TEMA 11: FIBROSIS QUÍSTICA Flashcards
(11 cards)
BASE MOLECULAR FQ
Es una alteración del gen CFTR que permite el paso de iones cloro en ambos sentidos. Es decir es un canal de paso de iones cloro.
Enfermedad congénita autosómica recesiva que provoca la ACUMULACIÓN DE MOCO ESPESO Y PEGAJOSO en los pulmones, páncreas, hígado, tubo digestivo y otras áreas del cuerpo.
Alteración de las glándulas de secreción externa producida por una mutación en el gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator).
Produce tos crónica, insuficiencia pancreática, enfermedad hepática, gastrointestinal y azoospermia. No todo el mundo presenta plena sintomatología pero según donde se produzca ese moco espeso altera el sistema gastrointestinal, hígado…
Incidencia 1/5000 niños en España
Se conoce como fibrosis quística pq el tejido hepático forma tejido fibrótico y quistes.
FOLKLORE POPULAR DEL NORTE DE EUROPA: “ Miserable es el niño que al ser besado en la frente tiene gusto a sal. Está embrujado y pronto morirá”
Pq una de sus principales características es que el sudor es muy salado
Dorothy Anderson: Definió esta enfermedad y la correlacionó con trastornos pulmonares e intestinales. La relacionó con la celiaquía por los problemas de malabsorción gastrointestinal.
FISIOPATOLOGÍA FQ
La proteína CFTR transporta iones cloruro a través de las células epiteliales.
Consta de un par de dominios, cada uno constituido por 6 HÉLICES ALFA, posibilita el paso de la proteína (e iones cloro) a través de la membrana celular. También tiene 2 dominios NBD capaces de hidrolizar ATP, lo que permite utilizar energía.
Se activa por fosforilación en un sitio de unión REGULADOR, sobre todo mediante la proteinquinasa A
Este dominio se activa por la proteinquinasa A, y se produce la unión del ATP en los dominios de unión (NBD). Entonces se hidroliza el ATP → ADP y proporciona la energía suficiente para que se dimericen esos dos dominios. Esa dimerización provoca un cambio de conformación de los dominios transmembrana de manera que se abre el canal de cloro.
El gen CFTR (gen regulador de la conductancia transmembrana) codifica una proteína que es un canal de cloruros en las membranas de las células epiteliales (pulmonar, nasal, piel, páncreas…). También regula el transporte de otros iones como el Na+ y K+ y el agua.
El paso de iones cloro tmb regula de manera indirecta, otros transportadores de iones Na y K (debido al cambio de gradiente)
MECANISMO DE ACCIÓN FQ
→ En la vía aérea de los pulmones:
En una situación normal, cuando el canal de iones Cl- funciona correctamente. En la vía pulmonar tenemos un mecanismo de defensa de producción de moco. De forma normal, los iones Cl- salen hacia el exterior y para que haya una buena compensación electroquímica si hay mucha salida de ion cl- hacia fuera hay un canal en la propia membrana que introduce Na dentro (para que haya un buen equilibrio electroquímico), y hay una cantidad de agua (pequeña) que puede entrar.
En la fibrosis quística, ese canal de iones Cl- según el tipo de mutación puede no existir para nada o ser muy poco funcional. Por tanto el Cl- no puede salir y se acumulan y como consecuencia de los iones Cl- para que no haya tanta diferencia en el gradiente electroquímico se activa el canal de Na y entra mucho Na para evitar ese desequilibrio electroquímico. Como consecuencia del aumento de cloruro sódico, aumenta la cantidad de agua que entra por ósmosis. Por tanto la cantidad de agua deshidrata al moco y se queda como un moco deshidratado, muy denso, viscoso y pegajoso. Haciendo que cuando entren los patógenos, tengan la capacidad de reproducirse más haciendo de caldo de cultivo pq tienen muchos nutrientes y por tanto favorecen la proliferación de infecciones. Porque el moco atrapa muchos patógenos. La consecuencia de esto es que produce muchas infecciones, y encima al ser un moco viscoso se produce una obstrucción de las vías respiratorias y en las vías biliares, pancreáticas…. muchas glándulas de secreción externa se ven afectadas.
→ En las glándulas sudoríparas:
En una situación normal pasa lo mismo pero una vez sale el Cl- este tiene la capacidad de volver a entrar. Es un mecanismo para evitar la pérdida de iones por sudoración.
En caso de la fibrosis quística, no hay proteína o funciona muy mal por tanto no se permite la entrada, no vuelve a entrar y se queda acumulado fuera haciendo que el canal de transporte de Na tmb se acumule fuera pq no puede entrar. De esta forma no habrá una diferencia de gradiente electroquímico. Resultado final: acumulación de cloruro sódico fuera de la glándula = sudor salado.
SÍNTOMAS FQ
ENFERMEDAD MULTISISTÉMICA
*Según el órgano que se vea más afectado tendrá una sintomatología u otra.
1- PÁNCREAS: obstrucción de la secreción enzimática al duodeno → una malabsorción general → trastornos digestivos, malnutrición y menor ganancia de peso y estatura. (pq no se pueden verter las enzimas digestivas, provocando la maladigestión y absorción)
2.- PULMÓN: Las secreciones espesas facilitan el crecimiento de bacterias → infecciones (de manera muy recurrente) → causa importante de mortalidad (pero está controlado por el amplio abanico de antibióticos que tenemos)
3.- HÍGADO: La bilis bloquea las vías biliares y lesiona los tejidos adyacentes → cirrosis.
4.- GLÁNDULAS SUDORÍPARAS. Pérdida de ClNa en el sudor.
5.- CONDUCTOS DEFERENTES: Causa de infertilidad (azoospermia: no se pueden secretar los espermatozoides)
Síntomas clínicos de la fibrosis quística:
Enfermedad pulmonar crónica:
Tos productiva crónica.
Colonización con patógenos S. aureus, P. aeruginosa. (infecciones recurrentes)
Obstrucción aérea → dificultad para respirar (pq tienen el moco muy pegajoso, adherido a las vías respiratorias)
Anormalidades crónicas en la radiografía pectoral.
Pólipos nasales.
Enfermedad gastrointestinal: (causada por deficiencia pancreática y de bilis)
Íleo en meconio (heces muy espesas), síndrome de obstrucción intestinal, prolapso rectal.
Insuficiencia pancreática y pancreatitis. (ni hay bilis que ayuda a digerir grasas, ni enzimas pancreáticos que ayudan a digerir lípidos, por tanto se absorben muy mal las vitaminas liposolubles)
Enfermedad hepática, cirrosis biliar.
Edema con hipoproteinemia, deficiencia de vitaminas liposolubles.
Sudor salado con alcalosis metabólica. (sobretodo de la sangre como consecuencia de la pérdida de iones Cl y Na)
Infertilidad en los varones por azoospermia
CLASIFICACIÓN DE MUTACIONES
El gen CFTR está constituido por 27 exones. La parte codificante son los exones que dan lugar a la proteína. El gen CFTR está localizado en el brazo largo del cromosoma 7
Los tipos de mutaciones que hay:
La mayor parte de los defectos son mutaciones puntuales de una única base o bien deleciones o duplicaciones de un pequeño número de nucleótidos. La pérdida de función de CFTR puede deberse a:
Pérdida de síntesis
Fallo en el transporte y plegamiento: mutación + común (70%) es la ausencia de la fenilalanina en la 508.
Conductancia alterada: es cuando se abren los dominios transmembrana y permiten el paso.
Se ha comprobado que algunos exones son procesados de diferente manera en la maduración del ARMm, en diferentes tejidos y tipos celulares. Es un mecanismo adicional en la REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA. Porque a partir de un gen se pueden expresar diferentes proteínas que pueden ser funcionales. En este caso se ha visto que el procesamiento alternativo puede dar lugar a la patología en algunas situaciones.
En epitelio bronquial y nasal se han vistos transcritos más cortos debido a la carencia del exón 9, y se correlaciona con una mayor gravedad de la enfermedad.
Hay descritas más de 2.000 mutaciones localizadas en la región codificante. Las mutaciones en NBD1 representan el 70% de casos en el mundo.
Clase 1: Defecto de síntesis
Mutación sin sentido. Se produce un codón de terminación de la transcripción del ARN. Ausencia parcial o total de la proteína. (Se introduce un codón STOP)
Clase 2: Defecto de procesamiento y tráfico intracelular
Bloqueo en el procesamiento postraduccional que causa un defecto en el plegamiento y transporte de la proteína. (por tanto no se sintetiza la proteína sino que se acaba degradando)
Clase 3: Defecto de activación y regulación
Bloqueo en la regulación de los canales de cloro. Reducción de la actividad o pérdida de su función (defecto en la activación por el dominio regulador, que activa a los dominios NBD)
Clase 4: Defecto de conductancia
Reducción de la conducción de iones (cloro) que ocasiona una disminución en su transporte.
Clase 5: Reducción de la cantidad
Síntesis reducida de la proteína. Se altera la estabilidad del ARNm. Las proteínas no son bien procesadas y son ineficientes. (la que se sintetiza sí que funciona bien)
Clase 6: Renovación acelerada
Reducción de la vida media de la proteína debido a un aumento de la inestabilidad de la proteína CFTR en la superficie celular. (se degrada muy rápido por eso reduce su vida media, y por tanto hay menor cantidad en la MP)
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SEVEREDIDAD DE FQ
1.- FACTORES AMBIENTALES (que agravan la fibrosis): estado nutricional, edad en que comienzan las infecciones pulmonares, aumento de temperatura ambiental, fiebre, el ejercicio físico, estrés, vómitos o diarrea, deshidratación con alcalosis metabólica (desequilibrio de electrolitos).
pq la alta Tª hace que se sude mucho y al tener fibrosis pueden tener deshidratación. Y genera alcalosis metabólica pq pierden mucho cloruro sódico, desequilibrio de electrolitos y por tanto la sangre se alcaliniza y como consecuencia los músculos no funcionan adecuadamente:músculo cardíaco (arritmias), músculos pulmonares (parada respiratoria)… por tanto OJO.
2.- OTROS GENES:
Infertilidad: es suficiente con la mutación CFTR para que se de. (es casi exclusiva)
Disfunción pancreática: intervienen de una manera más importante otros genes relacionados con la inflamación además del CFTR
Disfunción pulmonar: es muy importante la influencia del ambiente (entorno) por la calidad del aire, su densidad… Depende más que los otros sistemas del ambiente.
FENOTÍPOS CLÍNICOS
Hasta ahora no se ha podido describir una mutación que produzca un fenotipo determinado (sintomatología), solo para el páncreas.
Cuando una persona hereda dos alelos graves, hay insuficiencia pancreática pq la proteína no funciona. En el caso de las leves donde la proteína tiene cierta funcionalidad, hay cierta suficiencia pancreática.
En la insuficiencia es por dos graves no tienen pq ser iguales
En la suficiencia: son dos leves que pueden ser iguales o diferentes, pero tmb puede ser una grave + una leve.
MODIFICADORES GENÉTICOS QUE AFECTAN A FQ
Hay muchos modificadores genéticos que pueden alterar la enfermedad. En general son genes cuyas variantes genéticas mutaciones tienen que ver con la respuesta inmunológica e inflamatoria. Porque como la fibrosis quística tiene que ver con un bloqueo de determinados conductos, si encima hay inflamación va a perjudicar todavía más. Y tmb tiene que ver con la densidad de la mucosidad = agrava la situación.
Modificadores genéticos:
A la función pulmonar afectan genes que tienen que ver con la respuesta inmune y que activan la inflamación, agravando la respuesta pulmonar.
Genes: HLAII, TNFA, TGFB1, MBL2
Cuando entran patógenos la leptina se une a la pared de muchos patógenos desencadenando la actividad inmunológica para atacar al patógeno y una inflamatoria.
A las infecciones microbianas: una variante genética que afecte a la síntesis del óxido nítrico (de normal este reduce la inflamación). Si no funciona correctamente no disminuirá la inflamación y esta puede estar más exacerbada. El NO reduce la inflamación y previene de infecciones.
Susceptibilidad de rinosinusitis: Genes implicados en respuesta inmune, inflamatoria o regulación del moco.
Fenotipo gastrointestinal: hay un gen que regula la viscosidad del moco incluso en la saliva. SI el gen está alterado la viscosidad de las mucosidades será más densa.
El CFM1 (modificador de la fibrosis quística) no es un gen, es una región del genoma constituida por genes implicados en la respuesta inflamatoria e inmunológica.
BASE MOLECULAR MUTACIÓN AF508
Es la mutación más frecuente. (en el gen CFTR)
La electroforesis muestra una proteína inmadura de 135 kDa que no está glicosilada y queda retenida en el retículo endoplásmico asociada a dos chaperoninas, (ayudan al plegamiento de proteínas) la calnexina y hsp70, que la conducen al sistema de degradación ubiquitin-proteosoma.
La mutación afecta a la glicosilación y al plegamiento correcto
tiene una mutación en la glicosilación y en el plegamiento. El 70% de las mutaciones que aparecen son de este tipo (508), son las más prevalentes.
Es una proteína que está plegada. Por tanto no llega a la membrana plasmática.
chaperoninas: cuando una proteína no se sintetiza correctamente o está plagada, se va a degradarse. Pero las chaperoninas las ayudan a plegarse correctamente, se unen a la proteína que se está sintetizando ayudando a plegarse correctamente, a estabilizarse y a que no formen complejos inestables con otras proteínas. AYUDAN AL PLEGAMIENTO NORMAL DE MUCHAS PROTEÍNAS.
como las chaperoninas no han conseguido plegarla correctamente → la llevan al sistema del proteasoma para degradarla. Para ser reconocido por el sistema para que lo degrade se marcan con moléculas de ubiquitina para que el proteasoma la reconozca.
En la microscopía de fluorescencia, para que se vea como se queda retenida y que no llega a la MP. se marca la proteína CFTR. Con la proteína normal, en color verde es la fluorescencia que emite la proteína normal. En la mutación, la proteína mutada no es capaz de acumularse en membrana plasmática sino que ha quedado localizada y retenida sobretodo en el retículo y aparato de golgi, no en membrana.
Beneficios de ΔF508: Ventaja selectiva
La mutación ΔF508 se da desde hace más de 50.000 años en el Norte de Europa
Los individuos con 2 copias de la mutación ΔF508, generalmente no pueden reproducirse.
Los que tienen una sola copia ΔF508 reducen la pérdida de agua durante los períodos de cólera y tifus, aumentando la probabilidad de supervivencia (protección frente a deshidratación).
EVIDENCIAS CIENTÍFICAS: La toxina del tifus provoca la migración de moléculas de CFTR hacia la superficie apical, paso importante para la infección. El alelo mutante en los heterocigotos impide estos procesos.
los heterocigotos (son portadores) tienen 1 alelo normal y el otro mutado, les confiere una característica de supervivencia, ventaja evolutiva. Pq en épocas donde se moria por deshidratación, estas personas tenían una protección frente la deshidratación pq cuando la toxina del tifus va a una célula a invadirla necesita que la proteína CFTR se expresa en membrana, la necesita como coreceptor, ayuda a que esa toxina entre. Entonces a estas personas esa proteína CFTR no se pone en MP y por tanto dificulta que la toxina entre en la célula y por tanto evita la deshidratación (acción del patógeno)
DIAGNÓSTICO FQ
Hay muchas que no son excluyentes.
1.- Prueba del sudor (cloruro): examen para determinar la cantidad de cloruro en el sudor.
dispositivo que recoge el sudor y se potencia mediante la administración de pilocarpina provocando sudoración que entra por capilaridad en el dispositivo. Y es capaz de determinar la cantidad.
2.- Análisis de sangre: en las células sanguíneas se determinan posibles mutaciones en el gen CFTR. También se evalúa la existencia de infecciones (con el nº de leucocitos).
con enzimas de restricción y electroforesis para ver los segmentos del gen
3.- Pruebas de función pulmonar: Ayudan a medir la capacidad de los pulmones para realizar correctamente el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono.
4.- Radiografías de tórax: Vías respiratorias dañadas debidas a la infección e inflamación de forma continuada. Aparecen también quistes y tapones mucosos.
da lugar a un patrón retículo-nodular en el pulmón
5.- Cultivos de esputo: examen de diagnóstico que se realiza con las flemas expulsadas de los pulmones hacia la boca. El cultivo de esputo suele realizarse para determinar la presencia de una infección.
6.- Exámenes de las heces: para medir la eliminación de grasas en las heces.
ya que hay una gran deficiencia de secreción de bilis y pancreáticas, por eso tmb se daba la obstrucción intestinal.
7.- Pruebas de la función pancreática: Detección de tripsinógeno inmunoreactivo (TIR) suele ser muy elevado en pacientes de FQ.
el tripsinógeno no se excreta correctamente, va a sangre y hay un aumento en sangre del mismo que indica un problema pancreático
TRATAMIENTO
Drenaje postural: percusión en el pecho y eliminación de secreciones.
tienen el problema de que el moco se queda pegado en los bronquios. Entonces los niños no saben toser y tienen un problema. Por eso se les pone en una postura inclinada y se les da golpes para que se despegue esa mucosidad y tosiendo la puedan eliminar.
Antibióticos para las infecciones pulmonares recurrentes.
Aerosoles con DNAsa: degradan DNA procedente de la lisis de bacterias. Reduce la viscosidad.
las bacterias se lisan y mueren y se vierten al moco confiriéndole más viscosidad. por tanto para evitarlo se dan estas DNAsa que eliminan el DNA de las bacterias muertas, reduciendo la viscosidad.
Medidas nutricionales: Enzimas pancreáticos para favorecer la absorción intestinal y agua en las épocas de calor.
Aparatos de ventilación mecánica: ayudan a despejar las vías respiratorias de las cantidades excesivas de moco
Terapia génica: Adenovirus, liposomas…..
