TEMA 10: HOMEOSTASIS DEL HIERRO Flashcards
(18 cards)
IMPORTANCIA DEL HIERRO + FUNCIONES
El hierro es un elemento metálico esencial para la vida de los seres vivos.
75% en la hemoglobina (para transportar el O2 a los diferentes tej y cels) y mioglobina (para almacenarlo en músculo y liberarlo cuando se necesita + mayor afinidad por el O2).
25 % se almacena en forma de ferritina o hemosiderina (el hierro almacenado se transforma en hemosiderina (insoluble) pero no se puede movilizar. Solo se puede almacenar y movilizar cuando se almacena como ferritina = es soluble)
la hemosiderina es sobre todo cuando hay exceso de hierro
Contenido total de hierro en un varón adulto (70 Kg) 4 gramos
La estructura del hierro le permite tener la función de transporte de electrones, importante en la cadena de transporte. Además, es capaz de unir al O2 y por tanto es el transportador del O2 en el cuerpo.
FUNCIONES:
Elemento esencial de la vida por su capacidad de fijar, transportar y ceder O2. Interviene en los procesos de respiración celular como componente de la Hb y mioglobina.
Forma parte de citocromos, citocromo oxidasa y proteínas ferrosulfuradas de la cadena respiratoria y reoxidación de coenzimas reducidos, procesos acoplados a la fosforilación oxidativa.
Forma parte de enzimas mitocondriales (p.e. xantina oxidasa): forma parte de los dos últimos pasos del metabolismo de purinas
DISTRIBUCIÓN DEL FE
El Fe lo obtenemos de la alimentación.
El equilibrio del Fe se regula por su absorción intestinal (no hay mecanismo de eliminación).
La transferrina es la proteína plasmática encargada de transportarlo, principalmente a la médula ósea, que en su mayoría se dirige a la síntesis de hemoglobina.
Los macrófagos recuperan el Fe de los eritrocitos.
El exceso de Fe se acumula en los tejidos, unido a ferritina y hemosiderina.
La pérdida de Fe se produce por descamación de células epiteliales y por hemorragia menstrual. (es la manera que tenemos de eliminarlo)
En el caso de las mujeres, el que tengamos esa hemorragia menstrual hace que tengamos menos problemas de padecer las patologías que cursan con acúmulo de hierro. (ej: hemocromatosis)
Una vez absorbemos el Fe (1.2 mg/dia), se transfiere a la sangre y esta transporta el Fe mediante la transferrina a todos los tejidos y células que lo necesitan. Va en gran parte al hígado, donde si no se necesita se almacena en forma de ferritina, tmb va a músculo (en forma de mioglobina), y una parte muy importante la transporta a médula ósea donde ocurre la eritropoyesis (síntesis de eritrocitos y con ellos la hemoglobina). La hemoglobina cuando acaba su vida media, esos eritrocitos son degradados por los macrofagos que los fagocitan y parte de ese hierro que queda liberado parte se va hacia la transferrina en el plasma (sangre). (hay como un ciclo)
METABOLISMO DEL HIERRO
ABSORCIÓN:
La acidez gástrica reduce el hierro a Fe+2, forma apta para su absorción, ya que forma Fe(OH)2, soluble en agua (le permite entrar en la célula y ser utilizado). Fe+3 genera Fe(OH)3 que es insoluble en agua al pH del intestino.
El Fe+3 se reduce a Fe+2 por el citocromo-b de la membrana duodenal y luego pasa al interior del enterocito por medio del transportador DMT1 (transportador de metales divalentes). Si no hay demanda de hierro, se combina con una ferritina y se almacena.
Si hay necesidad de Fe, éste se incorpora a la transferrina y pasa a la circulación. En este proceso participan la proteína transportadora ferroportina / IREG1 (proteína reguladora de Fe), que se encuentra en la membrana basolateral del enterocito y la hefastina (oxida al Fe), que oxida el hierro a Fe+3 .
En la membrana basolateral existe un complejo de proteínas que son el “sensor de hierro” y que está formado por el receptor de la transferrina 1 (TfR1), y la proteína HFE (human hemochromatosis protein), una microglobulina que regula la captación del hierro por la transferrina y cuya deficiencia es la principal causa de la hemocromatosis hereditaria. (captan los niveles de hierro en sangre y estimula que el R coja hierro o no)
TRANSPORTE:
El Fe circula en sangre como Hb y como Fe+3 unido a la transferrina y se distribuye por todo el organismo, médula ósea (para formar la Hb de los eritrocitos) y en menor proporción al hígado y la linfa. Accede por endocitosis a través de receptores de membrana de los eritroblastos cuyas mitocondrias lo aprovechan para unirlo a la protoporfirina IX y formar el grupo hemo.
El macrófago endocita el eritrocito (que ya ha acabado su vida media) y degrada el grupo hemo y ya el Fe puede reciclarse y volver a la sangre o degradarse.
ALMACENAMIENTO:
El hierro excedente se almacena en el hígado en forma de ferritina
CAPTACIÓN DE HIERRO
La captación del hierro en el intestino va a depender:
FACTORES QUE LA FAVORECEN: pH ácido de la secreción gástrica, las sustancias reductoras (ascorbato), los aminoácidos y el lactato, ya que favorecen la reducción del Fe+3 a Fe+2 .
FACTORES QUE LA DIFICULTAN: los taninos y fosfatos de la dieta, que forman complejos insolubles con el Fe e impiden su absorción.
MUCOSA INTESTINAL : La cantidad de hierro en el enterocito regula la expresión de las proteínas DMT1, Ferritina y Ferroportina
TRASNFERRINA
Proteína especializada en el transporte de Fe+3, que lo recoge de los macrófagos, hepatocitos y enterocitos. Se sintetiza y metaboliza en hígado (hepatocitos), en función de los depósitos de hierro.
Cadena polipeptídica de 80 Kda, tiene 680-700 aa. Es una globulina con 2 lóbulos homólogos, cada uno con un sitio de fijación para el Fe. Puede encontrarse en forma monoférrica o diférrica (según si transporta 1 o 2 átomos de hierro). Estará en forma diférrica cuando haya mayor necesidad de transporte de hierro.
El gen se localiza en el cromosoma 3.
Existen muchas variantes en humanos que sólo afectan al contenido glucídico.
La Tf aumenta en hiposiderosis (bajo nivel de Fe): mala absorción, sangrías reiteradas, anticonceptivos orales, estrógenos a largo plazo. (se necesita que se transporte de forma eficaz el Fe)
Disminuye en caso de sobrecarga de Fe y también en: nefrosis, tumores malignos, infecciones, insuficiencia hepática grave, esteroides a largo plazo.
R DE LA TRASNFERRINA
Glucoproteínas diméricas de 90 kDa con puentes S-S entre los dos polipéptidos. (tiene una estructura dimérica unida por puentes disulfuro)
Situado en las membranas de la mayoría de las células, ya que todas necesitan transferrina. (en mayor cantidad en aquellas que necesitan más hierro) El hierro se introduce en la célula por endocitosis.
Número de receptores específicos en las células es determinante para la incorporación de Fe.
TfR1 se une con mayor afinidad a la Tf diférrica. (y se encuentra en todos los tipos celulares)
TfR2 participa en la regulación de la homeostasis del Fe junto con la hormona hepcidina.
CICLO DE LA TRANSFERRINA
Etapas:
1.- Unión de Fe-Tf al receptor TfR. (la transferrina es reconocida)
2.- Endocitosis del complejo Fe-Tf-TfR. (se forma un endosoma)
3.- Acidificación del endosoma (ATPasa de mb), liberación del Fe y reciclaje del TfR y de la Apotransferrina. (para que se libere el hierro, el endosoma se tiene que acidificar, sino el Fe no se puede separar de la transferrina. Para ello hay bombas de protones que acidifican el interior del endosoma). Esta membrana tmb lleva un transportador DMT1 incorporado para permitir el paso del Fe al citosol.
4.- El Fe se almacena en las células incorporado a la ferritina.
5.- El endosoma se fusiona con la membrana y libera la apotransferrina.(La transferrina sin Fe se llama apotransferrina)
FERRITINA
Fracción móvil y soluble de almacenamiento de Fe. Contenido en hierro es de 20-25%. Cuando se agrega en depósitos se transforma en insoluble: hemosiderina.
Se expresa principalmente en eritrocitos, macrófagos y hepatocitos.
Proteína de 450 Kda con una cubierta esférica proteica (apoferritina) integrada por 24 subunidades, que pueden ser:
Pesada H, 21 KDa. Con actividad ferroxidasa (oxida el Fe), que captan Fe+2 y lo convierten en Fe+3 (insoluble) para su almacenamiento.
Ligera L, 19 KDa Formación y crecimiento del núcleo de Fe+3
Las moléculas de Ferritina tienen distintas proporciones de H y L, según el tejido. H: corazón. L: hígado. El tejido cardíaco tiene muchas subunidades H y almacena poco Fe. El hígado tiene muchas L y almacena más Fe.
Presentan una cavidad interior de 7nm donde el Fe forma cristales de hidroxifosfato.
HEPCIDINA
HORMONA que regula la absorción del Fe. Se sintetiza sobre todo en hígado.
Entonces, la hepcidina, se une a la Ferroportina e inhibe su acción (provoca su endocitosis y la degrada, haciendo que no salga el Fe de la célula al torrente circulatorio): se reduce la transferencia de Fe a la transferrina; sobre todo en macrófagos y enterocitos → disminuye el Fe sérico.
Un aumento de hepcidina produce una disminución de Fe en el torrente circulatorio.
Cuando hay mucho hierro en el organismo se tiene que sintetizar a hepcidina para que no salga más hierro a las células.
Altos niveles de Fe o inflamación (a través de la proteína HFE q detecta esos niveles) → activa la síntesis de hepcidina en hígado y así no sale más Fe a la sangre
Demanda eritroidea y la hipoxia (en estas situaciones nos interesa que haya mucho Fe en sangre) → regulación negativa de hepcidina (se inhibe la síntesis de hepcidina para que no se inhibe la síntesis de hepcidina y así haya ferroportina)
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
AR: Enfermedad de almacenamiento de hierro. 5-10% es portador del gen (población caucasiana) y 0,3-0,5% en homocigosis. (tienes que heredar ambos alelos para que se produzca esa acumulación de Fe tan grande)
Componente genético, alteración del gen HFE (cromosoma 6) y componente ambiental tóxico: dieta rica en Fe, alcohol, enfermedad hepática.
Almacenamiento progresivo. Pacientes HH tienen 15-50 gramos de Fe.
Síntomas 40-60 años. Más frecuente en hombres que en mujeres (menstruación = protege de la acumulación del hierro). (el % de personas que desarrollan la sintomatología al 100% es bajo)
El hígado, principal tejido de depósito de Fe, degenera en cirrosis. (por la cantidad de Fe almacenada → pérdida de función y puede dar lugar a tumor)
HFE: CUANDO HAY UNA PATOLOGÍA NO CONTROLA LA CANTIDAD DE FE QUE ENTRA. Deja de actuar como sensor.
*Los genes alterados, el más importante es el gen HFE que es el que da lugar a esta enfermedad.
La HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA tipo 1 es un trastorno común del metabolismo del hierro que afecta a 1 de cada 200 a 400 individuos (0.25%-0.50%) de origen nórdico o céltico. Se caracteriza por un incremento en la absorción intestinal de hierro con depósito de éste en órganos (hígado, corazón y páncreas)
El exceso de hierro induce daño tisular con fibrosis e insuficiencia funcional que puede ocasionar cirrosis y hepatocarcinoma, diabetes mellitus (por la afectación del páncreas), miocardiopatía, artropatía, hipogonadismo e hiperpigmentación cutánea
La cirrosis hace que el hígado sea más susceptible a desarrollar tumores.
HEMOCROMATOSIS POR DEFICIENCIA DE HFE
El GEN HFE codifica una proteína que actúa sobre el receptor de Tf y reduce su afinidad por la Tf cargada con Fe.
Consta de 3 dominios α globulares y el α3 se asocia con una β2-microglobulina.
Mutación Cys282Tyr es la principal causa de HH; 95% pacientes homocigotos: pérdida del puente S-S, previene la interacción con la microglobulina. HFE no alcanza la superficie celular.
Mutación His63Asp se ha descrito en pacientes heterocigotos. Ausente en Asia, África, sur de Europa.
Mutación de origen celta; ventaja evolutiva de supervivencia y fertilidad en los heterocigotos en situaciones de deficiencias alimenticias de Fe.
Es una mutación de origen celta. Esta mutación le confiere una ventaja evolutiva de supervivencia pq cualquier cantidad de hierro podrá penetrar en las células por tanto en épocas donde haya muy poco hierro, cualquier Fe en el torrente circulatorio como HFE no funciona este Fw entra en las células y se aprovecha.
Mutación 187 C→T previene el transporte de HFE a la superficie celular; 24% de heterocigotos europeos.
Mutación 193 A→T menos conocida
La parte extracelular está compuesta por 3 dominios globulares. El dominio alfa 3 tiene un puente disulfuro que se une a una microglobulina que posibilita que la proteína HFE se pueda localizar en la superficie de la MP.
En situaciones donde hay una elevada concentración de Fe, el HFE lo detecta, se une al receptor de la transferrina y lo bloquea. Pero para eso tiene que estar expresado normalmente en la MP.
La mutación (C282Y = es la + frecuente) es que no se produce ese puente disulfuro. Por tanto no son capaces de unirse a la microglobulina y se quedan atascados en el citosol pq no pueden expresarse en la MP y por tanto no es funcional -> pierde la capacidad de inhibir al R para unirse con la transferrina.
FUNCIÓN DE HFE EN HÍGADO
Regula la síntesis de hepcidina
La expresión de la hepcidina está regulada por la concentración de Fe en los hepatocitos: aumenta por inflamación y disminuye debido a la demanda de Fe por los eritrocitos y por hipoxia.
Un incremento en la producción de hepcidina conduce a una disminución de la concentración plasmática de Fe (por inhibición de la ferroportina).
Las mutaciones en el gen de HFE (como no detectan los cambios en los niveles de Fe) llevan a una menor expresión de hepcidina (pq no activan su síntesis) y a la mayor actividad de la ferroportina.
Aumenta el paso de Fe a la circulación desde los enterocitos y desde los macrófagos: niveles elevados en plasma que se depositan en el hígado, el páncreas y el corazón.
*Esta es la segunda función de la HFE: mediante una cascada de señalización activa factores de transcripción que activan los genes de síntesis de la hepcidina para que se inhiba el paso del Fe a la sangre.
FACTORES Q INFLUYEN EN EL DESARROLLO DE LA HH
→ Dieta rica en Fe, alcohol, enfermedad hepática y sexo (masculino pq en las mujeres durante la época fertil es más dificil)
*En el esquema vemos: El estrés oxidativo producido tanto por alcohol como por una dieta rica en hierro. (El alcohol al degradarse interviene un metabolismo oxidativo → estrés oxidativo, y el Fe igual produciendo peroxidación lipídica). La peroxidación lipídica da lugar a la activación de las células estrelladas hepáticas, y que son las responsables del inicio de la fibrosis que luego puede evolucionar a cirrosis … los macrofagos activan el sístema inmunológico que tmb activan directamente a ese tipo celular HSC y deriva en fibrosis.
ALTERACIONES PRODUCIDAS POR LA HEMOCROMATOSIS
OTRAS ALTERACIONES:
Cutánea: (70%) hiperpigmentación
Cardíaca (30%) * Arritmias auriculares y ventriculares * Insuficiencia cardíaca- Articular (20-30%) Artropatía
MAYORÍA: ASINTOMÁTICOS
Síntomas inespecíficos: astenia, artralgias…
ENDOCRINA: (pq tmb hay acumulación en el páncreas de Fe)
Diabetes mellitus. Hipogonadismo. Pérdida líbido, impotencia, Osteopenia Hipotiroidismo (pq se acumula en el tiroides)
ALTERACIÓN HEPÁTICA:
Hepatomegalia Cirrosis Hepatocarcinoma Potenciación hepatopatía alcohólica
ESTUDIO BIOQUÍMICO FE
HIERRO sérico: hierro unido a transferrina (sangre)
Valor normal = 50-150 μg/dL
De normal la transferrina está saturada un 30%. Entonces para ver cuánto Fe tiene unido a la transferrina, desligamos el Fe unido a la misma. En medio ácido, el ácido ascórbico reduce el Fe y lo separa de la transferrina. De esta forma lo aislamos y al combinarlo con la Ferrozine da color y se mide espectrofotométricamente.
TIBC (total iron-binding capacity): CAPACIDAD TOTAL DE FIJACIÓN DE Fe (cuando la transferrina está totalmente saturada)
Valor normal = 250-400 μg/dL.
Se añade un exceso de Fe para que la Tf se sature. Se precipita el exceso de Fe con MgCO3 y se mide el Fe unido a la Tf en el sobrenadante.
Indicador indirecto del nivel plasmático de transferrina.
Disminuye cuando hay sobrecarga de Fe.
Hacemos que la transferrina se sature con Fe, y luego ese exceso que no se ha unido a la Tf lo eliminamos pq lo precipitamos con MgCO3 y nos quedamos con el Fe unido a la Tf (100% saturada).
IST = ÍNDICE DE SATURACIÓN DE TRANSFERRINA
Rango referencia = 25-40 %
Relación entre la concentración de Fe y la TIBC, multiplicado por 100
Refleja el nivel de Fe que está unido a la Tf.
Aumenta cuando hay sobrecarga de Fe.
Esto es el % de transferrina que está saturado. Cuando hay muy poco Fe, el nivel de saturación está < 30% (15-16%)
FERRITINA sérica reflejo indirecto de las reservas tisulares (almacena Fe)
Valor normal = 20-300 μg/L
Disminuye en déficit de Fe y aumenta cuando hay sobrecarga de Fe.
Aumenta en neoplasias, infección o enfermedad hepática
DEFICIENCIA DE FE
DEFICIENCIA NUTRICIONAL: (en este caso no hay un problema hereditario ni nada del metabolismo del Fe)
Responde a la terapia con suplementos de Fe
Baja absorción del Fe (dieta pobre en Fe)
Malabsorción intestinal (enfermedad celíaca)
Pérdida excesiva de sangre (menstruación)
Necesidades mayores de Fe (embarazo o lactancia)
ALTERACIÓN FUNCIONAL O DEL METABOLISMO DEL FE
(Hay reserva de Fe, pero se impide el transporte y utilización en médula ósea):
inflamación crónica
intoxicación por plomo.
La deficiencia no se corrige con suplemento de Fe
PASOS APARICIÓN ANEMIA FERROPÉNICA
1.- DESCENSO DE LOS DEPÓSITOS DE FE.
Menor expresión del gen de la ferritina.(no se sintetiza mucha ferritina pq no interesa almacenar, nos interesa que el Fe esté en circulación por el organismo)
2.- DEFICIENCIA FUNCIONAL DE FE.
Incremento en la síntesis de la Tf en hígado. (para aumentar el aprovechamiento del Fe, aumenta la Tf y los R de transferrina)
Disminuye el % de saturación del Fe (<15%) de la Tf. (cuando hay poco Fe, la Tf está poco saturada)
La demanda de Fe de los tejidos aumenta la expresión de RTf y su liberación a la sangre.
El Zn puede sustituir al Fe en su incorporación a la protoporfirina IX durante la síntesis de HEMO
Los grupos HEMO tendrán Zn pero no son funcionales.
3.- ANEMIA FERROPÉNICA.
Descenso en la síntesis de Hb.
Hematíes microcíticos e hipocrómicos
Reducción de hematocrito, volumen corpuscular medio (VCM) y Hb corpuscular media (HCM)
ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS
DEFICIENCIA FUNCIONAL DEL HIERRO PRODUCIDA POR: (ocurre en ancianos o en personas con tumores. Son personas donde se activa mucho el SI, donde se sintetizan muchas CK inflamatorias. Que tienen 4 acciones principales:
Inhibición de eritropoyesis: por la disminución de la EPO (disminuye la síntesis de los eritrocitos)
Disminuye vida media de eritrocitos
Captación y almacenamiento de Fe en macrófagos
Aumenta el proceso de fagocitosis de los macrófagos respecto a los eritrocitos. Por tanto la vida media de los eritrocitos disminuye.
Se produce un aumento de la síntesis de la hepcidina. Por tanto se libera menos hierro para proporcionarles a la médula ósea, pq queda almacenado en los macrófagos.
Sintomatología
GENERALES
Fatiga
Debilidad muscular
Taquicardia
Palidez de cara
Uñas quebradizas
Queilitis (lesión inflamatoria)
Glositis: atrofia de las papilas y adelgazamiento de la mucosa → inflamación y ulceración.
NIÑOS Y NEONATOS
Retrasos en el crecimiento
Alteraciones neurológicas
Alteraciones de comportamiento
DIAGNÓSTICO ANEMIA FERROPENICA
1.- Causa demostrable de carencia de hierro
2.- Hematíes microcíticos e hipocrómicos
3.- Coeficiente de saturación de la transferrina menor del 16%
4.- Falta de hierro en la médula ósea (Sideroblastos disminuidos)
5.- Sideremia baja
6.- Disminución de la ferritina sérica
7.- Protoporfirina eritrocitaria aumentada
8.- Respuesta terapéutica al hierro
