TEMA 9: GRUPO HEMO Flashcards
(24 cards)
ESTRUCTURA DEL GRUPO HEMO
Está formado por 4 anillos pirrólicos = grupo hemo. Es un GRUPO PROSTÉTICO de proteínas que participan en procesos relacionados con el O2:
- Transporte (hemoglobina)
- Almacenamiento (mioglobina: tiene más afinidad por el O2 que la hemoglobina, lo almacena en el músculo)
- Respiración mitocondrial (citocromos mitocondriales)
- Destrucción de peróxidos (catalasa,…)
- Metabolismo oxidativo (citocromo P-450)
- Enzimas que participan en señalización celular (guanilato-ciclasa)
La hemoglobina tiene dos partes:
- parte prostética: está formada por 4 grupos hemo
- parte proteica: globinas
son 4 cadenas polipeptídicas: 2 alfa y 2 beta cada globina se une a un grupo hemo
SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO
Lo sintetizan todas las células menos los hematíes, pero los que tienen más cantidad de grupo hemo son el hígado y médula ósea. Por tanto cuando hay una patología se pueden acumular sobre todo en hígado y médula ósea que es donde más cantidad hay.
La vía de síntesis del grupo hemo b consta de 8 etapas, cada una catalizada por una enzima específica, de las que la primera y las tres últimas ocurren en la mitocondria y las restantes en el citoplasma.
PASO 1: SÍNTESIS DEL ALA (aminolevulinato)
La síntesis del grupo hemo comienza en la mitocondria. La glicina (un aminoácido) se combina con el succinil-CoA (un compuesto derivado del ciclo de Krebs) para formar aminolevulinato (ALA). Este paso está catalizado por la enzima ALA sintasa, y durante la reacción se libera una molécula de CoA. El succinil-CoA proviene del ciclo de Krebs, lo que conecta la síntesis del hemo con la respiración celular.
Importante: El ALA es neurotóxico porque tiene una estructura similar al neurotransmisor GABA. Si hay un exceso de ALA, se puede inhibir la síntesis de GABA, lo que afecta la función de neurotransmisores y puede causar problemas neurológicos.
PASO 2: FORMACIÓN DEL PORFOBILINÓGENO (PBG)
Dos moléculas de ALA se unen en una reacción que libera dos moléculas de agua. Esta reacción está catalizada por la enzima PBG sintasa (también conocida como porfobilinógeno sintasa). El producto de esta reacción es el porfobilinógeno (PBG), que es el primer compuesto en la vía de formación de los anillos pirrólicos del grupo hemo.
Anillos pirrólicos: El grupo hemo tiene 4 anillos pirrólicos, y el PBG es el primer paso para formarlos.
PASO 3: FORMACIÓN DEL HIDROXIMETILBILANO (HMB)
Cuatro moléculas de porfobilinógeno (PBG) se unen, liberando agua en el proceso, para formar un compuesto lineal llamado hidroximetilbilano (HMB). Esta es una molécula intermedia importante que se convertirá en la estructura cíclica que caracteriza al grupo hemo.
PASO 4: CICLACIÓN Y FORMACIÓN DEL UROPORFIRINÓGENO
La enzima uroporfirinógenodecarbosilasa cataliza una reacción en la que el HMB se convierte en una estructura cíclica. Este proceso implica cerrar un anillo y girarlo sobre su propia estructura. El resultado de esta reacción es el uroporfirinógeno tipo 3, que es el precursor directo del grupo hemo.
Importante: El uroporfirinógeno tipo 1 no da lugar al grupo hemo, mientras que el tipo 3 sí lo hace. Esto es crucial para la formación correcta del hemo.
Por tanto, a partir del HMB, se experimentan dos procesos:
actúa la enzima uroporfirinógenodecarbosilasa: que cierra el anillo y lo gira sobre la misma estructura = urobilinógeno tipo 3
Lo otro es una ciclación espontánea que no es catalizada por ningún enzima y no sufre ninguna rotación = urobilinógeno tipo 1
PASO 5: DESCARBOXILACIÓN DE LOS ACETILOS
En esta etapa, los grupos acetilo de la estructura cíclica son descarboxilados (es decir, se les elimina un grupo carboxilo). Esto da lugar a la formación de grupos metilo en la estructura. Este proceso ocurre cuatro veces, y es esencial para dar forma a la molécula que finalmente se convertirá en el hemo.
Resultado: Cada descarboxilación de un acetilo da lugar a un grupo metilo.
El uroporfirinógeno tipo 1 dará lugar a otras porfirinas.
PASO 6: DESCARBOXILACIÓN DE LOS GRUPOS PROPIONILO
Los grupos propionilo (presentes en la estructura) también se descarboxilan, pero en este caso, solo dos de los grupos propionilo se convierten en grupos vinilo.
PASO 7: FORMACIÓN DEL PROTOPORFIRINÓGENO
Después de estas descarboxilaciones, se forma el protoporfirinógeno, que es un intermedio clave en la formación del grupo hemo. Este compuesto todavía no tiene la capacidad de unirse con hierro, pero está muy cerca de convertirse en el hemo.
PASO 8: FORMACIÓN DE LA PROTOPORFIRINA 9
El protoporfirinógeno finalmente se convierte en protoporfirina IX, que es la forma que se une al hierro para formar el grupo hemo. Solo la protoporfirina IX tiene la capacidad de unirse al hierro y dar lugar al grupo hemo funcional.
CLÍNICA DE LAS PORFIRIAS
Debidas a déficit genéticos o adquiridos en las actividades enzimáticas que sintetizan el grupo HEMO → se acumulan precursores en: (se acumulan diferentes metabolitos y dan lugar a diferentes porfirias)
médula ósea (porfirias eritropoyéticas)
hígado (porfirias hepáticas).
Síntomas, según la enzima deficiente:
Neuroviscerales (dolor abdominal, trastornos psiquiátricos, síntomas neurológicos … etc.) → suelen darla las hepáticas
Cutáneos (Fotosensibilidad: edema, ampollas…etc) → suelen darla las eritropoyéticas
Se les denomina trastornos ecogenéticos (a las porfirias) ya que los síntomas se exacerban por el contacto del individuo con factores ambientales (drogas como el alcohol, fármacos, estrógenos, disolventes orgánicos….. etc.). Solo un 10% que tenían únicamente déficit genético presentaban síntomas.
PORFIRIAS NEUROVISVCERALES
Se acumula ALA. El ALA produce estrés oxidativo, y como tiene una estructura muy parecida al GABA, hace que cuando se acumule mucho ALA se inhibe la síntesis de ese NT. Cuyo efecto es muy dañino en el cerebro.
Síntomas y signos durante los ataques agudos:
Alteraciones del SNC: ansiedad, insomnio, depresión, alucinaciones, convulsiones, euforias, disminución de la consciencia.
Neuroviscerales (SN autónomo): Dolor abdominal, taquicardia, estreñimiento, vómitos, diarreas, arritmias
Neuropatías motoras (SN periférico) : dolores en las extremidades, debilidad muscular, dificultad respiratoria, disfonías.
Cambios metabólicos: Menor síntesis de citocromos en cadena respiratoria: menor producción ATP. Orina oscura o roja, hepatopatías, hiponatremia (disminuye el sodio).
El fallo en la síntesis de hemo, produce que haya poco citocromo e induce una disminución importante en la síntesis de ATP y por tanto en energía. Y hace que muchas células fallen dando por ejemplo a arritmias en el corazón (no tiene la energía suficiente para bombear)
La orina es más oscura pq al fallar la síntesis del grupo hemo los porfirinógenos pasan a porfirinas y pasan a un color más oscuro.
TRATAMIENTO PORFIRIAS NEUROVISCERALES
Preparados específicos con grupo hemo (hematina): limita la producción de porfirinas.
Opiáceos (dolor)
β-bloqueantes: frenan la hiperactividad simpática (arritmias)
Tranquilizantes (diazepam, clorpromacina)
Infusiones de glucosa (ayuno): reprime la actividad de la enzima ALA-sintetasa (que está sobreactivada)
Seguimiento del paciente en UCI
PORFIRIAS CUTÁNEAS
Las porfirinas se depositan en la piel y causan lesiones en piel por exposición a UV: la luz excita los e- de las porfirinas hacia un estado de energía elevado que reacciona con O2 → especies reactivas de oxígeno que lesionan los tejidos.
SÍNTOMAS:
Fotosensibilidad:
aguda (sensación de quemadura, edema, ampollas, eritema)
crónica (fragilidad en la piel, cicatrices, calcificaciones)
Hipertricosis: Exceso de pelo
Hiperpigmentación
TRATAMIENTO PORFIRIAS CUTÁNEAS
Protección solar, ingesta de β-caroteno (favorece la tolerancia a la luz), flebotomías (reduce el Fe en el cuerpo, lo que reduce la cantidad de porfirinas).
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)
Base molecular: Déficit de hidroximetilbilano-sintasa (HMB-sintasa) → queda un 50% de actividad residual del enzima.
Se acumula mayoritariamente porfobilinógeno (PBG), y en menor medida ALA, que se excreta por la orina (200 mg/dl).
Porfiria más frecuente en Europa 1/100.000.
Aparecen los síntomas entre 20-40 años. Incapacitante pero no mortal.
Síntomas neuroviscerales: dolor abdominal, vómitos, neuropatías y trastornos mentales. Existen factores inductores como alcohol, hormonas (esteroides), medicamentos (barbitúricos, benzodiacepinas….)
los estrógenos en este caso son un factor inductor de la sintomatología (en niñas que no tienen la regla es raro ver este tipo de porfiria, hasta que llegan a la pubertad a secretar estrógenos y ya les aparece la sintomatología)
FISIOPATOLOGÍA DE PAI
La porfiria aguda intermitente (PAI) es un trastorno metabólico en el que hay un déficit enzimático en una de las enzimas clave de la ruta de síntesis del hemo, específicamente en la HMB sintasa (hidroximetilbilano sintasa). Este déficit enzimático afecta la conversión de porfobilinógeno (PBG) en hidroximetilbilano (HMB), lo que interrumpe la síntesis del grupo hemo.
1. Mecanismo de retroalimentación negativa normal
En condiciones normales, el grupo hemo ejerce un feedback negativo sobre la ALA sintasa (la enzima que cataliza el primer paso en la síntesis del hemo, que convierte la glicina y el succinil-CoA en ALA).
Importante: El feedback negativo asegura que, cuando los niveles de hemo son suficientes, la actividad de la ALA sintasa disminuya, previniendo una sobreproducción de ALA y PBG.
En individuos con PAI: La deficiencia de la HMB sintasa puede estar presente, pero no se presenta sintomatología de forma habitual porque la retroalimentación negativa sigue funcionando. En este estado, aunque haya un déficit enzimático, no hay una acumulación significativa de ALA y PBG, y los niveles de hemo se mantienen en su rango fisiológico.
2. Disparo de la crisis aguda de porfiria
La crisis de porfiria aguda intermitente ocurre cuando hay un aumento de la demanda de hemo en el organismo. Esta situación puede ser desencadenada por factores que aumentan la necesidad de hemo, como:
El uso de ciertos fármacos (como barbitúricos, sulfonamidas, etc.).
El consumo de alcohol.
Infecciones o cambios hormonales (por ejemplo, durante la menstruación).
Estrés físico o psicológico.
En estos casos, el cuerpo intenta producir más hemo, pero debido a la deficiencia de HMB sintasa, el proceso no puede completarse correctamente.
- Fisiopatología durante un ataque agudo
Cuando la demanda de hemo aumenta, la retroalimentación negativa sobre la ALA sintasa disminuye. Esto permite que la ALA sintasa se active más de lo normal, provocando una sobreproducción de ALA y PBG. Como la HMB sintasa está deficiente, el PBG no se convierte en HMB y se acumula, lo que conduce a un aumento de los precursores tóxicos (ALA y PBG) que son perjudiciales para el sistema nervioso y otros órganos.
ALA y PBG son neurotóxicos, y su acumulación puede provocar daños neurológicos. Los efectos típicos incluyen dolores abdominales severos, parálisis muscular, confusión, y otros síntomas neurológicos y viscerales.
Aumento de ALA y PBG: La acumulación de estos precursores interrumpe el equilibrio normal de neurotransmisores, afectando el sistema nervioso central. La neurotoxicidad se produce por la inhibición de la síntesis de GABA, un neurotransmisor inhibitorio esencial, lo que conduce a un desequilibrio de los neurotransmisores y una disfunción del sistema nervioso.
Cuando los niveles de ALA y PBG aumentan excesivamente, se producen los daños neuroviscerales característicos de un ataque de porfiria.
DESENCADENANTES PAI
Las situaciones que desencadenan la bajada del grupo hemo son:
aumento importante del citocromo P450. Este citocromo interviene en el metabolismo oxidativo de importantes NT, hormonas, fármacos… por tanto cuando se activa este citocromo pq por ejemplo frente fármacos como rifampicina o barbitúricos; se le puede disparar la porfiria. Por tanto se puede disparar por drogas, fármacos, alcohol…. se dispara el citocromo, se usa mucho hemo → porfiria (ataque agudo)
situaciones de ayuno o fiebres altas → pq inducen la enzima hemo oxigenasa que es un enzima que degrada el grupo hemo.
DETECCIÓN Y TRATAMIENTO PAI
Detección:
Evidencia en la orina de PBG (Reactivo de Ehrlich), que produce un compuesto coloreado.
Diagnóstico de la actividad enzimática que se sospecha deficitaria
Tratamiento PAI:
Hospitalización.
Analgésicos (narcóticos).
Tranquilizantes (para tratar la parte neurológica de la depresión)
Glucosa i.v. (reprime la ALA sintasa)
β-bloqueantes (reduce arritmias e hipertensión)
PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA
Se acumula mucho el hidroximetilbilano y el coproporfirinógeno I en orina, heces y hematíes.
Deficiencia de Uroporfirinógeno III-sintasa (Uro-sintasa). Actividad enzimática menor del 5%. Una de las más raras (menos de 100 casos descritos).
Herencia AR, se conoce como enfermedad de Günther.
Se asocia con anemia hemolítica (se forman porfirinas no funcionales que dañan los hematíes) y lesiones cutáneas.
Fotosensibilidad muy intensa, incluso en la lactancia, ampollas y vesículas con tendencia a infectarse genera deformaciones en cara y manos
Las porfirinas se depositan en dientes y huesos, con coloración marrón bajo luz normal que provoca que tengan fluorescencia roja bajo la luz U.V. → Mito del Vampiro
TRATAMIENTO PEC
Protección solar.
Transfusiones de sangre (pq hay anemia).
Trasplante de médula ósea.
Terapia génica
composición de la bilis
Composición electrolítica similar al plasma (Na+, K+, Cl- CO3H- ….)
Agua 82%
Moléculas orgánicas : 5-15%
12% de ácidos biliares
4% de fosfolípidos
0.7% de colesterol
Resto: Bilirrubina (Bb), pigmentos biliares, derivados de hormonas metabolizadas en el hígado, fármacos o sus metabolitos.
*El compuesto final de la degradación del grupo hemo es la bilirrubina. Al degradarse el grupo hemo la bilirrubina lo almacena en la bilis.
función de la secreción biliar
Digestión-absorción de lípidos: ácidos biliares.
Balance sistémico del colesterol
Eliminación de aniones orgánicos: Bilirrubina, fármacos y sus metabolitos
síntesis de la bilirrubina
BILIRRUBINA: producto de degradación del grupo hemo.
PROCEDENCIA:
85% degradación de hemoglobina liberada por eritrocitos fagocitados en macrófagos del hígado, bazo y médula ósea.
15% eritropoyesis ineficaz
DEGRADACIÓN:
la enzima Hemo-oxigenasa, abre el anillo tetrapirrólico y forma la Biliverdina.
ésta se reduce a bilirrubina, mediante la biliverdina-reductasa.
*La degradación del grupo hemo: la hemooxigenasa abre el anillo y da lugar a una estructura lineal, se forma la biliverdina y el siguiente paso es la reducción de la biliverdina formando la bilirrubina (catalizado por bilirrubina reductasa).
El grupo hemo se degrada cuando se tiene que degradar la Hb de los hematíes cuando pasa su vida media, son fagocitados por macrófagos, y a veces como resultado de una eritropoyesis que no ha funcionado correctamente.
metabolismo bilirrubina
La bilirrubina se transporta al hígado asociada con la albúmina. Los ácidos grasos la desligan de su unión.
Se une al ácido glucurónico → glucurónidos de bilirrubina, que la convierte en soluble y se excreta a la bilis.
En el intestino: Bilirrubina conjugada → Urobilinógenos → Urobilinas → estercobilina, mesobilina, urobilina
*Empieza con la hemólisis (destrucción de los hematíes) y esa bilirrubina va al hígado (es insoluble en agua) por tanto para transportarse no lo hace en el torrente circulatorio. En este caso la bilirrubina se une a la albúmina para ser transportada. Llega al hígado donde los hepatocitos lo unen al ácido glucurónico. La diferencia es que el carbono 6 tiene un grupo carboxílico (ácido glucurónico). En el momento en que se une al ácido glucurónico ya se vuelve soluble y ya puede ser procesada. Cuando se une al ácido glucurónico se llama glucurónido de bilirrubina (conjugada o directa). Esta conjugación, la cataliza la enzima UDP-glucuroniltransferasa, transfiere el ácido glucurónico, realizada en los hepatocitos del hígado. Ahora ya soluble se excreta a la bilis y de ahí al intestino. Aquí, esta pasa a urobilinógeno y luego a urobilina (compuestos coloreados marrón-anaranjado, que forman parte de las heces: estercobilina, mesobilina, urobilina) que ya se secretan a través de las heces.
Solo cuando hay un exceso de urobilinógeno y urobilinas una parte se excreta por los riñones (orina) pero lo normal es en heces.
Un 20% vuelve otra vez al hígado y a acumularse en vesícula biliar e intestino eliminando por ahí. Pero la vía fundamental es la hemólisis.
ictericia
Incremento de Bilirrubina > 2 mg/dl (valores normales: 0.3-1 mg/dl)
Coloración amarilla en piel y esclerótica por depósito de bilirrubina.
BILIRRUBINA ELEVADA: (en orden)
1.- se transfiere a los lípidos de membrana
2.- deterioro de las funciones celulares
3.- deterioro del sistema nervioso
*El exceso de bilirrubina puede causar problemas porque puede atravesar la BHE y provocar daños en el cerebro. En el caso del recién nacido la BHE es más permeable y por eso podría atravesar más fácilmente. La bilirrubina es capaz de acoplarse a membranas celulares, nuclear, mitocondrial… y daña muchos aspectos. Ej: cuando se acopla a la membrana mitocondrial inhibe en cierta medida la fosforilación oxidativa y por tanto la síntesis de ATP. También al incorporarse a las membranas, altera la síntesis y liberación de NT = impacto neurológico importante. Aparte tiene un poder oxidante muy dañino.
Tanto la urobilina como urobilinógeno pueden volver al hígado.
ictericia prehepatica
Hemólisis → elevada producción de Bb no conjugada (no soluble). (se produce cuando hay un proceso de hemólisis muy intenso → por tanto elevada degradación del grupo hemo)
Hiperbilirrubinemia no conjugada
Aumenta la Bb indirecta en sangre. (como es insoluble, no llega al riñón, pq es muy grande y no se puede filtrar por él. Por tanto cómo es transportada por la albúmina no llegará a la orina)
No aparece en orina, porque no se filtra por el riñón (unida a albúmina).
Una vez conjugada en hígado, se excreta por bilis. (los hepatocitos le irán añadiendo el ácido glucurónico, formarán la Bb soluble → heces(fundamentalmente), pero hay una pequeña parte (mayor q en una situación normal) de urobilinógeno va a la orina)
Aumenta el urobilinógeno, que se elimina en la orina
ictericia posthepática
Obstrucción del flujo biliar hacia el intestino Bb conjugada vuelve a la sangre
Hiperbilirrubinemia directa
Filtración en el riñón
Aparece en orina, de color amarilla.
Se elimina poca Bb en intestino
Muy poco urobilinógeno: heces pálidas.
*En este caso hay una obstrucción del flujo biliar al intestino. De manera que la Bb conjugada no se puede verter (mayoritariamente) al intestino por esa obstrucción. Al no poder ir hacia el intestino se acumula mucha bilirrubina conjugada en el hígado. Esta Bb conjugada como es soluble puede ir en sangre y llegar al riñón y se puede eliminar una parte por orina (color amarillento). Y tmb hay muy poco urobilinógeno ni urobilina.
hepatica
Toxinas o Infecciones → alteración en hepatocitos y en el sistema biliar.
Afecta a la capacidad de conjugación y la excreción hepática.
Aumento sérico de Bb directa e indirecta.
La Bbdirecta provoca su aparición en orina.
Se produce poco urobilinógeno
*Hay una alteración en el hígado (hepatocitos), afectando a la capacidad de conjugar, por tanto aumenta la Bb indirecta. Y tmb hay una alteración en la excreción hacia el intestino, por tanto si no lo puede excretar adecuadamente tmb aumenta la Bb directa. Aumentan ambas Bb. Como consecuencia, se produce muy poco urobilinógeno.
ictericia del recien nacido
HIPERBILIRRUBINEMIA: aparece en 2-3 días del nacimiento.
Mayoritariamente transitoria: 2 semanas. (se resuelve bajo foco de luz)
Menor período de vida media del eritrocito en neonatos, por lo que aumenta la velocidad de síntesis de Bb.
Niveles > 220 μmol/L → alteración neurológica → (querníctero): Bb atraviesa BHE = acumulación de Bb y necrosis celular en hipocampo, núcleo cerebeloso y sustancia gris.
Incompatibilidad Rh maternofetal → aumento de hemólisis de hematíes → aumento de Bb indirecta.
La madre genera Ac frente los Ag del feto, y aquí se dan Ac anti esos AG del feto, haciendo que esos Ac bloquean a los Ag y así se evita que el SI de la madre empiece a funcionar y atacar a las células sanguíneas del feto. (Esto es cuando la madre es Rh- y el feto Rh +)
Actividad menor de UGT1 (UDP-glucuronil-transferasa) por ser de las últimas enzimas formadas en el feto.
En el feto hay inmadurez de esta enzima, entonces su actividad está disminuida y por tanto es menos eficaz para unir ácido glucurónico y metabolizar la bilirrubina.
La ALB (albúmina) sérica es menor en el neonato, lo que afecta a la unión Bb-ALB → afecta al transporte de la Bb.
Elevados niveles de estrógenos del neonato → disminuye la excreción Bb.
Los estrógenos ayudan a la reabsorción de lo del riñón a la sangre disminuyendo la excreción del riñón. En este caso facilita que la Bb pase a la sangre.
La flora intestinal (degrada Bb a urobilinógeno) se inicia en el momento del parto Bb libre es absorbida por el torrente circulatorio y se produce sobrecarga .
Como el feto todavía no tiene desarrolladas las bacterias del intestino (se forman a partir del parto) hay ineficacia en la formación de urobilinógeno desde la bilirrubina.
*Suele ser por la inmadurez de un recién nacido y se va solucionando poco a poco esta ictericia. Se suele dar en prematuros que son más inmaduros que los que llegan a término. A no ser que herede genéticamente un defecto en un enzima, normalmente se suelen resolver estas ictericias.
En estos casos se acumula la Bb con mucha más rapidez. La vida media de un GR en un recién nacido es más corta, y por eso la bilirrubina se acumula más rápido.
TRATAMIENTO:
Fototerapia: cambio de conformación de Bb que la convierte en soluble y no tóxica.
*Hay un cambio en la estructura molecular que hace que la Bb pase a ser soluble y no tóxica y el recién nacido lo elimina por orina, todo esto por la luz.
síndrome de gilberT
Es frecuente: afecta a más de un 3% de la población. Herencia recesiva.
Menor transcripción del gen UGT baja actividad enzimática ictericia leve. No hay riesgo de querníctero. No requiere tratamiento. (no da problema neurológico)
Causa: inserción de una repetición TA en el promotor del enzima : el gen normal tiene 6 inserciones, el del síndrome tiene 7.
Riesgo de toxicidad por algunos medicamentos como paracetamol, ya que se metabolizan por glucuronidación.
SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR I Y II
Grave hiperbilirrubinemia con lesión cerebral. Existen 2 tipos:
Tipo I: No hay transcripción del gen o la enzima no es activa.
La Bb supera los 340 μmol/L alto riesgo de querníctero la única terapia es el trasplante hepático.
Tipo II: la mutación produce disminución de la actividad de UGT (<10%)
La Bb está entre 75-250 μmol/L. Enfermedad más benigna. No suele desarrollar querníctero
