TEMA 3: FRUCTOSA, GALACTOSA, LACTOSA, G6PD Flashcards
(29 cards)
FRUCTOSA CARAC.
Fuentes: Frutas y verduras, sacarosa, miel, sorbitol….
Absorción de la fructosa: vía intestinal
Metabolismo: Hígado 70% // Riñón 20% // Intestino 10%
Características fructosa:
La fructosa está presente en grandes cantidades en algunas frutas, el azúcar, la miel y algunos vegetales (la intolerancia depende de la cantidad de fructosa pero tmb de la relación de la fructosa con otros azúcares)
A diferencia de la glucosa, la fructosa se metaboliza independientemente de la insulina, principalmente en hígado (= 70%), riñón (=20%) e intestino (=10%)
*La mayoría de la glucosa es utilizada por tejidos que tienen receptores insulinodependientes. En el caso de la fructosa no es asi.
METABOLISMO FRUCTOSA
En tejidos extrahepáticos, las hexoquinasas I-III, que convierten la glucosa en glucosa 6-fosfato, tmb fosforilan a la fructosa y producen fructosa 6-fosfato, intermediario de la vía glucolítica
Las hexoquinasas son enzimas que van a añadir el grupo fosfato. Son isoenzimas (en función del tejido tienen unas características).
La vía principal de la fructosa es el hígado, no la de los tejidos extrahepáticos
El metabolismo de la fructosa en el hígado, que posee hexoquinasa IV o glucoquinasa (activada por insulina, pero que no fosforila a la fructosa) y fructoquinasa (que fosforila a la fructosa hasta fructosa 1-P), implica una vía alternativa (no dependiente de insulina) que convierte a la fructosa en intermediarios glucolíticos/gluconeogénicos (gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato), que pueden continuar en la glucólisis y producir ácidos grasos o ser utilizados para la gluconeogénesis o la síntesis de glucógeno
En el hígado tenemos principalmente aldolasa B. En caso de tener una alteración genética en la B, no impide que puedan trabajar las otras dos.
Si hay una alteración genética en la aldolasa B (como ocurre en la intolerancia hereditaria a la fructosa), la fructosa-1-fosfato no se puede descomponer correctamente en dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehído. Esto provoca una acumulación tóxica de fructosa-1-fosfato en el hígado, lo que inhibe procesos importantes como la gluconeogénesis y la glucogenólisis, llevando a hipoglucemia y otros problemas.
Las aldolasas A y C también pueden catalizar la ruptura de ciertas moléculas similares, pero no pueden compensar la falta de aldolasa B en la vía de la fructosa en el hígado. Es decir, aunque el cuerpo tiene otras aldolasas, no pueden sustituir la función hepática específica de la aldolasa B en el metabolismo de la fructosa. Por eso, en personas con deficiencia de aldolasa B, la ingestión de fructosa, sacarosa (glucosa + fructosa) o sorbitol puede ser peligrosa.
ABSORCIÓN Y TRANSPORTE GLUCOSA
La fructosa entra (difusión facilitada) en las células del epitelio intestinal (enterocitos) mediante el transportador GLUT5 (en las microvellosidades), con gran afinidad por la fructosa; glucosa y galactosa entran (transporte activo) en los enterocitos mediante el transportador SGLT-1 (Sodium-Glucose coTransporter 1).
a nivel de las microvellosidades, entra como monosacárido → difusión facilitada
Glucosa y fructosa son liberadas en la vena porta por medio de los transportadores GLUT2 y GLUT5 en la membrana basolateral de los enterocitos. La fructosa entra en los hepatocitos mediante el transportador GLUT2 (con mayor afinidad por glucosa que por fructosa) y quizás GLUT8.
FRUCTOSA - GLUCÓGENO
La fructosa 1-P impide la inhibición de la glucoquinasa por GKRP (facilitada por la fructosa 6-P), estimulando la transformación de glucosa en glucosa 6-P
La glucosa 6 fosfato activa la glucógeno sintasa, promoviendo la síntesis de glucógeno
La fructosa 1-P inhibe a la glucógeno fosforilasa y, por tanto, la degradación de glucógeno
La fructosa estimula la síntesis hepática de glucosa (gluconeogénesis). Ello se debe a que la fructosa induce la expresión de genes que codifican enzimas gluconeogénicos, en particular la fructosa-1,6-bifosfatasa (enzima regulador de la ruta) y la glucosa 6-fosfatasa
FRCUTOSA - GRASA
La fructosa se transforma muy fácilmente en grasa:
Se incorpora a la vía glucolítica eludiendo el control de la PFK1 (reacción más lenta de la ruta) y transformándose fácilmente en acetil CoA
Produce glicerol 3-P, precursor para la síntesis de triacilgliceroles
Induce la expresión de genes implicados en la lipogénesis de novo (citrato liasa, acetil CoA carboxilasa y ácido graso sintasa)
Dietas altas en fructosa reducen la sensibilidad a la insulina y pueden desencadenar síndrome metabólico. Ello se debe a un incremento de la lipogénesis (con un incremento en los niveles de diacilglicerol) combinado con una menor oxidación de los AG. Además, puede contrarrestar los efectos de la insulina por su efecto estimulador de la gluconeogénesis hepática. Un consumo excesivo de fructosa tmb puede producir inflamación hepática.
Máximo de absorción de fructosa 25 g día (si nos pasamos nuestro intestino no lo absorberá). Un exceso producirá un exceso de agua, fermentación y puede provocar diarrea.
Efecto sinérgico con sorbitol (este es mucho más osmótico)
Malabsorción de fructosa y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino grueso podrían tener una relación bidireccional
*El sorbitol al ser un poliol retiene agua en el intestino, de manera que si la fructosa no se absorbe y se retiene en el intestino atrayendo agua, pueden acabar produciendo diarrea osmótica. Además, ambos son fermentados por las bacterias y producen el efecto de hinchazón, gases y malestar digestivo.
TOXICIDAD DE LA FRUCTOSA
Depleción hepática de ATP (50%), utilizado en la síntesis de F-1-P catalizada por la fructoquinasa (Vmax > 10 x Vmax glucoquinasa)
Acumulación de GAH y DHAP e inhibición de la aldolasa B, con la consiguiente acumulación de F-1-P y secuestro de fosfato. Depleción hepática de fosfato y por tanto inhibición de la síntesis de ATP/GTP. La depleción de ATP interfiere con otros procesos de biosíntesis en el hígado (ej. síntesis de proteínas)
La fructosa se transforma muy rápidamente en piruvato y lactato (al eludir el paso por la PFK1). La concentración de lactato sanguíneo baja el pH hasta niveles que amenazan la vida (acidosis láctica)
*Cuando hay un exceso de fructosa en sangre, puede producir toxicidad, ya que el paso de fructosa a fructosa 1P por la fructoquinasa se puede ver bloqueado por la gran cantidad que hay y por tanto no se puede revertir de ADP a ATP
EFECTO HIPERURICÉMICO FRUCTOSA
El fosfato y el GTP son inhibidores fisiológicos de la adenosina desaminasa, enzima que participa en la degradación de AMP. Por tanto, la depleción de fosfato y ATP/GTP ocasiona una activación de la AMP desaminasa, la degradación de AMP y la síntesis de ácido úrico
al haber una cantidad excesiva de ADP que pasa a AMP, se da en gran medida el metabolismo de las purinas dando lugar a ácido úrico
ENZIMAS ESPECIF PARA LA GLUCÓLISIS (FRUCTOSA)
Fructo kinasa
Fructoaldolasa (Aldolasa B)
Triokinasa
Fructosuria esencial:
Deficiencia en fructoquinasa. Frecuencia 1/130.000 // Herencia autosómica recesiva. (AR)
No se necesita tratamiento para esta enfermedad benigna. Es autosómica recesiva (Gen de la fructoquinasa se encuentra en 2p23.3-23.2).
Provoca la acumulación de fructosa sin acumulación de fructosa-1-fosfato. Parte de la fructosa ingerida se excreta a través de la orina y el resto se metaboliza lentamente en fructosa-6-fosfato por hexoquinasa, presente en el tejido adiposo y el músculo. (La afinidad de este enzima por la fructosa es baja)
Estos pacientes asintomáticos se descubren en análisis de orina rutinarios (se detecta la presencia de azúcares reductores, sin embargo, no tendrán sintomatología de diabéticos)
INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA
Deficiencia en fructosa-1-fosfato aldolasa (aldolasa B) // Frecuencia 1/20.000 (rara) // Herencia autosómica recesiva. (AR)
El gen se localiza en el cromosoma 9 y se han descrito ≈ 30 mutaciones. La más frecuente (65%) es la Ala149Pro. Las enzimas mutantes presentan en general una mayor KM (menor afinidad por sus sustratos) y una menor estabilidad frente al calor. También se han descrito alelos funcionalmente nulos
Los individuos con intolerancia desarrollan con rapidez aversión por las frutas y alimentos conteniendo fructosa. Ausencia de caries en el adulto.
Buen pronóstico con diagnóstico precoz y restricción de la fructosa
*Se acumula fructosa-1P. Se consume el ATP pero forzando todo pq tengo alterada la aldolasa B (la vía está bloqueada), no tengo capacidad correcta de metabolizar la fructosa
Alteraciones metabólicas (tras ingestión de fructosa, sacarosa o sorbitol)
Depleción hepática (y renal) de fosfato y ATP/GTP.
Liberación de Mg2+→ Altos niveles de Mg2+ en sangre.
Hipofosfatemia
Inhibición de la gluconeogénesis.
Depleción hepática y renal de ATP, necesario para la gluconeogénesis.
Inhibición por fructosa-1-fosfato de la fosfohexosa isomerasa (F6P→G6P).
Inhibición de la glucogenolisis (degradación del glucógeno).
Inhibición competitiva de la glucógeno fosforilasa por fructosa 1-fosfato.
Inhibición de la glucógeno fosforilasa por la depleción hepática de fosfato (Pi), sustrato de la reacción. Glucógeno (n) + Pi → Glucógeno (n-1) + Glucosa 1-fosfato Hipoglucemia severa: consecuencia de la inhibición de gluconeogénesis y glucogenolisis y, por tanto, de la liberación de glucosa a sangre.
Hiperuricemia: consecuencia de la activación de la AMP desaminasa (inhibida por Pi y GTP).
Inhibición síntesis de proteínas (hígado y riñón), consecuencia de la depleción de ATP. Aumentan los niveles plasmáticos de aminoácidos.
Acidosis láctica: consecuencia de la activación por fructosa 1-P de la piruvato quinasa (similar a la producida por la fructosa-1,6-bisfosfato).
Datos de laboratorio:
Hiperbilirrubinemia
Altos niveles de Mg+2 en sangre
Hipoglucemia severa** (manifestación metabólica más peligrosa)
Altos niveles de tirosina y metionina en sangre
Albuminuria (daño renal)
Fructosuria
Aminoaciduria (disminución de síntesis de proteínas)
Deficiencia en factores de coagulación (función hepática alterada)
Biopsias hepáticas revelan fibrosis y en estados avanzados cirrosis.
Modificaciones estructurales en riñón e intestino
Las secuelas pueden ser: fibrosis, cirrosis o hígado graso (esteatosis)
Deficiencia de aldolasa B y consecuencias bioquímicas: hipoglucemia, trastornos electrolíticos,
insuficiencia hepática y renal y glucosilación anormal de proteínas. PTA: acidosis tubular
proximal; PMI: fosfomanosa isomerasa; DHAP: fosfato de dihidroxiacetona; ALF: insuficiencia
hepática aguda.
BASE MOLEC DIAGNOSTICO TRAT DE LA INTOLERANCIA FRUCTOSA HEREDITARIA
Debe pensarse en ella ante manifestaciones agudas postprandiales.
Los vómitos posprandiales son casi constantes.
El diagnóstico se basa en la anamnesis, que debe hallar la relación entre los síntomas y la ingestión de fructosa o sacarosa.
La prueba de evitación de la fructosa es un elemento importante del diagnóstico.
La confirmación del diagnóstico se realiza mediante la búsqueda de mutaciones del gen de la aldolasa B
*Siempre que se sospeche que existe relación entre la ingesta y los síntomas, pensaremos que puede tener esta enfermedad. Es raro que se manifieste sólo en el adulto, únicamente porque al ser excesiva se puede ir acumulando.
Base molecular:
Deficiencia en Aldolasa B (es la mutación + habitual): en hígado, riñón e intestino. El gen se localiza en el cromosoma 9 y se han descrito varias mutaciones la Ala149Pro es la que afecta a más de un 65% de los casos en España. También se han descrito alelos funcionalmente nulos.
Mutaciones descritas presentan una Km mayor por los sustratos y disminuye su estabilidad al calor. La actividad residual ALD A (contribuye un 15% al total) es suficiente para que no haya problemas en la vía glucolítica/gluconeogénica. La Aldolasa C (cerebro) también está activa
conseguimos proteger al SN aunque haya una alteración en la B pq la A y la C siguen funcionando
Diagnóstico:
Historia nutricional del paciente y el cuadro clínico
Se confirma el diagnóstico con “test de tolerancia oral de fructosa” administrando 200 mg/Kg por vía oral.
La aparición de fructosuria, hiperaminoaciduria, elevados niveles en sangre de tirosina y metionina son selectivos para el diagnóstico
Biopsia hepática y determinación de ALD B
Análisis molecular en leucocitos.
Tratamiento:
Eliminar de la dieta todos los alimentos y/o medicamentos con sacarosa, fructosa y sorbitol.
Si se ingresa en un hospital comunicar al médico
La exposición crónica a la fructosa puede causar los mismos efectos que el alcohol. Un exceso de fructosa puede provocar síndrome metabólico, formación de ácido úrico y efectos directos sobre los vasos produciendo hipertensión. En estos casos, no se tendrá la adicción que se tiene por el alcohol pero si se da esa habituación y una pequeña dependencia aunque no será física.
GALACTOSA CARAC
Presente en la leche y productos lácteos en forma del disacárido lactosa
Combustible metabólico esencial en bebés. Para ello, es necesaria su transformación en glucosa
La vía principal para el metabolismo de la galactosa incluye tres enzimas: galactoquinasa, galactosa 1-fosfato uridil transferasa y UDP-galactosa 4-epimerasa
Se han descrito enfermedades genética debidas a fallos en casa una de estas 3 enzimas, caracterizadas por la incapacidad de transformar galactosa en glucos.a TOdas ellas desencadenan la acumulación de galactosa y sus metabolitos en tejidos y fluidos (galactosemias)
METABOLISMO GALACTOSA
GALACTOSEMIAS
TABLA
SÍNTOMAS GALACTOSEMIAS
1) Deficiencia en galactoquinasa:
CATARATAS**
2) Deficiencia en galatosa 1-fosfato uridil transferasa:
Vómitos y diarreas
Inanición y desnutrición.
hepatomegalias
Ictericias
CATARATAS**
Edema craneal, letargia, hipotonía
Retraso mental
Datos de laboratorio:
Galactosemia**
Albuminuria (daño renal → en los túbulos)
Aminoaciduria
Acidosis hiperclorémica
BASE MOLEC CATARATAS (GALACTOSEMIA)
Se han encontrado altos niveles de galactosa 1P y galactitol en el cristalino.
Alta actividad de la aldosa reductasa, reducen los niveles de NADPH
El galactitol es una molécula osmóticamente activa que provoca la entrada de agua al cristalino.
Alteración en la síntesis de proteínas, contenido en iones Na+, actividad de ATPasa dependiente de Na+/K+,
Alteración de la biosíntesis de prostaglandinas,
Modificaciones de la actividad de la glutatión reductasa que implican niveles bajos de GSH
*Si existe mucha actividad, transformaremos la galactosa en galactitol que es muy osmótico (se acumulará dentro de las células), atrapará agua y a través de la membrana saldrán y entrarán iones, alterando la síntesis de proteínas y tmb la síntesis de PGs, y menos defensa frente un estrés oxidativo.
La elevada frecuencia de la enfermedad (de 1/18.000 a 1/180.000 según los grupos étnicos) ha llevado a incluir su detección precoz en los programas de detección sistemática neonatal de muchos países industrializados
DIAGNOSTICO Y TRAT GALACTOSEMIAS
Debe pensarse en ella ante cualquier insuficiencia hepatocelular en los niños. (Hepatomegalia)
La tríada hepatopatía-tubulopatía- catarata es muy sugestiva del diagnóstico.
Justifica evitar sistemáticamente la galactosa, que constituye tanto una prueba diagnóstica como terapéutica en caso de hepatopatía aguda.
El diagnóstico de confirmación se basa en la determinación de la galactosa-1-fosfato eritrocítica y la determinación de la actividad enzimática de la galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa
Diagnóstico:
La palpación del hígado (mayor), tendrá las transaminasas alteradas.
Hepatopatía o cataratas
*Galactosa elevada en sangre y en orina
Tratamiento: eliminación de la galactosa de la dieta
INTOLERANCIA A LA LACTOSA
Trastorno metabólico causado por una deficiencia en la actividad de la lactasa. Constituye el trastorno genético más frecuente en la especie humana, afectando a más del 50% de la población mundial.
La lactasa, localizada en el borde en cepillo del intestino delgado, hidroliza el enlace beta(1-4) de la lactosa para producir galactosa y glucosa, que son absorbidas por los enterocitos gracias al transportador SGLT1. Si hay déficit en lactasa, a nivel del borde en cepillo, no se va a cortar y continuará a nivel intestinal donde será fermentada y saldrá por las heces.
DEFICIENCIA PRIMARIA (LACTOSA)
Constituye el trastorno genético más frecuente en la especie humana, afectando a más del 50% de la población mundial. Este trastorno metabólico se presenta cuando el intestino delgado no tiene suficiente lactasa. Presenta sintomatología intestinal. Podemos clasificarlas en:
Déficit congénito de lactasa (alactasia): hay niños que nacen ya con esa deficiencia en el gen lactasa, y al empezar a tomar leche ya tienen sintomatología intestinal (diarreas…)
Hipolactasia del adulto: Se trata de personas que aunque nacen con lactasa intestinal normal, pierden este enzima en mayor o menor grado a medida que alcanzan la madurez, por lo que el organismo pierde capacidad de digerir la lactosa. Este tipo de deficiencia suele desencadenarse en la edad adulta, pero también puede iniciarse en la infancia o en la adolescencia, es la llamada HIPOLACTASIA DEL ADULTO.
Déficit transitorio de lactasa en prematuros (esta es hipolactasia transitoria del prematuro pq tiene mucho enzimas pero aun no están desarrollados)
*La alteración está en la propia enzima, nacen con una actividad de lactasa normal pero el promotor del gen de la lactasa tiene una mutación y conforme pasa el tiempo produce menos lactasa (hipolactasia del adulto). No podrán metabolizar la lactosa.
DEFICIENCIA SECUNDARIA LACTOSA
En este caso, la reducción de lactasa intestinal se debe a causas no genéticas, que son consecuencia de enfermedades intestinales diversas, en las que se da un mayor o menor deterioro de la mucosa intestinal y entre las que se encuentran la enfermedad celíaca, infecciones o lesiones severas en el intestino delgado, intervenciones quirúrgicas gastrointestinales, colon irritable, enfermedades gastrointestinales causadas por malnutrición, pacientes expuestos a tratamientos con quimioterapia, etc.
En estos casos, la intolerancia es reversible (en las primarias = irreversible), cuando desaparece la causa se recupera la lactasa intestinal.
En la tercera edad también es frecuente la deficiencia de lactasa.
SÍNTOMAS (INTOL LACTOSA)
¿Qué síntomas intestinales directos provoca?
Los síntomas se presentan frecuentemente después de la ingestión de productos lácteos.
Náuseas
Dolor abdominal
Espasmos
Hinchazón y distensión abdominal
Gases abdominales y flatulencias
Diarreas ácidas Heces pastosa y flotantes
Defecación explosiva
Vómitos
Enrojecimiento perianal
¿Qué otros síntomas inespecíficos puede causar?
Al existir una alteración de las mucosas intestinales también pueden producirse una serie de síntomas inespecíficos en cualquier parte del cuerpo.
Abatimiento
Cansancio
Dolores extremidades
Problemas cutáneos
Alteraciones de la concentración
Nerviosismo
Trastornos del sueño
DIAGNÓSTICO INTOL LACTOSA
Determinación de la actividad lactasa en el ribete en cepillo de los enterocitos a partir de una biopsia intestinal (endoscópica) y/o detección de polimorfismos específicos en el gen MCM6 (promotor de la lactasa)
Test de hidrógeno en aire espirado después de beber un líquido que contiene altos niveles de lactosa. Exhalar demasiado hidrógeno indica un fallo en la digestión y absorción de la lactosa y su digestión por las bacterias endoluminales del colon. (lo normal es exhalar CO2 y O2, pero H2 muy poco. Es lo mismo que se hace en la prueba del SIBO pero en este caso se da sobrecarga de lactulosa)
Análisis de la glucemia post carga oral de lactosa: si el nivel de glucosa no se eleva, significa que el cuerpo no digiere ni absorbe adecuadamente la bebida con lactosa
DEFICIENCIA EN G6PD
G6PDH es el enzima que cataliza la primera reacción de la vía de las pentosas fosfato para la producción de NADPH. La única via que tienen los eritrocitos para obtener NADPH es la vía de las pentosas fosfato.
