Pharmaco 9 antiviraux Flashcards
(77 cards)
1
Q
Est-ce que la plupart des virus ont un traitement antiviral?
A
Non
2
Q
Enjeux avec les antiviraux?
A
- enjeux = propriétés intrinsèques des virus
- Parasitisme intracellulaire strict (besoin entrée dans cellule de l’hôte)
- Diversité
- 3 types d’infections : aigue, latente avec réactivation ou chronique (ou réinfection car certains ont ++ souches)
3
Q
Que ciblent les antiviraux?
A
Les molécules spécifiquement virales, tout en épargnant les composantes cellulaires des cellules hôtes en préservant leur survie
4
Q
Est-ce qu’il existe un antiviral universel efficace? Pourquoi?
A
Non, la cible des antiviraux va dépende des propriétés individuelles de chaque virus
5
Q
Nomme les 2 principaux mécanismes d’action des antiviraux.
A
Inhibition de la réplication virale
Immunomodulation
6
Q
Décrit l’inhibition de la réplication virale.
A
- Blocage de différentes étapes du cycle viral par inhibition compétitive (prend place substrat) ou non compétitive (s’attache à la prot, l’empêchant de se lier au substrat)
- Pas d’activité sur les particules virales extracellulaires ni sur les virus en état de latence intracellulaire (ex.: VIH)
7
Q
Décrit l’immunomodulation.
A
Administration de cytokine humaines recombinantes (IFN) (ex.: interféron)
8
Q
Vrai ou faux? L’effet virucide surpasse l’effet virustatique.
A
FAUX
Ils empêchent la réplication mais ils ne vont pas tuer le virus
9
Q
But p/r à l’index thérapeutique?
A
Le plus important possible: Bloquer la multiplication virale sans interférer avec les fonctions vitales cellulaires.
10
Q
Est-ce qu’un antiviral a le même effet sur tout les patients?
Donne un exemple
A
Non, réactions allergiques!
Choix des antibios à adapter selon le patient (HLAB57*01, si positif, proscrire abaclavir)
11
Q
Nomme les cibles pharmacologiques dans le cycle viral (7)
A
- Seront des inhibiteurs de…
- Fixation des particules virales à la surface cellulaire via des récepteurs spécifiques
- Pénétration des particules par endocytose ou fusion entre enveloppe virale et membrane cellulaire (peu utilisés)
- Décapsidation (nucléocapside) qui expose le génome viral à l’environnement intracellulaire
- Transcription de l’ADN viral (et de l’ARN à pol. nég.) et traduction des ARN messagers viraux (1ère ligne)
- Réplication du génome viral
- Maturation des protéines et construction de nouvelles particules virales par auto-assemblage (par protéases) (1ère ligne)
- Libération des nouvelles particules virales
12
Q
Nomme un inhibiteur nucléosidiques de l’ADN polymerase virale.
Pour les herpès
A
Acyclovir
13
Q
Décrit l’acyclovir.
Spécifique à quelle infection?
A
- Inhibiteurs nucleoside (mime nucleoside, artificiel) : Possède une guanine (base azotée) avec une chaîne latérale acyclique au lieu d’une molécule de sucre : ribose ou désoxyribose
- Imite guanosine (G)
- Herpes génital (pas spécifique à T1 ou T2)
14
Q
Qu’est-ce qui active l’acyclovir?
A
- Pour être actif, l’acyclovir doit être phosphorylé en acyclovirtriphosphate par une thymidine kinase virale (et les 2 étapes de phosphorylation d’après sont faites par des kinases de l’hôte)
- Donc il peut juste être activé dans la cellule infectée (car nécessite l’enzyme viral)
15
Q
Effet de l’acyclovir?
MA?
A
- L’acyclovir-triphosphate est un inhibiteur sélectif de l’ADN polymérase virale en formant un nucléotide qui entre en compétition avec la désoxyguanosine triphosphate (nucléotide de l’adn)
- Une fois l’acyclovir-triphosphate inséré dans l’ ADN du virus en réplication, celle-ci s’arrête - la polymérase virale est inactivée irréversiblement
16
Q
Que traite l’acyclovir? (2)
A
HSV (tous virus herpes, même varicelle)
VZV
17
Q
Est-ce que l’acyclovir a un effet sur le virus latent?
Qualité index thérapeutique?
Effet? (2)
A
- Non
- Excellent IT
- Pas effet virus latent
- peut être utilisé en prophylaxie chez les P avec récurrence
18
Q
Formes d’acyclovir? 3
A
IV
Orale
Topique
19
Q
Qu’est-ce que le valacyclovir?
Avantage?
A
- Acyclovir couplé à la valine :
- Prodrogue : transport intestinal actif (meilleur biodisponibilité, suffit de le prendre 2x/jour VS acyclovir besoin prendre 4x/jour)
- Tx PO préféré pour tx hespesviridae
20
Q
Fréquence prise du valacyclovir?
A
DIE
BID
21
Q
Qu’est-ce que le foscarnet?
A
- Inhibiteurs non nucléosidiques : inhibition directe de l’ADN polymérase virale
- Analogue du pyrophosphate bloquant le site de liaison du pyrophosphate à l’ADN polymérase
- (pas besoin étape activation)
22
Q
Effet du Foscarnet?
Quand l’utilise-t-on?
A
Utilisé en seconde ligne contre les virus herpes (HSV, CMV) mutants déficients en TK
* Donc juste utilisés en 2e ligne (si herpes résistante à valacyclovir, acyclovir)
* ou pour cmv
23
Q
EI du foscarnet?
Pk?
A
- Toxicité rénale car pas besoin activation
24
Q
Nomme 5 agents anti CMV.
A
Ganciclovir, valganciclovir, foscarnet
Letermovir (inhibe maturation de la protéine)
Maribavir
25
Qu'est-ce que le ganciclovir?
Inhibiteur de la polymérase : analogue nucléosidique
(inhibiteur 1ère ligne pour FE)
26
Activation du ganciclovir?
Étape de primophosphorylation par la kinase virale puis diphosphorylation par kinases cellullaires (comme acyclovir, dépend d'une kinase virale pour maturer)
27
Mécanismes d'action du ganciclovir? (2)
* inhibition compétitive de l’incorporation de désoxyguanosine triphosphate par l’ADN polymérase virale (ressemble acyclovir)
* inhibition de l’élongation des brins d’ADN (action de « terminateur de chaîne »).
28
Ei du ganciclovir/ Vakganciclovir?
Toxicité hématologique (neutropenie+++)
29
Pourquoi le ganciclovir n'inhibe pas la production ADN de l'hôte?
Affinité plus élevée pour la polymérase virale que pour la polymérase cellulaire
(mais vient avec toxicité hématologique)
30
Décrit le valganciclovir.
Prodrogue du Ganciclovir (L‐valyl ester)
31
Par quoi est métabolisé le valganciclovir?
métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques
Permet meilleur BD, et donc PO possible
32
Indications du valganciclovir/ ganciclovir?
Infection congénitale à CMV,
Infection symptomatique à CMV
33
Que cible le letermovir?
Effet?
* Cible le complexe terminase
* Inhibe l’encapsidation des unités de génome néoformées
34
EI du letermovir? PK?
Aucun
Car cible juste machinerie virale et pas machinerie cellulaire (n'a pas d'homologue dans la cellule)
35
Utilisation du letermovir?
Pourquoi si limitée?
Utilisé en prévention de la maladie symptomatique à CMV (indications limitées chez certains receveurs d’allo‐greffe de cellules souches hématopoïétiques à haut risque)
Pas contre HSV ou VZV
Coût++
36
Inconvénient du létermovir?
Faible barrière génétique aux résistances, le virus CMV peut résister ++ au Letermovir
37
Qui est le maribavir?
Inhibiteur compétitif de la kinase virale (enzyme spécifique du virus) → bloque la sortie des nucléocapsides du noyau.
38
EI du maribavir? Pk?
Aucun
Car cible juste machinerie virale et pas machinerie cellulaire (n'a pas d'homologue dans la cellule)
39
Indicaction du maribavir?
Différence p/r à letrmovir?
Traitement de l’infection ou de la maladie à CMV réfractaire à un ou plusieurs traitements antiviraux antérieurs, après une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
(plus utilisé en tx et le letermovir + utilisé e prévention)
40
Nomme les cibles pharmacologiques du VIH (4)
* Inhibition de la fixation
* Inhibition de la transcriptase inverse (rétrotranscrit ADN 2x brin par son enxyme)
* **Inhibition de l'intégrase** (1ère ligne)
* Inhibition de la protéase (virales) (clive les protéines synthésisées; maturation)
* Inhibiteur de la capside
41
**Med VIH: inhibition de la fixation**
**Décrit la fixation du VIH (antiretroviraux) et la cible des antiviraux dans cette étape.**
Le VIH se lie à deux récepteurs présents à la surface des cellules CD4:
* le récepteur CD4
* l’un de différents corécepteurs parmi lesquels le CCR5 et le CXCR4.
42
**Med VIH: inhibition de la fixation**
**Exemple d'inhibiteur de la fixation du VIH, explique son effet**
Maraviroc = antagoniste de CCR5 -> actif seulement contre les souches de VIH ayant un tropisme pour le CCR5
43
**Med VIH: inhibition de la transcriptase inverse (TI)**
Qu'est-ce que la transcriptase inverse?
Enzyme du VIH transcrivant l’ARN viral en ADN pro-viral simple brin, qui sera ensuite répliqué en ADN double brin.
Il existe 2 sous-types de médicaments qui agissent contre elle.
44
**Med VIH: inhibition de transcriptase inverse**
Nomme les 2 sous-type d'inhibiteurs de la transcriptase inverse.
* Les inhibiteurs nucléosidiques de la TI (INTI); analogues de nucléosides ou de nucléotides
* Les inhibiteurs non nucléosidiques de la TI (INNTI)
45
**Med VIH: inhibition de transcriptase inverse**
**Nomme des inhibiteurs nucléosidiques de la TI (INTI): analogues de nucléosides ou de nucléotides**
Zidovudine (AZT) (peut utilisé mtn)
Tenofovir
46
**Med VIH: inhibition de transcriptase inverse, nucléoside/ nucleotide**
Décrit le **Tenofovir.** (nom forme active et seconde utilité)
Forme active = tenofovir diphosphate, aussi actif contre l’hépatite B
47
**Med VIH: inhibition de transcriptase inverse, nucléoside/ nucleotide**
Nomme les 2 prodrogues du tenofovir, leur utilité et leur EI/avantage.
* Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) : métabolisation plasmatique → **toxicité rénale** et osseuse
* Tenofovir alafenamide : métabolisation intracellulaire → plus grande concentration intracellulaire du metabolite active, moins de toxicité
48
**Med VIH: inhibition de transcriptase inverse, NON- nucléoside/ nucleotide**
Exemple de INNTI?
| VIH
Efavirenz (toxicité neuro-psy, plus vraiment un inhibiteur de première ligne)
49
**Med VIH: inhibition de l'intégrase**
Qu'est-ce que l'intégrase?
Enzyme qui insère l’ADN viral (nouvellement converti par la TI) dans l’ADN génomique de la cellule hôte
50
**Med VIH: inhibition de l'intégrase**
Décrit les inhibiteurs de l'intégrase.
Chez qui ont l'utilise ++?
* Les inhibiteurs de l’intégrase (INI) empêchent le VIH d’intégrer l’ADN proviral aux cellules humaines.
* Diminution rapide de la charge virale +++ (donc ++ aimé chez les FE)
51
**Exemple d'inhibiteur de l'intégrase?**
| VIH
raltégravir, **dolutégravir, bictégravir**
52
**Med VIH: inhibition de la protéase**
Qu'est-ce que la protéase?
Enzyme qui clive la polyprotéine précuseure en protéines qui sont ensuite assemblées pour former de nouvelles particules virales qui s’échappent de la cellule hôte par bourgeonnement (peuvent pas infecter les autres cellules, forme virus défectueux)
53
**Med VIH: inhibition de la protéase**
**Exemple d'IP?**
| VIH
atanazir
Besoin du ritonavir (diminue la fréquence de donner des doses)
54
**Med VIH: inhibition de la protéase**
Rôle du ritonavir?
IP
Et puissant inhibiteur du métabolisme induit par le cytochrome 3A (CYP3A) -> potentialisateur de la pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase
(Effet potentialateur seulement)
55
**Med VIH**
Décrit les inhibiteurs de la capside.
Avantage?
Depuis quand?
Avantage (sites actions)?
* Se lie directement à la capside du VIH dans une poche entre les sous‐unités protéiques de la capside
* Longue action ☺
* Lenacapavir approuvé x 2022 (nouvelle classe, pas utilisé en 1ère ligne
* Désassemblage + formation/maturation de la capside
56
Décrit la forme injectable du traitement du VIH.
Avantage?
Rilpivirine (inhibiteur n-nucleosidique de la TI) + Cabotegravir (inhibiteurs de l'intégrase)
Administration aux 2 mois
57
Nomme les médicaments possibles de l'hépatite C (3)?
Avantages?
* Inhibiteurs de l'ARN polymérase (**sofosbuvir**: empêche réplication de ARN viral en inhibant polymerase)
* Inhibiteurs de protéase (AD sur le cycle de réplication) (bloquent clivage polyprotéine, accumulation prots défectueuses)
* inhibiteurs de la protéine
* Meds peuvent le guérir (donc éradication possible)
58
**Med Hépatite C**
Nomme un inhibiteurs de l'ARN polymérase ARN-dep
Décris-le.
* Sofosbuvir (pro-drug, activé par phosphorylation intra-cellulaire, dépend d'une polymérase NS5B; terminateur de chaîne)
* Bonne tolérance (vise juste prots virales)
59
Explique la prise du sofosbuvir
Administration PO en association avec co-formulations
Actifs sur tous les génotypes avec + de 95% de chances de guérison
60
Est-ce qu'on utilise encore les médicaments non spécifiques contre le VHC?
Pourquoi?
* Non, sauf en cas de cirrhose pour la ribavirine (via inhibition ARN polymérases virales; étant un analogue de la guanosine)
* (0 interféron pegylés alpha-2a sur le marché)
* Maintenant ont a des Anti-viraux spécifiques à la machinerie des virus (AD)
61
Qu'est-ce que la ribavirine?
Molécule de synthèse analogue de la guanosine avec un large spectre d’action antivirale in vitro - inhibition des ARN polymérases virales
62
**Nomme les 2 traitements anti-influenza et leur mode d'action respectif.**
Utilisés comme tx ou comme prévention?
* inhibition de la fonction canal de la protéine M2 qui est responsable de la décapsidation qui expose le génome viral à l’environnement intracellulaire (amantadine)
* Empeche la libération des particules virales assemblées en agissant comme inhibiteurs compétitifs à l'acide salique auquel doit se fixer l'enzyme virale neuraminidase pour qu'elle coupe les particules virale (oseltamivir)
* Peuvent être utilisés comme tx ou comme prévention
63
Effet de l'amantidine/rimantidine?
* active sur la M2 proteine
* inhibition de la fonction canal de cette protéine, = décapsidation
* Efficace contre influenza A mais pas la B
64
Qu'est-ce que le Oseltamivir (tamiflu)?
* Analogues de l’acide sialique
* Promédicament sous forme **d’ester éthylique** : si fonction ester hydrolysée → **métabolite actif**: **carboxylate d’oseltamivir**
65
Mode d'administration du Oseltamivir (Tamiflu)?
IV, oral, aerosol
66
Contre quels influenza est efficace le Oseltamivir (Tamiflu)?
Quand l'utiliser?
* A et B
* prophylactie ou au début de la maladie
67
Quel médicament du tx de l'influenza n'est plus utilisé ajd et pourquoi?
amantidine; Résistance
68
Nomme le tx de SRAS-CoV-2 et rapidement son MA
* nirmatrelvir (inhibiteur de la protease)
* ritonavir (Paclovid)
69
**Med: SRAS-CoV-2**
Prise du nirmatrelvir et ritonavir?
Orale
70
**Med: SRAS-CoV-2**
Indication du nirmatrelvir et du ritonavir?
Indiqué pour le traitement de COVID-19 légère ou modérée chez les adultes qui ont obtenu un résultat positif et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès (MPOC, ...)
71
Action du nirmatrelvir?
* inhibition par liaison directe au site actif comme **peptidomimetique** de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2
* empêche la protease de cliver les précurseurs polyprotéiques et bloque de ce fait la réplication virale.
72
Décrit le nirmatrelvir.
Inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du SRAS-CoV-2, également appelée protéase de type 3C
73
Décrit l'effet du ritonavir
* aucun effet antiviral
* inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par CYP3A ce qui accroit la concentration plasmique du med.
* (occupe machinerie hépathique pour augmenter la demi-vie du nirmatrelvir)
74
**Med du VRS**
- Effet (MA)?
- Explique implication des protéines virales ciblées par ce med dans le processus d'infection
* **Ac monoclonaux recombinant spécifique de la protéine de fusion**= cibleront le virus, au niveau de son **entrée** dans la cellule hôte
* Contre la **protéine F du VRS** qui intervient dans la fusion entre enveloppe virale et cellule de l'hôte (cruciale dans infection)
* C'est seulement dans la formation "pré-fusion" de la protéine F que le virus peut se fixer, le médicament est donc spécifique à celle-ci.
* Protéine F et G du VRS stimulent ++ SI (réponse antigénique)
75
Nomme le médicament utilisé contre le VRS.
En quoi son action diffère des autres anti-viraux?
* Nirsevimab
* Utilisé pour immuno-profilaxion
* Activité neutralisation virale, pas anti-virale contrairement à tous les autres vus avant.
76
**Med du VRS**
Décrit l'administration, la demi-vie et les indications du nirsevimab (pour qui?).
* Triple substitution d'acides aminés dans la région Fc = longue demi-vie (besoin juste d'une injection par saison)
* Indications: nouveau-nés (moins 1 an) et enfants de moins de 2 ans avec maladie cardiaque ou pulmonaire.
77
**Med du VRS**
Explique la spécificité du nirsevimab A vs. E. vs. NN.
* pas de meds disponibles pour les A, eux ont juste vaccination comme prévention
* NN: donner Ac monoclonal (nirsevimad) car commencent juste la vaccination à 2 mois
