TEMA 13: ENFERMEDAD ALCHÓLICA Flashcards
(14 cards)
PATOLOGÍAS DERIVADAS DEL CONSUMO DE ALCOHOL
De entre los principales factores de riesgo asociados a muerte destacan:
*HTA
*Hiperglucemia
*Obesidad
*Abuso de alcohol
*Abuso de drogas
Tanto a nivel mundial, como a nivel nacional, el consumo de alcohol se relaciona con muchos de estos factores: obesidad, hiperglucemia, HTA, aterosclerosis, infarto de miocardio…
El consumo de alcohol está asociado a factores sociales1, y su distribución varía según el país y el sexo. En España, por ejemplo, se estima que las mujeres toman 4,92 L de alcohol puro, mientras que los hombres 17,26 L.
1Para la mayoría de la gente, beber alcohol forma parte de los acontecimientos sociales; en la sociedad occidental, el alcohol forma parte de la mayoría de las celebraciones y conmiseraciones humanas.
Esto refleja los efectos reductores de la ansiedad del alcohol que se producen con la primera o las dos primeras copas (1-2 unidades) y que están mediados por un aumento de la función del GABA (principal NT inhibidor del SNC).
EFECTOS POTENCIALES DEL CONSUMO DE ALCOHOL
Aunque mucha gente piensa que el consumo bajo-moderado de alcohol tiene efectos beneficiosos…
*Protector CDV
*Prevención de cálculos renales
*Socializador
*Equilibra los niveles de glucosa en sangre
… ninguno de estos se ha demostrado a nivel científico. Pero lo que sí se sabe es que la OMS considera el etanol una molécula carcinógena.
El alcohol es un compuesto tóxico que produce daños en diversos órganos:
*Neurológico: accidente cerebrovascular isquémico y/o hemorrágico
*Pulmones: síndrome de dificultad respiratoria aguda y neumonía
*CDV: arritmias cardíacas, miocardiopatía, cardiopatía isquémica e HTA
*Músculo: miopatía y desgaste muscular
*Huesos: reparación deteriorada de las fracturas y densidad ósea reducida
*Páncreas: pancreatitis aguda y crónica
*Hígado: esteatosis (hígado graso), esteatohepatitis, fibrosis, cirrosis, cáncer de hígado y hepatitis relacionada con el alcohol
*Sistema GI: permeabilidad intestinal, disbiosis intestinal/microbiana y cáncer colorrectal
*Cavidad oral: cáncer de la cavidad oral y de esófago
El alcohol es una sustancia tóxica, psicoactiva, que produce dependencia, y que ha sido clasificado como carcinógeno del grupo 1 (de mayor riesgo) junto al amianto, la radiación y el tabaco.
Provoca al menos 7 tipos de cáncer, como el cáncer de intestino y el cáncer de mama. El etanol provoca cáncer a través de mecanismos biológicos, ya que el compuesto se descompone en el organismo, lo que significa que cualquier bebida que contenga alcohol, independientemente de su precio y calidad, supone un riesgo de desarrollar cáncer.
HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA
Es una de las enfermedades hepáticas más frecuentes en Europa y EEUU. Puede estar causada por un consumo crónico de alcohol por encima de una determinada cantidad diaria, que varía considerablemente de un individuo a otro.
Es decir, el umbral específico de tolerancia es diferente en cada individuo, aunque sí que se tiene en común la cronicidad.
Hay un riesgo elevado de padecer ALD con consumos excesivos y crónicos de alcohol; para considerarse excesivo y crónico, el consumo ha de ser de:
40g/día de alcohol puro
Equivalente a 375 ml de vino de 13 volúmenes
Equivalente a >1L de cerveza de 5 volúmenes
…durante un periodo de tiempo prolongado (años).
Cálculo de los g de alcohol en cada bebida
g etanol=Graduación %/%·V ingerido ml·Densidad alcohol (0,8g/ml)100
Además, se ha de tener en cuenta que el efecto que una bebida tendrá sobre una persona dependerá de varios factores:
Factores genéticos y predisposición
Sexo y peso
Ingesta o ayuno: influye en la absorción del alcohol a sangre, y por lo tanto, indirectamente en el metabolismo (habrá mayor metabolismo si se absorbe más).
De manera que se establecen unos límites de consumo de alcohol de bajo riesgo para hombres y mujeres. En función de las unidades UBE (Unidad Bebida Estándar), teniendo en cuenta que 1UBE = 10g alcohol puro.
Mujeres: 1 UBE/día (10g alcohol puro)
Hombres: 2 UBE /día (20g alcohol puro)
Tener en cuenta que no existe un nivel seguro de consumo de alcohol, los riesgos sólo se evitan si no se consume. Pero el superar estos límites se asocia a una mayor mortalidad.
El consumo crónico de 12-24 g/día de alcohol conlleva un mayor riesgo de cirrosis en comparación con la abstinencia. Aunque no existen datos sobre los umbrales de consumo excesivo de alcohol que aumentan el riesgo de ALD, el riesgo de cirrosis está relacionado con la duración del consumo de alcohol.
EVOLUCIÓN DE LA HEPATOPATIA
Tener en cuenta que la acumulación de lípidos per se no es tóxica, el problema está con la cronicidad y la producción de daños irreversibles.
Evolución de la hepatopatía:
Hígado sano
Hígado graso (esteatosis o AFLD)1: es la acumulación de grasa en los hepatocitos, puede ser NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) o AFLD (alcoholic fatty liver disease). Este estadio es reversible con dieta y ejercicio.
Esteatohepatitis (NASH – non-alcoholic steatohepatitis)1: si la acumulación de grasa se mantiene en el tiempo se da un proceso inflamatorio2 🡪 las células inflamatorias se infiltran en el tejido y empieza la muerte celular de los hepatocitos. Esto ya no es reversible.
Fibrosis y cirrosis: al morir los hepatocitos quedan huecos en el tejido que son rellenados por las células estrelladas, que liberan matriz extracelular (fibras de colágeno y fibrinógeno). Esta fibrosis supone la pérdida de capacidad metabólica.
Cáncer hepático (HCC – hepatocelular carcinoma): la fibrosis y cirrosis siempre progresan a cáncer; la velocidad de la progresión depende de factores genéticos y no genéticos de cada individuo.
1Esta nomenclatura, que distingue entre sí la enfermedad ha sido causada por alcohol o no, introduce un sesgo que supone que los pacientes sean tratados de forma distinta, cuando la enfermedad y su progresión es la misma. Por ello, en 2024 las agencias decidieron cambiar esta nomenclatura a:
Metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) – esteatosis: se empiezan a acumular grasas en el hígado.
Metabolic associated steatohepatitis (MASH) – esteatohepatitis: la grasa acumulada causa inflamación y daño celular en los hepatocitos.
2La esteatohepatitis, debido a la inflamación aguda sostenida en el tiempo, puede progresar a una hepatitis alcohólica, que tiene muy mal pronóstico, ya que el 70% de los casos progresa a cirrosis.
Esta progresión de la hepatopatía alcohólica puede verse modificada por varios factores de riesgo, que determinarán si se desarrolla o no la enfermedad y cómo:
Genética
Sexo
Etnicidad
Obesidad
Otras patologías hepáticas
Estado nutricional
Tabaco
Niveles de F
Consumo de drogas y xenobióticos (F, aditivos, contaminantes, pesticidas…)
PROCESOS ADME A NIVEL SISTÉMICO
Absorción – estómago e intestino: el alcohol pasa rápido por el estómago (aunque la comida puede retrasarlo) y en el intestino se absorbe rápidamente.
Distribución – sangre: el alcohol se transporta en sangre a todas las partes del cuerpo.
- Cerebro: es el 1º órgano afectado, porque atraviesa la BHE. Produce una depresión de ciertas áreas del cerebro, afectando al juicio, inhibiciones, tiempo de reacción, coordinación, vista/habla/equilibrio…
- Hígado
- Pulmón y riñón
Metabolismo – hígado: metaboliza el 75% del alcohol, con un efecto significativo del 1º paso (20%).
Eliminación – pulmón y riñón: un 5-10% se excreta sin metabolizar por orina, sudor y aire expirado.
Respecto al perfil de alcohol en sangre y orina – las curvas de concentración en sangre y orina están desplazadas en el tiempo (una respecto de la otra), porque hay un desfase temporal en la absorción y metabolismo/excreción del alcohol.
PROCESOS ADME A NIVEL CELULAR
1 – “Absorción” o entrada a la célula de los AG: a través de transportadores especializados en la membrana celular, como CD36 (translocasa de AG) que capta los AG de la sangre.
2 – Degradación o metabolismo de los AG: una vez en el citoplasma para poder entrar a la mitocondria y ser metabolizados los AG han de activarse mediante una acilación, convirtiéndose en acil-CoA – como es un proceso reversible esto está regulado por la ACOT1 y la ACS1.
ACS1 o acil-CoA sintasa: favorece la activación a acil-CoA.
ACOT1 o acil-CoA tioesterasa 1: hidroliza los acil-CoA en AG y CoA.
El acil-CoA formado es transportado a la mitocondria mediante el sistema de la carnitina.
Paso a través de la membrana mitocondrial externa: catalizado por la carnitina palmitoil transferasa I (CPT-1)* que transfiere el grupo acilo a la carnitina, convirtiendo el acil-CoA en acilcarnitina.
Paso a través de la membrana mitocondrial interna: realizado por la translocasa de carnitina-acilcarnitina.
Reconversión de la acilcarnitina a acil-CoA: catalizado por la carnitina palmitoil transferasa 2 (CPT-2), una vez en la matriz mitocondrial.
La regulación de este transporte, y por lo tanto, del metabolismo de los AG, tiene como punto de control la CPT-1.
Una vez dentro de la mitocondria se da la β-oxidación y se forma acetil-CoA, que según las necesidades energéticas:
Es utilizado en el ciclo de Krebs para obtener ATP
Sale al citoplasma y es sustrato de la lipogénesis
En realidad, no se sale al citoplasma como acetil-CoA, sino que como para entrar al ciclo de Krebs se ha de condensar a citrato, es este citrato el que es transportado al citoplasma cuando hay suficiente energía.
3 – Síntesis de novo o lipogénesis: a partir del acetil-CoA (citrato) se obtienen TG, fosfolípidos y colesterol, que acaban formando TG.
Enzimas clave de la lipogénesis:
ATP-Citrato Liasa (ACL): convierte el citrato en acetil-CoA, precursor esencial para la síntesis de AG y colesterol.
Acetil-CoA Carboxilasa (ACC): convierte acetil-CoA en malonil-CoA, es el 1º paso en la síntesis de novo de lípidos.
Inhibida por glucagón y adrenalina: activan la AMPK que fosforila e inhibe a la enzima.
Activada por la insulina y ribulosa-5-P: activan a la proteína fosfatasa (PP2A) que defosforila la enzima activándola.
AG sintasa (FASN - Fatty Acid Synthase): cataliza la síntesis de AGCL (ác. palmítico) a partir de acetil-CoA y malonil-CoA, utilizando NADPH como fuente de e-.
Estearoil-CoA desaturasa (SCD): introduce insaturaciones en los AG sintetizados.
HMG-CoA Reductasa (HMGR): regula la síntesis de colesterol, catalizando la conversión de HMG-CoA en mevalonato.
*En verdad la activación de la ACC es por insulina y xilulosa-5P, no por ribulosa-5P, pero en las diapos de la señora pone ribulosa-5P.
4 – “Exportación” o salida de los lípidos a sangre: intervienen los siguientes:
MTTP (microsomal TG transfer protein): transfiere los TG de las células a las VLDL, es decir, facilita la movilización de lípidos hacia sangre.
ApoB-100: proteína estructural esencial para la formación de VLDL.
VLDL: transportan los TG sintetizados en hígado a otros tejidos.
METABOLISMO DEL ALCOHOL
El metabolismo del alcohol se puede dar por 2 rutas:
→ Vía oxidativa: la alcohol deshidrogenasa (ADH) metaboliza el alcohol a acetaldehído, que a su vez es metabolizado por la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH) a acetato, que se excreta por el hígado.
Esto es lo que se da de forma normal, pero cuando hay un exceso de alcohol se activan otras vías alternativas para favorecer la eliminación del alcohol de la sangre.
Catalasa: lo metaboliza a acetaldehído.
Cyp2E1 (familia de Cyp450): además de participar en el metabolismo de xenobióticos, metaboliza el alcohol a acetaldehído.
Esto supone 2 problemas:
Toxicidad del acetaldehído: es cancerígeno y genera ROS que alteran los lípidos acumulados en los hepatocitos y aumentan la inflamación, dando lugar a la muerte celular y la consecuente fibrosis.
Disminución del metabolismo de xenobióticos: porque los Cyp2E1 encargados de su metabolismo están ocupados en el metabolismo del alcohol.
→ Vía no oxidativa: el alcohol se conjuga a otras moléculas. Los subproductos generados dañan el hígado al aumentar la acumulación de lípidos, inflamación y fibrosis.
Con AG: se forma éster etílico de AG (FAEE)
Con fosfatidilcolina: forma fosfatidiletanol (PEth)
Con ác. glucurónico: forma glucurónido etílico
Con sulfato: forma sulfato etílico.
METABOLISMO DE LOS AG
La vía de captación/metabolismo/síntesis/liberación de AG puede ser regulada a distintos niveles:
A nivel molecular: controles sobre la actividad directamente en las proteínas correspondientes (ej. fosforilación/defosforilación de la ACC).
A nivel genético: regulando la expresión de los genes que codifican para transportadores/enzimas implicados en el procesamiento celular de los AG*. Mediante receptores nucleares/factores de transcripción que son capaces de detectar los niveles de AG y coordinar la respuesta de los genes implicados en la homeostasis de los AG.
PPAR (peroxisome proliferator activated receptor): factor de transcripción que modula la expresión de genes implicados en el metabolismo de lípidos.
Ej. PPAR α: promueve la β-oxidación, al favorecer la expresión de CPT-1.
SREBP (sterol regulatory element binding protein): factor de transcripción que activa genes implicados en la lipogénesis.
Ej. SREBP-1: favorece la expresión de ACC y FASN.
*Mutaciones y polimorfismos en estos genes o en los reguladores de estos genes suponen cambios en la funcionalidad de las proteínas formadas o directamente en la síntesis de las proteínas, respectivamente (porque el fallo en los reguladores hace que los genes no se expresen).
Efecto del alcohol en la regulación del metabolismo de los AG:
Estimula SREBP: favorece la síntesis de AG de novo en hígado, por eso en la hepatopatía alcohólica hay una acumulación de lípidos en las células.
Disminuye la actividad de PPAR: afectando a la capacidad del hígado para degradar los AG, agravando la acumulación de lípidos.
Inhibe la AMPK: favoreciendo la actividad de la ACC (síntesis de lípidos) e inhibe a la CPT-1 (impidiendo la entrada de los AG a la mitocondria para su degradación).
Favorece la liberación de AG a sangre por parte del tejido adiposo: de manera que la CD36 facilita la captación de los AG por parte de los hepatocitos.
Además, otro efecto del alcohol que no se da directamente sobre el metabolismo de los AG, es que el alcohol favorece el daño inflamatorio.
Activa a los macrófagos residentes (células de Kupffer)
Se da una autofagia de las células dañadas: favoreciendo su reemplazo por tejido fibrótico.
DESARROLLO DEL HIGADO GRASO METABOLISMO ALCOHOL
El metabolismo del alcohol se da mayoritariamente en el hígado (75%), por lo que el daño producido por sus metabolitos (acetaldehído y acetato…) se da sobre todo en este, aunque también pueden alcanzar la circulación y afectar a otros órganos.
Además de la ruta de degradación del alcohol, también hay otras rutas metabólicas asociadas que participan en la patología.
Ruta principal de degradación del alcohol:
Acetaldehído: produce daño hepático y ROS1.
Acetato: contribuye a la fibrogénesis.
Etanol: promueve la inflamación1.
Vía del Cyp2E1: el efecto del alcohol sobre este varia.
Niveles elevados de alcohol: suponen la saturación del cyp, y por lo tanto, dificultan el metabolismo de xenobióticos. Metaboliza el alcohol a acetaldehído y forma como subproducto ROS1.
Consumo de alcohol crónico: tiene un efecto inductor sobre la actividad del cyp2.
1Los ROS producidos por el acetaldehído, la inflamación y por la actividad del Cyp2E1 interaccionan con distintas moléculas produciendo:
Neoantígenos: se modifican proteínas generando nuevos antígenos que el cuerpo reconoce como extraños.
Peroxidación lipídica: se generan 4-hidroxinonenal (4-HNE) o malondialdehido (MDA). Estos compuestos son muy reactivos y pueden formar aductos con el ADN (unión entre ADN y moléculas externas), lo que provoca mutaciones que pueden estar asociadas a cáncer.
Activación de las células estrelladas: que generan una matriz extracelular contribuyendo a la fibrogénesis.
2La inducción del Cyp2E1 debida al consumo crónico supone también:
Aumento del metabolismo de xenobióticos (ej. paracetamol o isoniazida) a metabolitos tóxicos.
Activación de procarcinógenos a carcinógenos: ej. nitrosaminas
Degradación del retinol y ác. retinoico a intermediarios polares apoptóticos, que pueden inducir la muerte celular hepática.
La velocidad de los procesos de daño hepático, fibrogenesis y carcinogénesis depende de factores genéticos, factores modificables y no modificables de cada individuo (sexo, dieta…).
FACTORES DE RIESGO
Aunque el 90 – 100% de los consumidores crónicos de alcohol desarrollan hígado graso (AFLD), sólo en el 10 – 20% de los casos progresa a los estadios más graves de ALD (hepatitis alcohólica, cirrosis…).
Esto en parte, depende de los siguientes factores de riesgo:
Sexo: las mujeres son más sensibles al alcohol y desarrollan ALD a dosis más bajas y en menos tiempo que los hombres.
Presencia de otras enfermedades hepáticas: suponen una menor capacidad para metabolizar el alcohol, de manera que se asocian a un mayor riesgo de desarrollar ALD.
Hepatitis B y hepatitis C
Hemocromatosis hereditaria: caracterizada por una sobrecarga de Fe (T10 pg 132/133).
Déficit de α1-antitripsina: en individuos heterocigotos
Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
Obesidad y sobrepeso: hay más tendencia a sufrir los efectos tóxicos del alcohol, porque el tejido adiposo se convierte en un dador de AG contribuyendo a la acumulación de AG en los hepatocitos.
Determinados fármacos o vitaminas (metabolizados por el cyp): como paracetamol, isoniazida, metotrexato, β-caroteno o vit. A. Que compiten con el alcohol por ser metabolizados por el cyp2E1, y junto con el alcohol potencian la lesión hepática.
Tabaco: triplica el riesgo de ALD.
Por otra parte, también hay factores de riesgo genéticos – mediante el estudio de la relación de determinados polimorfismos/mutaciones en determinados genes con el fenotipo (hígado graso), se han identificado algunos genes con poder predictivo alto (aunque no se conocen las rutas concretas ni mecanismos implicados):
PNPLA3: proteína 3 con el dominio fosfolipasa similar a la patatina. Está relacionada con el metabolismo de los lípidos y es un factor de riesgo de la enf. del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y del HCC, lo que sugiere que desempeña un papel integral en el mantenimiento de la salud hepática.
TM6SF2: miembro 2 de la superfamilia 6 transmembrana, en menor medida. Su mutación puede dar lugar a acumulación de grasa hepática debido a un defecto en la secreción de VLDL.
MBOAT7: proteína 7 con el dominio O-aciltransferasa unida a la membrana. Su mutación puede causar una alteración en la acetilación del fosfatidilinositol, pero no está claro si esto da lugar a acumulación de grasa hepática.
Estos son importantes determinantes genéticos del riesgo y de la gravedad de la ALD. Aunque la presencia de uno de estos factores de riesgo genéticos no significa que sí o sí se vaya a padecer la enfermedad, solo son un factor más.
Otros polimorfismos relacionados con alteraciones en el metabolismo del alcohol son:
Polimorfismos de la alcohol DH
Polimorfismos de la acetaldehído DH
Polimorfismos del Cyp2E1
POLIMORFISMOS DE LA ADH
La ADH de clase I consta de 3 isoenzimas que están ampliamente distribuidas en el organismo, aunque el 90% se encuentran en el hígado.
La variante ADH22 (también llamada ADH1B2) es una enzima mucho más activa, por lo que la eliminación del alcohol de la sangre es más rápida. Lo que implica un poder protector frente a la hepatopatía alcohólica. Este polimorfismo es más prevalente en asiáticos.
PPPOLIMORFISMOS DE LA ALDH
En este caso el polimorfismo ALDH2*2 da una enzima inactiva, lo que hace que se acumule el acetaldehído (que es tóxico). La acumulación de este produce como signos el característico rubor por alcohol y taquicardia.
Este también es característico de la población asiática, y es de herencia recesiva. Aunque el rubor se produce tanto en heterocigotos como homocigotos, este es más severo en los homocigotos.
POLIMORFISMOS DEL CYP2E1
La enzima CYP2E1 es un miembro importante de la familia del citocromo P450. Es una enzima inducible por etanol crónico que además interviene en el metabolismo del propio alcohol.
El polimorfismo RsaI/PstI en la región promotora del gen aumenta la actividad transcripcional del gen, lo que puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del carcinoma esofágico.
Es decir, el polimorfismo afecta a zonas no codificantes, en concreto a la zona de los promotores cambiando la secuencia donde se unen los factores de transcripción. De manera que la probabilidad de que se una un factor u otro es diferente, ya que las mutaciones cambian la capacidad de unión de los factores de transcripción, y por lo tanto la expresión del gen y la cantidad de proteína sintetizada.
MARCADORES DIAGNÓSTICO EN LA HEPATOPATIA ALCOHÓLICA
Los marcadores bioquímicos que se usan como referencia de daño hepático son:
Albúmina
Bilirrubina total
Bilirrubina conjugada
Ala aminotransferasa (ALT/GPT)
Asp aminotransferasa (AST/GOT)
Gamma-glutamil transferasa (GGT)
Fosfatasa alcalina
La alanina aminotransferasa (ALT) o transaminasa glutámico pirúvica (GPT), se encuentra en el hígado y otros tejidos. Su liberación a sangre puede ser un signo de daño en el hígado, cáncer u otra.
La aspartato aminotransferasa (AST) o glutámico oxalacético transaminasa (GOT), es una proteína que está en órganos como el hígado y el corazón, que actúa como catalizador de las reacciones bioquímicas del metabolismo.
La gamma glutamil transferasa (GGT) sérica desempeña una función fundamental en el metabolismo del glutatión y el transporte de aa.
La evaluación de estos marcadores bioquímicos se ha de complementar con otros análisis.
