

Le signal résultant s’exprime comment?

A

en des effets internes ou externes à la cellule (ayant par exemple des effets tissulaires ou systémiques)

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6
Q

Quels sont les différents modes de signalisation des hormones, des facteurs de croissance et des autres molécules qui peuvent lier un récepteur?

A

Endocrine
Paracrine
Autocrine
Juxtacrine
Intracrine

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7
Q

Qu’est-ce qu’une voie de signalisation?

A

la liaison du ligand sur son récepteur active sa voie de signalisation.

Ce signal est communiqué à l’intérieur de la cellule par la voie de signalisation, qui est constitué d’un ensemble de réponse enzymatique ou non couplé à la liaison du ligand sur le récepteur.

Ce signal culmine en une réponse cellulaire qui peut inclure une réponse transcriptionnelle ou d’autres modifications du phénotype cellulaire ayant ou non des répercussions tissulaires/systémiques.

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8
Q

Quels sont les type de couple récepteur/ligand?

A

Récepteur à la membrane plasmique avec Ligand polaire/hydrophile (donc qui ne passe pas à travers la membrane)

Exemple: récepteur à 7 passages transmembranaire (b2-adrénergique) et son ligand l’isoprotérénol

Classe 2: Récepteur dans le cytoplasme avec un ligand non-polaire/hydrophobe

Exemple: récepteur nucléaire aux oestrogènes et son ligand l’estradiol

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9
Q

Les récepteurs membranaires sont divisés en trois classes:

A

1) récepteurs qui régulent la production de second messager (principalement les récepteurs couplés aux protéines G);

2) récepteurs qui ont une activité catalytique intrinsèque (activité protéine kinase la plupart du temps, c’est-à-dire la capacité d’ajouter un phosphate sur un acide aminé tyrosine ou sérine/thréonine);

3) récepteurs qui agissent comme canaux ioniques.

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10
Q

Comment le signal est-il communiqué à l’intérieur de la cellule?

A

Le ligand est aussi appelé “premier messager”

La liaison du ligand sur le récepteur peut induire la production d’une molécule que l’on nomme second messager dont le rôle est de communiquer le signal à l’intérieur de la cellule souvent via l’activation d’enzymes

Alternativement, le ligand peut induire directement une cascade de modification post-traductionnelle (kinase, phosphatase, protéase etc.) qui permettent de communiquer le signal à l’intérieur de la cellule

Un élément clé des voies de signalisation est donc l’amplification du signal

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11
Q

C’est quoi l’amplification du signal?

A

l’amplification du signal signifie que la liaison d’un ligand sur son récepteur induit des changements qui sont progressivement amplifiés par les processus enzymatiques en aval.

Donc la liaison d’une molécule de ligand peut induire la production par exemple de deux molécules de second messager qui pourront induire l’activité enzymatique de 4 protéines kinase et ainsi de suite pour permettre une réponse finale amplifiée.

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12
Q

La transcription, elle-même a un pouvoir amplificateur puisque que…

A

plusieurs molécules d’ARNm sont synthétisées, et chacune d’entre elle permet la traduction de plusieurs molécules de protéine.

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13
Q

C’est quoi un agoniste?

A

Un agoniste est un ligand d’un récepteur qui active la voie de signalisation ciblée.

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14
Q

C’est quoi un antagoniste?

A

Un antagoniste est un ligand d’un récepteur qui inactive la voie de signalisation ciblée

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15
Q

Quelles sont les différentes familles de récepteurs?

A

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ou à 7 passages transmembranaires (7TM)

Les récepteurs possédant un domaine kinase (en particulier les récepteurs tyrosine kinase ou RTK)

Les récepteurs ionotropes

Les récepteurs nucléaires

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16
Q

C’est quoi Les récepteurs couplés aux protéines G?

A

Les récepteurs adrénergiques possèdent sept passages transmembranaires (7TM)

On les appelle également récepteur serpentin (à cause de leur forme) ou Récepteur Couplé aux Protéines G (RCPG)

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17
Q

Le site de liaison du/des ligand(s) de RCPG est habituellement située où?

A

sur la face extracellulaire alors que le domaine cytoplasmique permet la signalisation en permettant l’interaction avec la protéine G

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18
Q

Voir slide 14

A

Structure primaire du récepteur bêta-2-adrénergique représentant de manière schématique l’insertion des 7 passages transmembranaires (abrégé aussi par TM) dans la membrane plasmique et les boucles connectant chaque passage transmembranaire

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19
Q

Quels sont 4 types de ligands des récepteurs adrénergiques pour les RCPG?

A
  • Épinephrine: Agoniste naturel (Épinéphrine est le nouveau nom pour désigner l’adrénaline)
  • Isoproterenol: Agoniste synthétique
  • Propranolol: Antagoniste synthétique
  • Carazolol: Antagoniste synthétique
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20
Q

QUels récepteurs ont une meilleure affinité pour l’épinéphrine?

A

Les récepteurs bêta-1 et bêta-2 ont une meilleure affinité pour l’épinéphrine que les récepteurs alpha-1 et alpha-2.

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21
Q

Les antagonistes sur cette diapo appartiennent à la classe de médicaments des________

A

bêta-bloquants

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22
Q

L’effecteur du bêta2-adrénergique est l’adénylate cyclase. Cette dernière est activée par quoi?

A

par la sous-unité Galpha-GTP elle-même produite par l’activation du RCPG. Le sous-type de protéine couplée au bêta2 et qui active l’adénylate cyclase est appelée G alpha stimulatrice ou Gαs.

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23
Q

l’hydrolyse du GTP par la Gα, d’autre mode d’inactivation des voies de signalisation des RCPG existent:

A

L’une des mieux décrite est la désensibilisation des récepteurs qui est induite par la phosphorylation de certains de ses résidus situés dans le cytoplasme par la protéine kinase A (PKA) et d’autres kinases appelées GRK (GPCR kinase). Cela provoque l’interaction avec la bêta-arrestine, une protéine qui découple le récepteur de sa protéine G et provoque éventuellement sont internalisation, rendant ainsi l’interaction avec son agoniste physiquement impossible.

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24
Q

Gbêta/gamma et sont associées à la membrane via quoi?

A

des modifications lipidiques.

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25
Le site de liaison du ligand est enfoui où?
au sein de la face extracellulaire du RCPG.
26
V ou F: Il n’y a pas de RCPG chez les bactéries
Vrai Cependant les chercheurs ont constaté depuis des années que la bactériorhodopsine qui est une molécule qui détecte la présence de lumière adopte une structure très similaire aux RCPG
27
Qu'est-ce qui forme les passages transmembranaires des RCGP
hélices-alpha
28
Les protéines G des RCPG sont quoi?
hétérotrimériques et donc constitués de trois sous-unités: alpha, bêta et gamma. On peut donc dire que ces trois sous-unités forment une structure quaternaire non-obligatoire.
29
Leur propriété au protéines G la plus importante est quoi?
leur capacité à lier le GTP et à l’hydrolyser. Cette dernière propriété en fait des GTPases.
30
Les protéines G sont activées et désactivé quand?
Les protéines G sont actives lorsqu’elles sont liées au GTP. Au contraire, les protéines G sont inactives lorsqu’elles sont liées au GDP.
31
La protéine G Gαs active quoi?
l’adénylate cyclase
32
Les Gαi inhibe quoi?
inhibe l’adénylate cyclase
33
Les Gq ont quel effecteur?
la phospholipase C comme effecteur
34
Quel est le Mécanisme détaillé du processus d’activation inactivation des protéines G?
la liaison du GTP par Ga provoque sa dissociation de l’hétérotrimère et la formation d’un nouveau complexe avec l’adénylate cyclase (AC). Ce complexe est stable tant que la sous-unité Ga est liée au GTP. L’hydrolyse du GTP par l’activité GTPasique de la Ga provoque la dissociation de l’AC. Ga reforme alors le complexe hétérotrimérique.
35
V ou F: Cependant leur vitesse d’hydrolyse du GTP et de l’échange du GTP pour le GDP n’est pas intrinsèquement très rapide chez la plupart des protéine G et des autres GTPases?
Vrai D’autres protéines interviennent donc soit pour activer les activité GTPasique (« GTPase activating Protein » ou Protéine activant la GTPase) ou pour échanger le GDP pour le GTP (« guanine nucleotide exchange factor » ou facteur d’échange des nucléotides guanine)
36
Pourquoi est-ce que la contribution des protéines accessoires GAP et GEF est essentielles?
car la protéine Galpha est essentiellement une “mauvaise enzyme”, car elle hydrolyse lentement son substrat GTP en absence de GAP et libère lentement son produit GDP en absence de GEF.
37
l’hydrolyse du GTP agit comme quoi?
une minuterie ou un interrupteur qui restreint dans le temps l’action de l’hormone (ligand agoniste).
38
le complexe hétérotrimérique demeure en général associé à la membrane soit en interagissant avec quoi?
les RCPG ou soit via la modification lipidique de Ggamma (myristyl) et de Galpha (palmityl
39
L’adénylate cyclase est composée de quoi?
deux domaines transmembranaires et de deux domaines cytoplasmiques (slide 20)
40
L’AMPc est un exemple de quoi?
de second messager
41
Quelle est la Structure de l’AMP cyclique (AMPc)?
Un groupement phosphate est cyclisé entre l’hydroxyles 5’ et 3’. (slide 21)
42
L’AMPc est produit par quoi?
par l’adénylate cyclase suite à son activation par la protéine G couplée au récepteur activé
43
Voir slide 22
44
Quels sont D’autres seconds messagers?
GMPc Oxide nitrique Phosphoinositides
45
Quel est un autre effecteur des RCPG?
La phospholipase C lorsque RCPG sont couplés à une protéine Gq
46
Quels sont les Seconds messagers générés par la phospholipase C?
sn-1,2-diacylglycerol (DAG) Inositol 1,4,5-triphosphate (InsP3)
47
Les récepteurs adrénergiques ne sont habituellement pas couplés à Gq. D’autres types de RCPG comme celui de la _________ sont couplés à Gq
vasopressine de la 5-HT2 sérotonine
48
La phospholipase C agit sur quoi pour créer DAG et InsP3?
Phosphatidylinositol-4,5-biphosphate
49
G𝛃/𝛄 et G𝛂 sont associées à la membrane via quoi?
des modifications lipidiques
50
Quels sont les récepteurs tyrosine kinase?
ce type de récepteur possèdent une activité catalytique intrinsèque. La plupart du temps, il s’agit d’une activité tyrosine kinase.
51
L’activité tyrosine kinase permet quoi?
d’ajouter un phosphate sur le groupement hydroxyle de la chaîne latérale d’une tyrosine qui est situé dans une région cible de la structure primaire
52
Les récepteurs tyrosine kinase ont combien de passage transmembranaire?
ont un seul passage transmembranaire par sous-unité (monomère) et lient leur ligand à partir de la face extracellulaire.
53
Comment fonctionne la signalisation des tyrosine kinase?
La liaison du ligand stimule la dimérisation du récepteur Un des deux domaines kinase intracellulaire stimule allostériquement l’activité tyrosine kinase de l’autre domaine Les des deux domaines kinase intracellulaires s’autophosphorylent à plusieurs sites (Slide 28)
54
Quels sont les trois acides aminés les plus souvent phosphorylées chez l’homme et les mammifères?
Sérine, thréonine, tyrosine
55
les récepteurs tyrosine kinase ne phosphorylent pas toutes les tyrosines. Ils vont uniquement phosphorylés quoi?
les résidus tyrosinyl exposés au solvant et situé dans des séquences consensus.
56
C'est quoi une séquence consensus?
est une séquence d’acides aminés plus ou moins précise qui permet de prévoir si un résidu tyrosyl donné, dans le cas présent, pourrait être phosphorylé ou non par une kinase. Par exemple, pour la séquence consensus suivante qui peut être reconnu par la kinase hypothétique nommé Saphir: LxxLxxDxY où X est n’importe quel acide aminé, Les résidus tyrosyls dans les séquences suivantes pourraient potentiellement être phosphorylés par Saphir: LDELVMDAY LKELALDTY LMCLAFDSY alors que la séquence suivante ne le serait probablement pas: DDLIRKWIY.
57
Comment fonctionne une cascade de phosphorylation?
Voie de signalisation 1: synthèse du glycogène. La protéine kinase B (PKB) inactive la kinase de la glycogène synthase (GSK3), ce qui empêche la phosphorylation et l’inactivation de la glycogène synthase (GS). Voie de signalisation 2: stimulation de l’acquisition du glucose. PKB provoque la relocalisation de GLUT4 à la surface de la cellule, permettant l’entrée du glucose dans la cellule. Voie de signalisation 3: effet à long terme en tant qu’hormone de croissance. La phosphorylation d’ERK conduit à son transfert dans le noyau, où elle phosphoryle des facteurs de transcription qui stimulent la division et la croissance cellulaire.
58
Le message communiqué par la liaison du ligand sur le récepteur est transmis comment?
dans la cellule à partir de la face interne de la membrane plasmique jusqu’au noyau ou dans d’autres organites ou région du cytoplasme éloignée de la membrane plasmique par une cascade d’événement de liaison et de phosphorylation.
59
V ou F: l’activation d’un seul récepteur peut activer des voies de signalisations (1-3) transmettant ainsi des effets (messages) divers et variés
Vrai
60
Dans les cascades de phosphorylation, le signal est interrompu par quoi?
par la désensibilisation du récepteur (c’est-à-dire soit une modification post-traductionnelle altérant son fonctionnement et/ou permettant de retirer le récepteur de la membrane plasmique ou de changer plus généralement sa localisation par exemple), par la déphosphorylation des protéines impliquées dans la voie de signalisation par des protéines phosphatase (qui représentent l’activité enzymatique inverse des protéines kinases) ou par la dégradation spécifique de certaines protéines.
61
PTK aussi connu sous le nom de SH1(Src Homology 1) est composé de quels domaines?
SH3 (N terminal) SH2 (C terminal) PTK (N-lobe) PTK (C-lobe)
62
Comment fonctionne Src?
L’interaction entre le domaine SH2 et des tyrosines phosphorylées et le domaine SH3 et des prolines sont nécessaires à la formation de la structure inactive auto-inhibée (à gauche) et de la forme active. Dans la forme auto-inhibée la protéine est en conformation fermée où les domaines SH2 et SH3 interagissent en cis avec d’autres régions de leur chaîne polypeptidique la forçant dans une conformation où le site catalytique est inactif. Dans la forme active la protéine est en conformation ouverte, car la Tyr527 de la queue C-terminale est déphosphorylée et les domaines SH2 et SH3 sont alors libres d’interagir en trans avec l’activateur Src. Cela mène à un changement de conformation dans laquelle le site catalytique est actif et dorénavant capable d’accueillir un substrat.
63
V ou F: Des mécanismes allostériques et de coopérativité sont donc également présents au sein des voies de transduction de signal.
Vrai
64
Les protéines phosphatases font quoi?
catalysent l’hydrolyse du lien phosphoester entre l’hydroxyle de la tyrosine, ou sérine/thréonine. Ce faisant, elle contribue à inactiver plusieurs voies de signalisation. Il y a un nombre plus restreint de phosphatase que de kinase, mais elles reconnaissent habituellement un très grand nombre de substrats.
65
V ou F: la voie Ras-Raf-MAPK (voie 3) est impliquée dans certains cancers?
Vrai Voie de signalisation 3: effet à long terme en tant qu’hormone de croissance. La phosphorylation d’ERK conduit à son transfert dans le noyau, où elle phosphoryle des facteurs de transcription qui stimulent la division et la croissance cellulaire.
66
Comment fonctionne la voie de signalisation des cancers?
Entre 20-30% des tumeurs cancéreuses chez l’homme possèderait une mutation dans un des gènes Ras (n-Ras, h-Ras et k-Ras, ce dernier étant plus souvent muté). Les résidus G12 (G12V, G12D, G12C), G13 (G13D) et Q61 (Q61L, Q61K and Q61R) identifiés sur ces structures sont souvent mutés dans les tumeurs. Elles diminuent en général l’activité GTPase intrinsèque ou stimulé par la GAP (GTPase activating Protein). Cela mène à une activation incontrôlée (constante) de la protéine sérine/thréonine kinase Raf
67
C'est quoi Les récepteurs ionotropes?
sont des récepteurs et des canaux ioniques où le passage des ions dans le pore du récepteur est contrôlé par les ligands (agoniste ou antagoniste des récepteurs). Ils sont formés la plupart du temps de cinq sous-unités (pentamère) avec une symétrie circulaire C5
68
Quelle est la structure d’une sous-unité?
elle comprend cinq hélices alpha transmembranaires. Même chez les hétéromères, cette organisation est conservée au sein de chaque sous-unité. Les résidus chargés sur l’hélice a4 ont tendance à se retrouver sur une surface se retrouve probablement sur la paroi du pore
69
Le pentamère est habituellement composé de sous-unités différentes:
alpha-alpha-bêta-gamma-delta. Le site de liaison du ligand se retrouve à la surface des deux sous-unités alpha.
70
Comment fonctionne le récepteur nicotinique de l’acétylcholine?
1. Un potential d’action dans le terminal présynaptique ouvre ces canaux calciques. 2. L’entrée du calcium dans la présynapse induit la fusion des vésicules contenant le neurotransmetteur et leur sécrétion. 3. Des molécules de neurotransmetteurs lient les récepteur, le pore du canal s’ouvre et le Na+ entre dans les cellules postsynaptiques
71
V ou F: L'acétylcholine peut induire des signaux très court et très longs?
Le récepteur nicotinique à l’acétylcholine lorsqu’il est activé par la liaison de l’acétylcholine (rond rouge) laisse passer à travers son pore des ions sodium (Na+). Cela est la résultante directe de la signalisation par ces récepteurs et ce signal est donc transmis d’un neurone à l’autre en des temps extrêmement courts (millisecondes) Ces récepteurs produisent également des signaux sur des temps plus longs (centaines de millisecondes à plusieurs minutes) en utilisant des seconds messagers.
72
Comment se fait l'Atténuation de la signalisation du récepteur nicotinique?
La régulation négative de la transmission du signal du récepteur nicotinique s’effectue principalement via la dégradation de l’acétylcholine (son ligand) par l’acétycholinestérase dans l’espace intersynaptique La dégradation des neurotransmetteurs d’autres récepteurs canaux est également utilisé pour réguler la durée du signal. La captation des neurotransmetteurs sécrétés dans l’espace synaptique est également utilisée dans certains cas (par exemple: dopamine, sérotonine).
73
Quels sont D’autres ligands du récepteur nicotinique?
Nicotine (agoniste): tabac et accoutumance Tubocurarine (antagoniste): Relaxant musculaire et poison proche cousin du curare utilisé pour la chasse et la guerre chez certains peuple sud-américains (voit Tintin et l’Oreille cassée)
74
Les récepteurs nucléaires ont quel sorte de ligand?
des hormones hydrophobes. Certaines de ces hormones telles l’oestradiol et la testostérone sont dites stéroïdiennes, car elles sont dérivées du cholestérol. Comme ces hormones sont hydrophobes elles peuvent pénétrer la membrane des cellules où une fois dans leur cytoplasme, elles sont reconnues par leur récepteur pour former un complexe récepteur-agoniste. Ces derniers sont appelés récepteurs nucléaires, car une fois lié à leur substrat, ils pénètrent dans le noyau où il se lie à des promoteurs spécifiques. Cette liaison dépend de la reconnaissance de leur séquence d’ADN cible. Une fois lié à ces sites, ils peuvent induire la transcription de ces gènes.
75
Comment fonctionne les récepteurs nucléaires?
Absence du complexe récepteur-agoniste dans le noyau et donc sur le promoteur: transcription inactive Présence du complexe récepteur-agoniste dans le noyau et donc sur le promoteur: transcription active
76
Quelle est la Structure des hormones stéroïdiennes?
les hormones stéroïdiennes dérivent du cholestérol. Ce sont donc des molécules très hydrophobes capables de traverser la membrane plasmique Voir slide 44
77
C'est quoi le Domaines du récepteur à l’estrogène?
Séquence du domaine liant l’ADN d’autres récepteurs nucléaires humains. Les cystéines conservées sont surlignées en jaune Le domaine de liaison à l’ADN est conservé et constitué de deux doigts de zinc, au sein desquels 4 cystéines coordonnent un atome de Zn2+. Des doigts de zinc sont retrouvés dans de nombreux autres facteurs de transcriptions dont dans les autres récepteurs nucléaires alignés en dessous du schéma.
78
Voir slide 46-47
79
Le tamoxifen est un antagoniste du récepteur aux estrogènes. Il est utilisé pour quoi?
dans le traitement de certains cancers du sein.

BCH2733 (18 decks)

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