TEMA 1: BASES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD Flashcards
(34 cards)
SALUD DEF
La salud es un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades. En 1992 un investigador agregó a la definición de la OMS: “y en armonía con el medio ambiente”, ampliando así el concepto.
ENFERMEDAD DEF
Una enfermedad es, en términos generales, una alteración más o menos grave de la salud y, también, el estatus consecuente de afección de un ser vivo, caracterizado por una alteración perjudicial de su estado de salud.
El estado o proceso de enfermedad puede ser provocado por diversos factores tanto intrínsecos como extrínsecos al organismo enfermo: estos factores se denominan noxas.
La salud y la enfermedad son parte integral de la vida, del proceso biológico y de las interacciones medioambientales y sociales.
Generalmente, se entiende a la enfermedad como una entidad opuesta a la salud, cuyo efecto negativo es consecuencia de una alteración o desarmonización de un sistema a cualquier nivel y una alteración de la homeostasis (equilibrio).
HOMEOSTASIS DEF
La homeostasis es una propiedad de los organismos vivos que consiste en su capacidad de mantener una condición interna estable (en la que su estado permanece casi invariante en el tiempo) compensando los cambios que se producen en su entorno mediante el intercambio de materia y energía con el exterior (metabolismo).
La homeostasis es una forma de equilibrio dinámico posible gracias a una red de sistemas de control realimentados que constituyen los mecanismos de autorregulación de los seres vivos. Cuando falla esta regulación se desencadena la enfermedad.
RELACION GENES Y AMBIENTE CON EFNERMEDAD
Los FACTORES que desequilibran la homeostasis son:
Factores NO GENÉTICOS
Exógenos ambientales: dieta, alcohol, tabaco, fármacos, estrés e infección.
Endógenos fisiológicos: edad, sexo, etapa del desarrollo.
Factores GENÉTICOS
*Ambos factores alteran la expresión génica, esto provoca la alteración celular o tisular y se desencadena la enfermedad.
Toda enfermedad humana presenta un componente genético excepto los traumatismos. Esto no quiere decir que todas las enfermedades tengan un origen genético, pero sí el cómo se desarrolla la enfermedad en un ser humano y en otro. Las enfermedades tienen ese componente genético y es necesario, en muchas ocasiones, ese componente ambiental que la desencadene.
Lo único que no tiene un componente genético es un traumatismo. En una infección, el componente genético es muy pequeño, pero hay un factor genético que hace que se desarrolle de una determinada forma.
Esta interacción entre factores genéticos y no genéticos explica:
La etiopatogenia (causa) de toda enfermedad.
Su progresión, evolución y severidad.
La variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento farmacológico.
Son trazos complejos.
Su contribución relativa es específica para cada enfermedad.
DEF SIGNO, SÍNTOMA Y VALOR SEMIOLÓGICO
La enfermedad y sus manifestaciones clínicas: signos y síntomas, son consecuencia de un proceso de patogénesis que siempre tiene una causa etiológica que es resultado de la interacción entre factores endógenos y ambientales, cuya contribución relativa es específica para cada enfermedad.
SIGNO: manifestación objetiva de una enfermedad perceptible por un observador. Es algo que se puede medir. Los valores de las magnitudes bioquímicas que se observan en los pacientes cumplen la definición de signo.
SÍNTOMA: manifestación subjetiva de una enfermedad, sólo perceptible por el propio enfermo.
VALOR SEMIOLÓGICO: es el grado de información que se obtiene de la medición de una magnitud bioquímica, o de un conjunto de ellas en beneficio del paciente. Una magnitud o un conjunto de ellas tienen mayor valor semiológico cuanta más información se puede obtener de ellas, es decir, cuanto más útiles son para el diagnóstico. Hay parámetros que son muy específicos, pero en otras ocasiones hay que medir más de un parámetro, ejemplo: medición de varias enzimas plasmáticas para discernir si el problema es muscular o hepático.
MECANISMOS IMPLICADOS EN LA PATOGÉNESIS
Son mecanismos generales, a menudo comunes a diversas patologías. Son responsables de muerte/daño celular, disfunción, y/o alteración en homeostasis.
Daño celular directo:
Estrés oxidativo
Movimientos de calcio intracelular
Peroxidación lipídica
Daño mitocondrial
Modificación covalente (DNA, proteína)
Infección
Inflamación 🡪 el síndrome metabólico está considerado un estado inflamatorio de bajo grado, a diferencia por ejemplo de las enfermedades autoinmunes.
Alteraciones en señalización 🡪 celular o endocrina
Déficits enzimáticos
Apoptosis/necrosis
Alteraciones en el ciclo celular 🡪 neoplasia
Respuesta inmunológica:
Hipersensibilidad
Inmunodeficiencia
Autoinmunidad
Depósitos intracelulares 🡪 por ejemplo sería el caso del hígado graso:
Metabolitos nocivos
Proteínas alteradas
Productos de secreción
Compuestos exógenos que entran en la célula y luego no se puede deshacer de ellos
Envejecimiento
DAÑO CELULAR DIRECTO
Existen mecanismos de recuperación para reparar daños, como por ejemplo en el ADN, y así revierte a una célula normal. Pero puede ocurrir que el daño no revierta y la célula deje de ser funcional y aparezca la enfermedad.
El estrés oxidativo y los movimientos de calcio intracelular provoca la desnaturalización de las proteínas y daño en el ADN. La modificación covalente también afecta a las proteínas y al ADN. La peroxidación lipídica y el daño en la MP provoca la pérdida de componentes celulares y la rotura de la membrana lisosomal provoca la liberación de enzimas que digieren los componentes celulares. Por último, el daño mitocondrial provoca una menor producción de ATP y, por tanto, la muerte celular.
APOPTOSIS
La apoptosis es un tipo de muerte celular que usan los organismos multicelulares para eliminar células dañadas o no necesarias de una forma controlada que minimiza el daño de las células vecinas. Los restos celulares resultantes rodeados de membrana plasmática, son eliminados mediante fagocitosis, evitando la inflamación en esa zona.
La célula que muere por apoptosis sufre una serie de cambios morfológicos, reduciéndose su volumen. La membrana se altera y aparecen protuberancias (“blebbing”), el citoplasma y los orgánulos celulares se condensan y se liberan factores del interior de la mitocondria que promueven la muerte.
En el organismo la apoptosis resulta esencial para mantener la homeostasis de los tejidos ya que elimina células dañadas que podrían ser peligrosas para el organismo. Cuando los mecanismos que regulan la apoptosis fallan, tanto por exceso como por defecto, este equilibrio se altera y pueden originarse diversas patologías.
La resistencia a la apoptosis es una de las características que contribuyen a la generación de un tumor y también puede ser la causa de algunas enfermedades autoinmunes. En contrario, un exceso de apoptosis podría estar relacionado con enfermedades neurodegenerativas.
RESUMEN: En la apoptosis se generan una serie de vesículas (cuerpos apoptóticos) con contenido celular y de la membrana que son captadas por el resto de las células vecinas fagocitándolas. Si entran menos células en la apoptosis, se pueden formar tumores, y si entran más puede dar lugar a una enfermedad de tipo neurodegenerativo, pero en este caso, la muerte patológica de estas células no es debido a una caída del ATP (esto último es característico de la necrosis).
NECROSIS
La necrosis ocurre de manera aguda, por una forma no fisiológica, es decir, se da por una agresión que causa lesión en una porción importante del tejido, por ejemplo, en un tejido infartado.
El proceso de necrosis es desencadenado por cualquier situación que genere caída de ATP. Esto crea cambios que, histológicamente, están representados por desorganización y lisis del citoplasma, con dilatación del retículo endoplásmico y las mitocondrias, disolución de la cromatina y pérdida de la continuidad de la membrana citoplasmática. El ADN es partido en fragmentos irregulares al azar.
Debido a la pérdida de la integridad de la membrana celular, el contenido del citoplasma es volcado al espacio extracelular, produciéndose la atracción de células inmunes en el área, lo que genera el proceso de inflamación, en el cual los restos celulares son eliminados por fagocito.
RESUMEN: Se produce un daño tan importante que las células acaban estallando. Es una muerte menos limpia, y va acompañada de inflamación.
INFLAMACIÓN
La inflamación es una defensa del organismo para eliminar todo aquello que está provocando una infección, daño tisular o estrés y así volver a una situación fisiológica.
La inflamación tiene como objetivo desarrollar una serie de respuestas fisiológicas para defenderse de la infección, reparar el daño tisular y adaptarse a la situación de estrés. Sin embargo, se pueden producir consecuencias patológicas como la autoinmunidad, sepsis, fibrosis, tumores y enfermedades autoinflamatorias.
Enfermedades que cursan con inflamación:
Neurológicas, Alzheimer
Pulmonares
Cáncer
CV
DM II
Artritis
Autoinmunes
depósito intracelular de productos endógenos/exógenos
genoma humano
fuentes de DNA en humanos
GENOMA NUCLEAR:
Cromosomas (autosómicos y sexuales)
Células somáticas (diploides; 2N=46 Cr)
Gametos (haploides; N=23 Cr)
GENOMA MITOCONDRIAL:
1 solo cromosoma
DNA circular
Múltiples copias por células (en nº variable)
diferencias entre dna nuclear y mitocondrial
mutaciones def
Cada persona tiene su propio genoma, el cual guarda una gran similitud (99,8%) con todos los de su propia especie y tan solo se diferencia de la del chimpancé en algo más del 1%. Esa información se encuentra almacenada en todas y cada una de sus células.
El genoma humano no es absolutamente estable, sino que puede ser objeto de diferentes tipos de cambios, que se denominan mutaciones, las cuales pueden llegar a ser hereditarias si estos cambios afectan a las células germinales. Las que afectan a las células somáticas no se heredan.
def genotipo
El genotipo son los genes que un organismo recibe como herencia de sus progenitores. La característica principal del genoma es que nos “asigna” a una especie, en nuestro caso a la humana. Si se estudia el DNA de un individuo se podrá conocer que enfermedades hereditarias podrá sufrir en el futuro.
Existe una parte del genotipo que es muy estable, pero hay otra que es variable y es la que constituye la huella génica que nos diferencia unos de otros. Son zonas muy variables que codifican para proteínas que no son funcionales y que son muy similares a las de nuestros antepasados.
def fenotipo
El fenotipo son todas nuestras características físicas o los rasgos que nos diferencian de otros individuos: color de pelo, color de ojos, color de piel, etc. El fenotipo está fuertemente influenciado por el medio en el que el individuo vive y se desarrolla.
def cariotipo
Toda esta información genética está dentro del núcleo en forma de cromosomas, recibiendo el nombre de cariotipo.
El cromosoma humano en metafase es útil para el estudio de la dotación cromosómica nuclear de un sujeto, siendo una herramienta básica del análisis clínico, es lo que se llama estudio del cariotipo. Se emplea para detectar anomalías cromosómicas.
Los cromosomas son de diferente tamaño porque cada uno tiene un determinado número de bases, y tampoco son simétricos (un brazo es más largo que el otro). Las bandas que se observan en los brazos son de condensación de cromatina.
El cariotipo es una microfotografía de la dotación de ADN nuclear de un sujeto. Se puede realizar a partir de un cultivo celular de una muestra de sangre y se utiliza un agente antimitótico para detener la división celular.
Una vez obtenidas las muestras, se tiñen con tintes específicos para ácidos nucleicos y esto hace posible que los cromosomas se puedan ver correctamente en el microscopio, a la vez que permite distinguir diferentes bandas en el ADN.
Se agrupan por parejas, nombrados por tamaños decrecientes del 1 al 21 (22) junto con el cromosoma X e Y. Están ordenados de mayor a menor tamaño.
formas de localizacion génica
A) LOCALIZACIÓN CITOGENÉTICA *Gen de la fibrosis quística
Se indica en qué brazo del cromosoma está (pequeño p, largo q).
Se indica la región o banda G (son regiones que se numeran a partir del centrómero en número creciente).
Se indica la banda y sub-banda (en cada región se establecen también bandas que se enumeran y, en algunos casos, sub-bandas).
B) LOCALIZACIÓN GENÓMICA
Se identifica el cromosoma y también el número de la base donde comienza la secuencia.
concepto de gen
Un gen es la unidad de transcripción, que para dar lugar a un ARNm se tiene que encasquetar en el extremo 5’ y posteriormente poliadenilar en el extremo 3’. Una vez en este punto y tras la escisión de las secuencias de los intrones, ya se puede transcribir a ARNm. Este sale al citoplasma donde se traduce.
La secuencia del gen eucariota contiene:
- DNA codificante (exones)
- DNA no codificante (intrones, secuencias no traducidas, promotor, secuencias reguladoras)
Lo normal sería pensar que cada gen da una sola proteína, sin embargo, el corte y empalme (splicing) alternativo permite la formación de diferentes proteínas a partir de un mismo gen.
El gen es la unidad transcripcional, es decir, es un fragmento de ADN que codifica la información requerida para sintetizar un producto biológico funcional (proteína o ARN). Como cada gen tiene una ubicación, el locus es el lugar específico del cromosoma donde se encuentra.
El alelo se puede definir con respecto a un individuo o a una población. En relación con un individuo es cada una de las copias de un gen ubicado en un determinado locus que heredamos del padre o de la madre. Los de la población son ligeramente distintos entre ellos, tienen cambios sutiles (variantes alélicas que constituyen las series alélicas). Podemos encontrar el alelo común (alelo normal) que lo posee más del 99% de la población que se llama wild-type. A parte podemos encontrar variantes alélicas infrecuentes (<1% de la población).
Por tanto, surgen otros dos conceptos: homocigosis (alelos idénticos) o heterocigosis (alelos diferentes).
penetrancia y expresividad
Penetrancia: se refiere a la proporción de individuos con un alelo específico que muestran el fenotipo asociado.
- Penetrancia completa: si todos los individuos con el alelo expresan el rasgo (100%).
- Penetrancia incompleta: si algunos individuos con el alelo no muestran el rasgo.
Expresividad: se refiere al grado o intensidad con el que se expresa un genotipo en un individuo. Es la extensión a la cual se expresa el alelo a nivel fenotípico. Puede variar entre personas con el mismo genotipo.
mecanismos moleculares de variación genética
La variabilidad genética se debe a mutaciones y polimorfismos. Estos cambios pueden influir en la supervivencia y adaptación de una especie, dependiendo de las condiciones ambientales. Algunas variantes genéticas pueden conferir ventajas evolutivas, mientras que otras pueden predisponer a enfermedades, especialmente si afectan genes altamente conservados, como los involucrados en procesos metabólicos esenciales.
mutacion y polimorfismo
mutaciones
Las que implican gran cantidad de DNA:
Mutaciones cariotípicas o genómicas: son por pérdida o ganancia de cromosomas completos (con ganancia o pérdida neta de DNA total). Se consideran numéricas.
Poliploidía: múltiplos completos del número normal de cromosomas (ejemplo: triploidía, tetraploidía).
Aneuploidía: pérdida o ganancia de cromosomas individuales (ejemplo: trisomía 21 en el síndrome de Down).
Mutaciones cromosómicas: son cambios estructurales en o entre cromosomas (grandes fragmentos, aunque la variación en DNA total sea mínima). Provocan enfermedades más raras. Se consideran estructurales.
Inversiones: un segmento del cromosoma se invierte dentro del mismo.
Deleciones o duplicaciones: pérdida o repetición de un segmento del cromosoma.
Translocaciones: intercambio de segmentos entre cromosomas no homólogos.
Inserciones: un cromosoma capta un segmento de otro cromosoma.
Las que afectan a uno o muy pocos nucleótidos:
Mutaciones génicas o moleculares: mínima variación en la secuencia de DNA (sin alteración apreciable en el DNA total).
Por sustitución de bases: cambio de una base nitrogenada por otra.
Por inserciones o deleciones de bases: se añaden o eliminan bases en la secuencia, lo que puede provocar un cambio en el marco de lectura del ARN mensajero (frameshift).
Respecto a las mutaciones génicas o moleculares, se pueden clasificar según si:
Son variaciones estructurales en el gen por reorganización de un pequeño fragmento de la secuencia de DNA:
Deleción
Inserción
Inversión
Fusión
Duplicación y amplificación génica
Polimorfismos de repetición: variación en el nº de repeticiones de una secuencia nucleotídica de 2 a 6 nucleótidos (microsatélites – STRs)
6 hasta unos 100 nucleótidos (minisatélites – VNTRs)
Son mutaciones puntuales:
Por variación de una sola base: sustitución (SNPs), adición, eliminación
Mutaciones de novo
polimorfismo
La definición de mutación se reserva a esas alteraciones del producto génico que causan patología. Se deben a mutaciones en variantes alélicas raras que tienen una connotación negativa. Realmente, las mutaciones que suceden en las zonas no codificantes no se va a detectar, puede que sí en los intrones. Solo vamos a tener en cuenta aquellas que sí nos van a provocar enfermedad.
Al resto de mutaciones que afecten a un gen o sus secuencias reguladoras provocando que vayan a generar un producto análogo al natural sin grandes diferencias, es lo que denominamos polimorfismos (influyen levemente en la función del gen: genes polimórficos). Hay variantes alélicas polimórficas que pueden hacernos susceptibles a padecer determinadas patologías.
Nuestro genoma tiene 30.000 millones de bp y existe 99,9% de identidad entre individuos y 0,1% de diferencias o polimorfismos, es lo que constituye la huella génica.
Los polimorfismos realmente tienen el mismo mecanismo que las mutaciones génicas o moleculares, por lo que se pueden clasificar:
La variabilidad genética humana se debe fundamentalmente a sustituciones de nucleótidos (polimorfismos de un sólo nucleótido o SNPs) y a las pérdidas y ganancias de DNA heredadas que causan variaciones en el número de copias (CNVs).
¿Cómo afectan los SNPs si se dan en las regiones codificantes?
Mutaciones silenciosas: No se altera el producto génico
Ha habido un cambio en una alanina (nucleótido) pero como el aa es el mismo (valina) es una mutación silenciosa, no se altera la proteína final
Mutaciones no silenciosas: Alteración del producto génico
En este caso, al modificar el aa, la proteína resultante tmb varia
¿Cómo afectan los SNPs si se dan en las regiones no codificantes?
En función del nivel de expresión que presente la zona afectada:
Zonas reguladoras promotoras
Zonas de splicing → afectan proteína
Mutaciones en DNA intergénico: La mayoría de SNPs presentes en el genoma se localizan en el DNA intergénico y no son evidenciables en fenotipoe
