TEMA 8: BASES PÚRICAS Flashcards
(16 cards)
ESTRUCTURA BASES NITROGENADAS
VISIÓN DE LA SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS
*Para sintetizar un nucleótido se puede hacer por síntesis de novo o bien por la vía de recuperación
En la síntesis de novo, la base se sintetiza a partir de precursores más simples, como los aminoácidos. Requiere hidrólisis de ATP.
En las vías de recuperación, una base preformada es recuperada por reacción con una unidad de ribosa activada (PRPP) o se recupera un nucleósido por fosforilación. Se utilizan bases o nucleósidos procedentes de la degradación intracelular de ácidos nucleicos. (+ económica ya que no parte de elementos tan sencillos y por tanto no necesita tanta energía)
Ningún nucleótido es esencial desde el punto de vista nutricional: todos pueden ser sintetizados de novo.
ACIDURIA ORÓTICA HEREDITARIA
La enfermedad se caracteriza por anemia megaloblástica hipocrómica (hipocrómica: menos cantidad de Hb) que no responde a vitamina B12 y ácido fólico, retraso en el crecimiento, anormalidades neurológicas y excreción urinaria de cantidades elevadas de ác. orótico acompañada frecuentemente de uropatía obstructiva (anemia pq hay falta de crecimiento celular, no se produce una correcta proliferación cel. y megaloblástica pq las cels son muy grandes, pq cuando se dividen el citoplasma crece y se divide, si no hay proliferación del DNA el citoplasma carece pero el núcleo no, por eso son cels grandes pero no hay replicación/división celular)
El ácido orótico es un componente minoritario de la dieta. Las fuentes dietéticas más ricas son la leche de vaca, zanahorias y remolacha. Fue considerado una vitamina (B13) hasta que se comprobó que podía ser sintetizado por el ser humano
La base bioquímica de la enfermedad es un defecto de una o de las dos actividades enzimáticas orotato fosforribosiltransferasa (1) y orotidina descarboxilasa (2) que constituyen la enzima bifuncional UMP sintasa. Existen otras situaciones, como la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, que también conducen a aciduria orótica.
*en situación normal, el orotato se transforma en OMP que da lugar a UMP…. donde al final se forma la pirimidina Utp O ctp. cUANDO hay aciduria orótica hereditaria hay una alteración en la enzima bifuncional (UMP sintasa), formada por 2 enzimas la OFRT y la ODC, cualquier fallo de lso dos enzimas puede dar lugar a una alteración, si cualquiera o los dos falla, hay una alteración y se produce la acumulación de orotato. Como es una deficiencia en la actividad enzimática heredada genéticamente. da lugar a la acumulación de ácido orótico. tmb se puede acumular el ácido orótico cuando hay demasiado carbamil fosfato que en vez de entrar en el ciclo de la urea y dar lugar a la citrulina, cuando hay un fallo en la OTC (ciclo de la urea) se puede acumular mucho orotato si hay mucho carbamoil.
En la foto de la diapo:
el carbamoil fosfato: tmb puede entrar en el ciclo de la urea, compuesto que puede ir hacia ambas vías
si hay acumulación de ácido orótico, por tanto no hay síntesis de aa pirimidinicos. la síntesis de adn estará perjudicada pq no hay bases pirimidínicas. afectará a la replicación y crecimiento del DNA
TRATAMIENTO ACIDURIA ORÓTICA HEREDITARIA
Aunque su frecuencia es baja, la deficiencia de UMP sintasa es el error genético del metabolismo de los nucleótidos de pirimidina más frecuente.
La comprensión de su base metabólica ha permitido un tratamiento eficaz: administración oral de uridina. Esta es convertida, por acción de la enzima uridina-citidina quinasa, en UMP que es, secuencialmente, transformado en UDP, UTP y CTP. El aumento de UDP y UTP inhibe la enzima carbamoil fosfato sintetasa II (CPS II) disminuyendo la síntesis de orotato hasta valores esencialmente normales
*si se suministra uracilo a las personas no se conseguía suplir la alteración fenotípica pero administrando uridina si que era beneficioso. Era capaz de transformarse en UMP y así era capaz de seguir la ruta. y cuando se sintetiza suficiente cantidad de UDP y UTP, funciona como retroalimentación negativa inhibiendo a la síntesis de carbamoil fosfato
ALTERACIONES MET NUCLEÓTIDOS PÚRICOS
Todos los nucleótidos purínicos comparten los primeros pasos de su síntesis hasta la formación de inosina monofosfato (IMP), el primer nucleótido purínico.
A partir de IMP se forman el GMP y el AMP, y después los respectivos nucleósidos di- y trifosfatos.
El catabolismo se inicia con la eliminación de un grupo fosfato y la liberación de los correspondientes NUCLEÓSIDOS.
Las VÍAS DE RESCATE son menos costosas que las de síntesis: incorporación de ribosa-P a las distintas bases púricas para formar los nucleótidos monofosfatos
El ÁCIDO ÚRICO es el producto final del catabolismo de las purinas.
*el IMP, es comun a la sintesis de AMP y GTP, proviene a partir d ela ribosa 5 fosfato, se forma la ribosa activada y a partir de esta añadiendo al hipoxatnina –> IMP (inosina monofosfato). SI tenemos la ribosa activada cuando se sintetiza hay una hidrolisis que elimina el pirofosfato y se añade la hipoxantina dando lugar a la IMP (es una hidrolisis y posterior union de hipoxantina). es una base que no forma parte del DNA, ocasionalmente en algun RNA: es una forma que aparece en el metabolismo.
*las flechas negras gordas son las vias de recuperación donde se resintetizan los nucleotidos. a partir de la hipoxantina puede dar lugar a la IMP si se le une la fosforibosa mediado por la enzima HGPRT esta encima tmb actua sobre la guanina (son enzimas de recuperación)
HIPERURICEMIA Y GOTA
*El ácido úrico procede mayoritariamente de purinas endógenas (60%), o bien de las purinas exógenas que vienen de la dieta (40%)
Una vez se sintetiza el ácido úrico se elimina a través de la orina (70%) o bien mediante las heces (30%). El ácido úrico en el organismo está en forma más soluble que el urato.
El ácido úrico se necesita a un cierto nivel en el organismo pero no a una concentración elevada. Es pq es bueno , porque tiene gran poder antioxidante.
Por tanto a unas concentraciones adecuadas es necesario tener ácido úrico.
Eliminación renal del ácido úrico:
Proceso de 4 pasos:
Filtración glomerular del urato.
Reabsorción en el túbulo contorneado proximal de cerca del 100% del urato filtrado. (si entra en el torrente, la gran mayoría (98%) vuelve por reabsorción)
Secreción en la porción final del túbulo proximal.
Reabsorción en el túbulo distal.
→ Balance: eliminación de aprox. un 10% del urato filtrado
CAUSAS HIPERURICEMIA
1.- AUMENTO EN LA PRODUCCIÓN DE ÁCIDO ÚRICO (Aumento en síntesis de purinas o mayor catabolismo de éstas)
2.- DISMINUCIÓN EN SU ELIMINACIÓN RENAL (75%)
1º Hiperuricemia idiopática (10-15%) que representa los errores innatos del metabolismo, padecimientos caracterizados por un incremento en la síntesis de purinas y sobreproducción de ácido úrico.
ALTERACIONES ENZIMÁTICAS QUE PRODUCEN MAYOR SÍNTESIS DE PURINAS:
Alta actividad de PRPP-sintetasa: esta enzima sintetiza a la ribosa activada. Un aumento de la actividad de la ribosa activada da luga a un aumento de IMP y por tanto de ácido úrico.
Déficit de HGPRT (hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa): esta enzima es de recuperación del nucleótido IMP. Si hay un déficit de esta enzima se acumula hipoxantina y por tanto ácido úrico.
Déficit de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de von Gierke): acaba con un aumento de inosina 6 fosfato.
2º Por incremento del recambio metabólico y que genera un exceso de ácido úrico sérico, observado en los síndromes mieloproliferativos, neoplasias, etc.
CAUSAS QUE PRODUCEN UN ELEVADO CATABOLISMO DE PURINAS:
Aumento en recambio del ADN, como ocurre en situaciones de gran proliferación celular (tumores y síndromes mieloproliferativos).
Aumento en destrucción celular (quimioterapia y radioterapia), produce un aumento en el catabolismo de purinas. Por lo que hay mucha destrucción de ADN (y por tanto de bases púricas = ATP y GTP)
Exceso de purinas en la dieta o de vitamina B12: puede dar lugar a un aumento de ácido úrico que puede desencadenar en la patología (gota) en función de la genética que presente este individuo (pescado, marisco, alcohol…)
→ ELEVADA PRODUCCIÓN DE URATO EN ORINA
En estas situaciones se produce un elevado catabolismo y por tanto un aumento de ácido úrico.
CONDICIONES METABÓÑLCIAS QUE PROVOCAN HIPERURICEMIA
1.-Aumento de la degradación de ATP: cuando hay poco nivel de atp, pq hay un aumento de degradación o un aumento de síntesis al final habra poco ATP. pudiendo dar a una hiperuricemia.
Aumenta la formación de AMP, que puede entrar en la vía degradativa de las purinas
3 situaciones donde hay degrdación de atp:
Fructosa por vía intravenosa: el fosfato lo aporta el ATP, y se convierte en ADP o AMP, aumentando la degradación de ATP y como consecuencia aumenta la concentración de AMP (> lo normal), por tanto puede dar lugar a ácido úrico (por via de las purinas)
Ejercicio exagerado: para que el músculo se contraiga se necesita energía del ATP (proveniente de glucólisis y fosforilación oxidativa). Este ATP se degrada a ADP o AMP, y el aumento de AMP similar a lo de la fructosa entra en la via degradativa de las purinas y da lugar a ácido úrico.
Consumo de etanol: da lugar a acetaldehído, acetato, y degrada el ATP pero hay una síntesis de AMP que puede dar lugar al ácido úrico.
Tienen en común en que aumenta la degradación de ATP por tanto aumenta la formación de AMP y por tanto puede entrar en la vía degradativa cuando hay mucho AMP puede entrar en la via degradativa de la purinas y formar ácido úrico.
2.-Disminución en la síntesis de ATP:
SOn condiciones donde hay falta de O2 y a la vez la poca síntesis de ATP hace que se movilicen los recursos de AMP y ADP, aumentando su concentración y tmb puede ir a la via degradativa.
Hipoxia tisular: Se produce ácido láctico y se agota el ATP.
Situación de isquemia: reducción del flujo sanguíneo en los tejidos del cuerpo humano que provoca la disminución de la cantidad de oxígeno y nutrientes en la zona afectada.
Cuando un tejido no tiene suficiente oxígeno se produce la respiración anaerobia donde se genera ácido láctico y poco ATP. Se movilizan las reservas de ADP y AMP para poder sintetizar el ATP, acumulandose la cantidad de AMP y ese aumento puede entrar en la via degradativa de las purinas.
Miopatías metabólicas: déficits enzimáticos que originan reducción de la síntesis de ATP, a través de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Disminuye la energía para la contracción muscular.
Son patologías debidas a déficits enzimáticos. Afectan en gran medida a la funcionalidad muscular.
3º Padecimientos o condiciones que producen baja excreción renal de ácido úrico. La acidosis metabólica, insuficiencia renal, enfermedades metabólicas endocrinológicas y el uso de fármacos, son la causa mas comunes de esta situación.
FACTORES QUE PRODUCEN UNA BAJA EXCRECIÓN DE URATO
1.-Insuficiencia renal: el riñón no funciona correctamente y en vez de excretar entre 10-12% , reabsorbe a la sangre mayor cantidad, y al final hay un aumento de concentración de ácido úrico, mantenido por muchos años hace que ese ácido úrico precipite en forma de cristales. Puede dar lugar a la patología de la gota donde precipita en el liquido sinovial de las articulaciones.
2.- Ingestión de algunos fármacos que provocan la retención de urato (diuréticos, laxantes,etc). El líquido corporal está más concentrado y aumenta el riesgo de formación de cristales de urato. (favorece la precipitación de ácido úrico). Asi funcionan los diuréticos,, los laxantes hacen las heces más liquidas por lo que el mecanismo es el mismo, al ser más líquidas disminuyen el volumen del cuerpo y favorecen la precipitación y formación de cristales.
3.- Diabetes insípida, fallo en la producción de ADH (hormona antidiurética). por tanto habrá mas diuresis a lo que habria en una situación normal.
4.- Acidemias, que dificultan la eliminación de urato (interfieren en su excreción tubular).
→ DISMINUYE LA ELIMINACIÓN DE URATO POR LA ORINA
ARTRITIS GOTOSA
la formación de esos cristales es muy doloroso.
se acumulan por la Tª corporal, pq en las articulaciones distales (sobre todo) la Tª es un poco más baja y esa favorece la precipitación del ácido úrico, por tanto viene condicionada la precipitación del ácido úrico por varias situaciones donde destaca la baja Tº.
esta precipitación se llama tofos (lo que se forma)
Además de la Tª, la concentración (a mayor cantidad de ácido úrico más fácil que precipite en forma de cristales), un pH más ácido tmb favorece la precipitación, es importante tmb el estado de hidratación de la articulación (las más hidratadas por ej con el líquido sinovial, favorece que sea más soluble pq hay mas liquido, pero con la edad, está relacionado con edad avanzada pq las articulaciones se van deshidratando. la presencia de cationes pq el ácido úrico está en forma de urato, si en la sangre liq sinovial hay cationes forman complejos más solubles, por tanto la presencia de cationes y de algunas proteínas (proteoglicanos) hace que forme complejos que solubilizan al urato de forma más fácil.
Síntomas: Dolor intenso, Inflamación, eritema, hipersensibilidad, calor febrícula
deformación osea
más frecuente en hombres q en mujeres pq los estrógenos nos protegen de muchas patologías. Los estrógenos a nivel de riñón, facilitan la excreción de ácido úrico por la orina y dificultan la absorción y por tanto dificultan que no tanto ácido úrico vaya a la orina. en la menopausia se va esa protecciónç
obesidad: normalmente la obesidad se relaciona con ingerir alimentos ricos en purina (ingesta grande de mucha carne, mucha proteína,…). Ademas tmb la obesidad lo que hace es q se relaciona con la diabetes q provoca un aumento d ela insulina → hiperinsulinemia. Y ese aumento d insulina favorece a degradacón de las bases purínicas. y por tanto hay un aumento de bases purínicas q acaba entrando en la via degradativa. tmb asociado a la obesidad hay una alteración renal y se acaba reabsorbiendo más ácido úrico a la sangre.
ataques recurrentes de inflamación .–> no se mantiene de forma continuada.
FACTORES DE RIESGO ARTIRTIS GOTOSA
Edad : por lo de las articulaciones
Predisposición genética
Consumo excesivo de alcohol y carnes rojas
Obesidad
Fármacos (ej: tiazidas)
Intoxicación con plomo: alterando la funcionalidad normal del riñón
MECANISMO FISIOPATOLÓGICO DE LA GOTA
El inflamasoma, es un complejo multiproteico que desencadena todo el mecanismo inflamatorio.
la formación de ácido úrico empieza por la via metabólica de la purinas, donde acaba la síntesis de ácido úrico que de forma normal (cuando no está muy aumentado) se excreta en un 70% riñón y 30% heces.
Cuando por determinadas circunstancias se produce un exceso de ácido úrico, se acumula en sangre, se produce hiperuricemia y precipita en forma de cristales que van a las articulaciones distales.
hay variantes genéticas que están especificadas en el esquema que algunas promueven que se acumule el ácido úrico y otras lo impiden/dificultan.
CUando se produce la acumulación del ácido úrico, se produce el reclutamiento de leucocitos. Lo que pasa en un macrófago:
hay dos tipos de señal, que todo colabora en la formación del inflamasoma (complejo multiproteico) esencial para que se dispare la señal de inflamación. Todo empieza en la seál 1, con la activación de los receptores TLR que se activan a partir de algunas proteínas o AG de cadena larga. Se activan estos receptores que activan los factores nucleares que entran en el núcleo y estimulan la síntesis de genes proinflamatorios. y estos genes tienen 2 actuaciones: sintetizan la prointerleuquina 1 que dará lugar a la IL, y por otra parte sintetizan proteínas específicas del inflamasoma (componen el inflamasoma estas proteínas). esta proteínas se ensamblan y activan ese complejo multiproteico q es fundamental. en esa activación o ensamblaje interviene tanto la señal 1 (donde tmb se forman ROS) pero tmb interviene la señal 2. esta consiste en que se fagocitan los cristale,s se forma el fagocito que se fusiona con lisosoma y produce el fagolisosoma cuya finalidad es destruir esos cristales de ácido úrico, pero mientras los destruye produce especies reactivas d enutrogeno (RNS) que junto con las ROS favorecen la activación y ensamblaje del inflamasoma. de manera que este complejo proteico, forma las proteasas, caspasa que activa la proIL 1, forma la IL 1 que sale de la membrana y favorece la cascada de activación del fenómeno inflamatorio.
Nefropatias:
Cálculos renales aparecen cuando la concentración plasmática es > a 13 mg/dl y 1100 mg /dl de orina.
Puede producir incluso obstrucción renal → afectan a la funcionalidad del riñón y pueden producir infecciones.
DIAGNÓSTICO + TRAT GOTA
Diagnóstico de la gota:
Cuantificación de urato en suero y orina.
Dado que muchos pacientes no presentan hiperuricemia en el ataque agudo, se debe hacer una aspiración de líquido sinovial y ver la presencia de cristales de ácido úrico en los leucocitos polimorfo nucleares del líquido sinovial.
*No es una patología que de forma crónica mantenga niveles elevados. Pero siempre habrá presencia de cristales en el líquido sinovial, específicamente en los leucocitos polimorfo nucleares.
Tratamiento de la gota:
ANTIINFLAMATORIOS:
ESTEROIDEOS: prednisona
NO ESTEROIDEOS (AINE): naproxeno, ibuprofeno,sulindac,
COLCHICINA (i.v.) (tóxica):
Antimitótico (desorganiza tubulinas). Inhibe proliferación y migración de leucocitos.
Los filamentos del citoesqueleto, se reorganiza para muchos sucesos celulares (ej: proliferación, movimiento…). Por tanto la colchicina, es un antimitótico pq desestructura la tubulina inhibiendo procesos como proliferación o migración. Impidiendo que acudan los leucocitos a la zona de inflamación.
Antiinflamatorio:
Disminuye flujo de leucocitos a la zona (disminuye su migración a la zona)
Inhibe fagocitosis de neutrófilos (q es la 2ª señal)
Mantiene pH fisiológico (acidez precipita cristales de urato) así evita la formación de cristales.
Pero es tóxica. Aquellos compuestos que inhiben la reorganización de la tubulina, inhibe muchos procesos celulares, no solo de leucocitos. Por tanto la colchicina se tiene que administrar con mucha cautela.
ANTIHIPERURICÉMICOS:
DIETA BAJA EN PURINAS: (400 200 mg/orina de 24h) Suero 1 mg/dl.
AGENTES URICOSÚRICOS: Aumentan la excreción de ácido úrico en orina, inhibiendo la reabsorción tubular y minimizando el riesgo de cálculos renales. Probenecid (este aumenta la excreción pq inhibe la reabsorción tubular → excreta + ácido úrico evitando que haya altas concentraciones en sangre y plasma)
ALOPURINOL, inhibidor de la X.O (xantina oxidasa)
Tmb la uricasa que evita la formación de cristales ya que oxida el urato a alantoína que se puede eliminar bien por la orina. Es una enzima.
Alimentos según su contenido en purinas (carnes, pescados y algunos vegetales como legumbres)
SÍNDROME DE LESCH-NYHAM
Base molecular:
Déficit parcial o total del enzima de recuperación de purinas Hipoxantina-Guanina-Fosforribosil transferasa (HGPRT) → Mayor síntesis de purinas de novo. Enzima abundante en ganglios basales del cerebro donde la síntesis de novo de purinas es baja y es importante la vía de rescate. Si hay déficit no se formará el nucleótido.
(En ganglios basales) Se acumula mucho la hipoxantina, no puede formar el nucleótido y se forma una concentración importante de ácido úrico. En el cerebro, en los ganglios basales, el hecho de que la hipoxantina se concentre y de lugar a ácido úrico produce un estrés oxidativo que daña mucho a unas neuronas sensibles a este estrés = neuronas dopaminérgicas → síntesis de dopamina alterada.
Se produce un deterioro neurológico muy importante debido a la alteración en la síntesis de dopamina. Al recuperar menos hace que haya menos nucleótidos de adenina y guanina (ADP y GDP) q son muy importantes en la via de transmisión de los neurotransmisores. Esta deficiencia tmb es dañina y altera el control de los neurotransmisores.
El daño neurológico se debe fundamentalmente a esas dos cosas
Presenta distintos fenotipos como todas las enfermedades genéticas asociadas al cromosoma X. Sólo la padecen varones homocigotos
La deficiencia total de la actividad de la enzima HGPRT da lugar a la enfermedad o Síndrome Lesch-Nyhan mientras que la deficiencia parcial da lugar al Síndrome de Kelley-Seegmiller.
Existe una correlación entre la actividad residual de la enzima HGPRT y el fenotipo: la actividad en los pacientes con éste síndrome es menor al 1.5% de la que existe en controles. La actividad es mayor en fenotipos menos graves.
Incidencia 1/380.000
En la gráfica vemos la actividad que le queda a la enzima. Conforme va disminuyendo su actividad hay problemas neurológicos, después ya afecta a la inteligencia y finalmente aparece el síndrome. Por tanto hay asociación entre la actividad y la gravedad de la patología
CAUSAS SÍNDROME LESCH-NYHAM
CAUSAS:
Existen más de 300 alteraciones del ADN que producen déficit de HGPRT.
Pueden deberse a:
Deleciones
Inserciones
Duplicaciones
Mutaciones puntuales
Características de las mutaciones:
Alteración del tamaño de la proteína actividad enzimática → desaparece completamente la actividad enzimática (síndrome de liech nihan)
Cambios de aa en la proteína → deficiencias parciales de la enzima y un fenotipo menos grave.
Aparición de síntomas en función de la edad:
Aparecen problemas de espasticidad entre los 1-2 años (rigidez muscular) está de manera contraída permanentemente el músculo y aparecen contracciones involuntarias (choreoatetosis). Se automutilación y todo esto aparece por las alteraciones neurológicas que tienen.
SÍNTOMAS + DIAGNÓSTICO + TRAT SÍNDROME LESCH- NYHAM
SÍNTOMAS:
Hiperuricemia
Automutilación (labios, dedos…)
Nefrolitiasis
Retraso mental
A veces tienen tanta agresividad pq no se controlan que hay que sujetarlos.
DIAGNÓSTICO:
En mujeres portadoras se cuantifica la actividad HGPRT en lisado de fibroblastos o hematíes.
Diagnóstico prenatal en amniocitos o biopsia corial, determinando la actividad HGPRT.
Si se diagnostica un caso de Síndrome Lesch-Nyhan hay que hacer estudios en todas las mujeres de la familia para saber si existen más portadoras y conocer esta enfermedad.
TRATAMIENTO:
Alopurinol, que inhibe la Xantina Oxidasa.
Alcalinización de la orina.
Benzodiazepinas, para tratar la espasticidad y distonía (contracciones involuntarias de los músculos. Provoca movimientos repetitivos).
Medidas de contención físicas para evitar las alteraciones motoras y de comportamiento.
