TEMA 6: LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS Flashcards
(33 cards)
FUNCIONES LÍPIDOS
Hormonas ( o sus precursores): el colesterol es la base de las h. esteroideas (ej. estrógenos).
Colaboración en la absorción digestiva: a partir del colesterol se sintetiza la bilis, que emulsiona las grasas facilitando la digestión.
Metabolismo energético: participa como almacenamiento de energía o como combustible, en función de la disponibilidad de HC.
Componentes estructurales y funcionales de las membranas plasmáticas: disponiéndose en forma de bicapa lipídica.
Aislantes eléctricos de las fibras nerviosas: forman las vainas de mielina que aísla los axones de las neuronas, permitiendo su funcionalidad y una correcta transmisión sináptica.
Aislamiento térmico
TIPOS DE LÍPIDOS
Triglicéridos (TG): formados por un alcohol (glicerol) y 3 AG; constituyen la mayoría de la grasa de la dieta.
Fosfolípidos (FL): formados por un glicerol, 2 AG y 1 fosfato. A través de ese fosfato pueden unirse moléculas con N + (colina, serina, etanolamina), que le dan un carácter polar. De manera que tienen una cabeza polar y una cola apolar, que les permite estar en contacto con el agua y la sangre.
Ésteres de colesterol: el colesterol está formado por 4 anillos y un OH libre en la posición 3, que le da cierta polaridad de manera que puede estar en contacto con la sangre. A través de ese OH, el colesterol puede esterificarse con un carboxilo de un AG (de la lecitina = fosfatidilcolina). Esta esterificación es catalizada por la LCAT (lecitina-colesterol acil transferasa), dando el éster de colesterol y lisolecitina.
CARACTERÍSTICAS DE LAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Debido a que algunos lípidos no son solubles en el medio acuoso, requieren estructuras complejas (lipoproteínas) que permitan su circulación en este entorno acuoso, desde los lugares de absorción o síntesis hasta los lugares donde hayan de ejercer las funciones.
De manera que las moléculas polares se colocan en la capa externa de las lipoproteínas, y las apolares en su interior.
Los aspectos relacionados con las alteraciones estructurales, de transporte, utilización y eliminación de las lipoproteínas son la base de la utilización diagnóstica de los lípidos en Bioquímica Clínica.
ESTRUCTURA DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Las lipoproteínas están formadas por:
Apolipoproteína: parte proteica, tiene función estructural y metabólica (ligando de receptores)
Parte lipídica: depende del tipo de lipoproteína.
Estructuralmente se diferencia:
Parte superficial:
Apolipoproteínas
Fosfolípidos: forman una monocapa lipídica, de modo que la parte polar se orienta hacia el plasma.
Colesterol libre (OH libre): insertado en la monocapa lipídica orientando el OH del C3 hacia la zona hidrofílica.
Parte interna: es principalmente lipídica
Colesterol esterificado: no es polar y migra al interior de la lipoproteína.
TG
*Las lipoproteínas no tienen una composición estable, van variando su composición por el torrente sanguíneo, se ceden ésteres de colesterol o determinadas apoproteinas…
CLASIFICACIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Se diferencian según su tamaño y densidad (hay una relación inversa):
Quilomicrones (QM): las más grandes y menos densas (por mayor % lípidos que de proteinas), transportan los TG de la dieta y se forman en el intestino.
VLDL: pierde parte de los lípidos y son más pequeñas; de su metabolismo se forman las IDL.
LDL: transportan el colesterol a las células. Tienen un 50% de colesterol y una vida media larga, por lo que hay una elevada probabilidad de que ese colesterol se acumule en las arterias y produzca aterosclerosis.
HDL: son las más densas porque tienen mayor % de proteínas. Captan el colesterol en exceso de las células y lo llevan al hígado para eliminarlo (transporte reverso). No tienen mucho colesterol, pero aunque si lo tuvieran no sería malo porque lo eliminan de las células.
Los QM realizan el transporte de lípidos exógenos (de la dieta – TG y colesterol), desde el intestino hacia el hígado y tejidos periféricos.
Las VLDL y LDL realizan el transporte de lípidos endógenos, de TG y colesterol sintetizado en el hígado, hacia los tejidos periféricos.
Respecto a la vida media, los QM y VLDL son de vida corta porque se eliminan en 30 min – 1h , mientras que las LDL y HDL tienen una vida larga de 3 – 4 días.
FUNCIONES DE LAS APOLIPOPROTEÍNAS
Las apolipoproteínas pueden ser constitutivas, funcionales o ambas.
1) Elementos estructurales de las lipoproteínas: las estabilizan al interaccionar con los lípidos y con el medio acuoso.
2) Ligandos específicos de R (captación de lipoproteínas por endocitosis – apo B100).
3) Activadoras o inhibidoras de enzimas específicas responsables del metabolismo de las lipoproteínas (Apo C-II – activa la lipoproteína lipasa)
Las VLDL, IDL y LDL tienen apo B-100, que es el ligando de R celulares lo que permite que estas lipoproteínas se introduzcan en las células. Mientras que los QM solo tienen apo B-48, por lo que estos no pueden entrar a las células.
En realidad, apo B-100 y apo B-48 son la misma proteína, solo se diferencian en que la apo B-100 tiene en su extremo C terminal la parte de unión al R, que no está en la apo B48. Esto se debe a que ambas provienen del mismo ARNm y a la presencia de una mutación post-transcripcional que introduce un codón de Stop en la síntesis de apo B48 que hace que esa región no se traduzca.
METABOLISMOS DE LAS LPP
Se distinguen varias rutas y vías de metabolismo:
Vía de los lípidos exógenos (alimentación → hígado): metabolismo de QM
Vía de los lípidos endógenos (hígado → células) (son los lípidos que proceden del hígado (síntesis de novo + los captados por los QM): metabolismo de VLDL
Distribución del colesterol a los tejidos: metabolismo de LDL
Transporte reverso del colesterol: metabolismo de HDL
Enzimas y proteínas de transferencia del metabolismo de las lipoproteínas:
LPL: es estimulada por la insulina, de manera que su actividad puede verse afectada
en DM:
DM1: en ausencia de insulina la LPL no funciona, y se acumulan QM y VLDL (hiperquilomicronemia e hipertrigliceridemia = pq estas estructuras llevan sobre todo TG) (por eso tienen tendencia a acumular grasa, pq no hay degradación de lípidos)
DM2: la LPL sí funciona, por lo que no hay hiperquilomicronemia. Pero si que hay hipertrigliceridemia por aumento de la síntesis de VLDL en respuesta a la hiperglucemia y la presencia de insulina.
Cuando hay mucho HC, este se usa como fuente de energía y no interesa que se usen los lípidos como fuente de energía sino que se almacenen, si yo ingiero HC, se sintetiza la insulina para que active la lipasa y q asi los lípidos se hidrolicen a AG y se almacenen. En una situación de diabetes: en 1 no se sintetiza la insulina y en la 2 si q se sintetiza pero hay resistencia a la acción de la insulina.
Como consecuencia de la hiperglucemia, se aumenta en el hígado la síntesis de lípidos, se forman VLDL para que se almacenen esos lípidos en el tej adiposo, por tanto no se acumulan QM pero al final si q se acumulan partículas de VLDL como respuesta de la hiperglucemia. en el tipo dos no se acumula QM pero si q hay aumento de la síntesis de VLDL
LCAT: enzima extracelular que esterifica el colesterol de las membranas de las lipoproteínas, de modo que se vuelve apolar y va al interior, dejando espacio libre para captar más colesterol libre del plasma.
PLTP: Transfiere exceso de fosfolípidos de una lipoproteína plasmática a otra que los necesite.
CETP: transfiere ésteres de colesterol de una lipoproteína a otra.
VIA DE LOS LÍPIDOS EXÓGENOS
- Origen: Lípidos Exógenos (dieta)
Los lípidos de la dieta (principalmente triglicéridos (TG) y colesterol) se absorben en el intestino.
En los enterocitos se ensamblan en quilomicrones (QM), una lipoproteína rica en triglicéridos (~80-90% TG).
En este punto, el QM solo contiene ApoB-48, una apolipoproteína específica del intestino. - Maduración de los Quilomicrones
Una vez liberados al sistema linfático y luego a la circulación sanguínea, los quilomicrones se maduran al adquirir:
ApoC-II
ApoE
Estas apoproteínas se las ceden las HDL circulantes. - Acción de la Lipoproteína Lipasa (LPL)
En los capilares del tejido adiposo, muscular y cardíaco, la Lipoproteína Lipasa (LPL), que está anclada al endotelio.
Es activada por la ApoC-II.
Hidróliza los triglicéridos de los QM en ácidos grasos libres (AG) y glicerol.
El destino de los AG:
Usados como energía por el músculo.
Almacenados en el tejido adiposo. - Formación de Quilomicrones Remanentes
Tras perder la mayoría de los triglicéridos, el quilomicrón se convierte en un remanente de quilomicrón, más pequeño y más rico en colesterol.
Retienen ApoE (clave para su destino final). - Captación Hepática de Remanentes
Los remanentes son captados por el hígado a través de receptores hepáticos, especialmente el receptor de LDL (LDL-R).
Este reconoce la ApoE.
El hígado endocita estos remanentes, donde son degradados
Aquí termina la vía exógena del metabolismo lipídico.
VÍA DE LOS LÍPIDOS ENDÓGENOS
- Formación de VLDL (Lípidos endógenos)
En el hígado, se sintetizan triglicéridos (TG) y colesterol (CL) a partir de fuentes endógenas (no alimentarias).
Estos lípidos se ensamblan en lipoproteínas llamadas VLDL (Very Low Density Lipoproteins).
Las VLDL contienen ApoB-100 desde su formación. - Maduración en circulación
Al igual que los quilomicrones, en la sangre las VLDL adquieren:
ApoC-II
ApoE
Estas apoproteínas provienen de las HDL. - Acción de la LPL (lipoproteína lipasa)
En los capilares del tejido adiposo y muscular, la LPL (activada por ApoC-II) hidroliza los triglicéridos de las VLDL.
Los ácidos grasos liberados se:
Usan como fuente de energía (músculo),
O se almacenan (tejido adiposo).
Resultado: las VLDL pierden TG y se transforman en IDL (Intermediate Density Lipoproteins), también llamadas VLDL remanentes. - Destino de las IDL: dos caminos posibles
a) Captación hepática directa
Gracias a la ApoE, las IDL pueden ser reconocidas por los receptores hepáticos (receptores de LDL) y ser endocitadas por el hígado.
Esto permite la eliminación del colesterol contenido en ellas.
b) Transformación en LDL
Si no son captadas por el hígado, las IDL siguen perdiendo lípidos y se transforman en LDL (Low Density Lipoproteins).
Las LDL son más pequeñas y ricas en colesterol (50-60% de su contenido). - Función y destino de las LDL
Las LDL contienen ApoB-100 (no tienen ApoE).
Gracias a esta apoproteína, las LDL pueden ser endocitadas por células extrahepáticas (tejidos periféricos) mediante el receptor LDL (reconoce ApoB-100)
Así, las células obtienen colesterol para:
Síntesis de membranas,
Formación de hormonas esteroides, etc.
Exceso de LDL en sangre = riesgo de aterosclerosis (por acumulación de colesterol en las paredes vasculares). - Papel de las HDL (Transporte reverso del colesterol)
Las HDL recogen el colesterol libre de:
Tejidos periféricos,
Membranas celulares,
IDL (intercambio).
La enzima LCAT (Lecitin-Colesterol Acil Transferasa), activada por ApoA-I, esterifica el colesterol dentro de las HDL.
Las HDL ricas en ésteres de colesterol vuelven al hígado, donde:
Se eliminan los ésteres de colesterol,
Se completa el transporte reverso del colesterol.
Por eso se dice que las HDL son el “colesterol bueno”: sacan colesterol de las células y lo llevan al hígado para su eliminación.
Función de las HDL:
1- Son un reservorio de apolipoproteínas (ceden apoC-II y apoE a los QM y VLDL)
son ricas en apoproteinas. cuando se sintetizan inicialmente (HDL nacientes) tienen forma discoidal pq sobretodo tienen apoproteína q va cargándose de colesterol de otras lipoporteinas, van engordando y acaban adoptando la forma esférica.Estas apoproteínas las pueden ceder a otras lipoproteínas
2- Intercambian lípidos con otras lipoproteínas.
3- Transporte reverso del colesterol: desde tejidos periféricos hasta el hígado para su eliminación.
CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO DE LAS DISLIPEMIAS
CLASIFICACIÓN FENOTÍPICA DE LAS DISLIPEMIAS
TABLA
DIAGNÓSTICO DISLIPEMIAS
TIPOS DE DISLIPEMIAS
Niveles elevados de colesterol total y LDL
Niveles elevados de TG con niveles normales de colesterol
Niveles elevados de colesterol y YG con o sin bajo HDL
Niveles bajos de colesterol total con niveles de HDL bajos o normales
Niveles bajos de HDL
*Las 3 primeras muchas veces tienen base genética
- NIVELES ELEVADOS DE COL TOT Y COL LDL
Hipercolesterolemia secundaria: hipotiroidismo (la glándula tiroides regula el metabolismo de lípidos. Ineficacia en la funcionalidad de la LPL → en la diabetes, no se activa la LPL), insuficiencia renal, diabetes.
es secundaria pq aparece esta patología como consecuencia de otra.
Hipercolesterolemia poligénica: causas desconocidas (entre las patologías primarias esta la poligénica, donde hay genes implicados). Origen probablemente multifactorial y genético (85% casos hipercolesterolemia).
Defecto familiar en ApoB-100:
Desorden autosomal dominante en el gen para la apoproteína ApoB-100 que interfiere con su reconocimiento por el receptor LDL.
Cursa con hipercolesterolemia por acúmulo de LDL.
Frecuencia: 1/750.
El defecto está en el ligando (apob100), es una proteína reconocida por su receptor. Cuando hay una mutación en el gen que sintetiza la proteína, esta estará alterado y no será reconocida por el R.
*Las lipoproteínas que tienen ApoB100 es un ligando reconocido por un R, en ese reconocimiento tiene que funcionar bien el R de la membrana como la apoproteina q funciona de ligando de la lipoproteína, puede haber fallo en alguna.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Desorden autosomal dominante causado por una o varias mutaciones en el gen para el receptor LDL.
Puede ser heterocigota u homocigota
Se produce un aumento de colesterol LDL, y se generan depósitos de colesterol en tejidos, dando lugar a:
Xantomas (lesión amarillenta abultada) en piel, tendones y articulaciones (rodillas, codos, etc.)
Xantelasmas en párpados
Arteriosclerosis
Enfermedad coronaria prematura
*Es la + conocida. mayor incidencia. El problema viene del R. Mutación en el gen que sintetiza el R. No reconoce a la APoB100. La consecuencia será mejor o peor en función de q esa alteración sea homocigota o heterocigota. Si es homo la consecuencia es importante pq no hay manera de q las LDL se introduzcan en las cels, y se acumula mucho col-LDL. cuando es heterocigota un gen funciona y es capaz de sintetizar R q si q funcionan (50%)
*hay un 50% de R q no estan alterados. Es más o menos grave en función de la cantidad de R afectados. Pero en todos los casos se acumula colesterol /(LDL, IDL…)I y como consecuencia: se acumulan en arterias (aterosclerosis)…
→ Síntomas: (producidos por la acumulación de colesterol)
Arterias: aterosclerosis prematura
Córnea: arco corneal (acumulación de lípidos alrededor del iris)
Párpados: xantelasma
Tendones y articulaciones: xantomas
→ Características:
Aumento del colesterol unido a LDL
Xantomas tendinosos y xantelasmas
Elevado riesgo cardiovascular (condicionado por cómo se hereda esta mutación)
Mutaciones del gen del receptor de las LDL
Penetrancia cerca del 100%–> todas las personas con la alteración genética van a manifestar el fenotipo, aunque será en mayor o menor medida
Afecta por igual a hombres y mujeres
Número de afectados en el mundo: 30.000.000
< 10% están diagnosticados (pq no hay sistemas de cribado que nos ayuden a diagnosticarla)
< 25% en tratamiento hipolipemiante → no se es consciente de que si la enfermedad es homocigota se pueden tener consecuencias importantes.
Es un problema importante de salud pública porque:
Aumenta la incidencia de enfermedad cardiovascular prematura, causa de muerte (en caso de que sea homocigota) (afectados en general hay 200.000 en España)
Reduce la esperanza de vida media en las familias afectadas
Es importante el diagnóstico y la prevención porque varía mucho conforme aumenta la edad, el riesgo CDV aumenta, por eso hay que seguir la dieta hipolipemiante.
TIPOS + BASE MOLEC HF
Tipos:
A) HF heterocigota
Incidencia: 1/500.
El sujeto hereda un alelo normal y otro defectuoso.
Niveles de colesterol-LDL: 300-500 mg/dl (lo normal son aprox LDL: 100 mg/dl)
B) HF homocigota
Forma grave de la enfermedad.
El sujeto hereda los dos alelos defectuosos de padres afectados de HF.
Incidencia: 1/1.000.000 afectados.
Niveles de colesterol-LDL entre 600-1200 mg/dl → probabilidad muy elevada de sufrir un infarto
Aparición de Infarto de miocardio en las tres primeras decenas de vida. Con diagnóstico y tratamiento precoz, mejora la supervivencia y la calidad de vida.
Se conocen más de 1600 mutaciones del gen del rLDL en individuos con HF
Base molecular de la hipercolesterolemia familiar:
La estructura del R: tiene un dominio intracelular intracitoplasmático, transmembrana, extracelular con enlaces O-glucosídicos con azúcares, un dominación homólogo del factor de crecimiento epidérmico y el dominio de unión al ligando (apoB100).
Reconoce a las LDL de manera que las internaliza, y gracias a eso las células son capaces de utilizar el colesterol.
El colesterol unido a LDL se elimina de la sangre a través de la unión con el receptor de las LDL que está en la superficie de las células.
El receptor de LDL es una proteína de 839 aa que capta e internaliza las LDL.
Si tiene mutaciones, el colesterol no entra en las células y se acumula en sangre, depositándose en arterias y tejidos
Clases de mutaciones del R de LDL:
Clase I o alelos nulos: no hay síntesis del receptor (1). Son las más frecuentes.
Clase II o alelos defectuosos para el transporte (2). Impiden el plegado de la molécula.
Clase III o defectos en la unión LDL-Receptor LDL. (3). (es decir con el ligando)
Clase IV o alelos defectuosos para la internalización. (4).
Clase V o defectos de reciclaje (el receptor no regresa a la superficie celular). Se degrada rápidamente (5)
El tipo de mutación determina la respuesta a los inhibidores
El aumento de colesterol en el citoplasma provoca 3 efectos: (para que no aumente más)
Inhibe la actividad de la HMGCoA reductasa por lo que se inhibe la síntesis endógena de colesterol.
Aumenta la actividad de la Acil colesterol aciltransferasa (ACAT), se incrementa la esterificación del colesterol destinado a almacenamiento.
ACAT Acil-CoA + Colesterol → (ACAT) → CoA-SH + Colesterol esterificado
Suprime la síntesis de nuevos receptores LDL, de esa forma limita la entrada de más partículas cargadas de colesterol. Por ello son “regulables”
DIAGNOSTICO + TRAT HF
Diagnóstico:
SOSPECHA: Signos clínicos típicos (ej: xantomas) y datos bioquímicos (niveles de colesterol y LDL-colesterol). Antecedentes familiares en hipercolesterolemia, enfermedad coronaria prematura y/o xantomas.
CONFIRMACIÓN POR ESTUDIOS GENÉTICOS (difícil por la gran variabilidad genética y el alto número de mutaciones: 850). Uso del LIPOCHIP (microchip de ADN) → chips para analizar mutaciones de los genes del R de LDL. Donde tenemos secuencias complementarias de las mutaciones. Incorpora hasta 154 mutaciones y permite ir incorporando nuevas mutaciones. Herramienta de diagnóstico dinámica. Es importante saber que tipo de mutación es para el tratamiento farmacológico
Beneficios para el paciente: intervenciones sanitarias más rentables e incrementar la expectativa de vida entre 10 y 30 años
Tratamiento:
Dieta.
Ejercicio: Disminuye TG y LDL, y aumenta HDL.
Dejar de fumar. El tabaco incrementa TG y LDL.
Terapia hormonal sustitutoria (THS). Estrógenos:
Aumentan la actividad de los receptores de LDL. (disminuyendo el tiempo que están las LDL en el torrente circulatorio)
Aumenta el tamaño de las LDL para que sean menos aterogénicas. (pq impiden que entre en la capa endotelial de los vasos sanguíneos)
Anti-oxidante que dificulta la oxidación de las LDL y por tanto evita de alguna manera que se formen las placas de ateroma.
Fármacos que reducen el colesterol total hasta en un 50%:
Estatinas: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
La eficacia de la inhibición depende de la mutación en el receptor LDL: estudio genético para mejorar la terapia.
Reducciones mayores si se asocian varios fármacos.
Con tratamiento adecuado los pacientes pueden reducir los niveles de LDL y aumentar su expectativa de vida en 10-30 años
2.- NIVELES ELEVADOS DE TRIGLICÉRIDOS CON NIVELES NORMALES DE COLESTEROL:
A) Hipertrigliceridemia secundaria: Fármacos (diuréticos, ciclosporinas, beta-bloqueantes). Diabetes y resistencia a la insulina. Fallo renal crónico y síndrome nefrótico. (aparece como consecuencia de otras enfermedades ej: diabetes)
B) Hipertrigliceridemia familiar:
Desorden autosomal dominante relativamente común (1%). Causa genética desconocida.
Niveles de TG en ayuno: 200-500 mg/dL (normal <150). Los QM recogen los TG de la dieta (en el intestino), entonces estos q vienen del hígado se ensamblan dentro del VLDL no dentro de los QM.
Partículas de VLDL de mayor tamaño y relativamente deficientes en ApoB (pq solo tiene más TG)
Causa probable: producción hepática aumentada de VLDL
C) Hiperquilomicronemia:
Déficit en LPL o ApoC-II (esta activa a la LPL). Los últimos son bastante raros.
La alteración en LPL genera un enzima no funcional: se dificulta la eliminación de QM y, por tanto, de TG (hasta > 4000 mg/dL en déficit LPL).
La alteración en Apo-CII aumentarán QM y VLDL (aunque la enfermedad es menos grave porque hay actividad de la LPL aunque esté disminuida pq no se activa por la CII pero si se activa por la insulina).
Pancreatitis: acumulación de ac.grasos que producen radicales libres y dañan el páncreas
3.- NIVELES ELEVADOS DE COLESTEROL Y TG CON O SIN BAJO HDL:
A) Dislipemia secundaria: Fármacos (esteroides, ciclosporinas). Hipotiroidismo. Diabetes y resistencia a la insulina. Síndrome nefrótico.
B) Hiperlipidemia familiar combinada:
Desorden autosomal dominante. Prevalencia: 2/100.
Puede cursar con hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o ambos.
Aumentan las VLDL, las LDL o ambas.
Síndrome genético muy heterogéneo, cursa con una síntesis aumentada de ApoB-100 en hígado. Se generan VLDL y LDL de menor tamaño, más susceptibles de acumularse en focos ateromatosos y producir arteriosclerosis.
Comúnmente asociado con el síndrome metabólico (diabetes, resistencia a insulina, obesidad e hipertensión)
C) Disbetalipoproteinemia:
Mutación en el gen que codifica para la apoproteína ApoE, responsable de la captación hepática de QM residuales y VLDL. UNIÓN INEFICIENTE AL RECEPTOR LDL
La ApoE da lugar a 3 isoformas E2, E3 y E4. La + frec es la E3. Presentan Arg q tiene una carga + que le facilita a la apoproteína ser reconocida por al R. Cuando la ApoE da lugar a esta isoforma (E3) ya no tiene arginina ni cisteína, y pierde la carga + y por tanto ya no es reconocida por el R)
Acumulación de QM residuales y VLDL. Se producen VLDL con menor carga positiva, β-VLDL, que no se une de forma eficiente a los receptores hepáticos.
Aumentan casi del mismo modo TG y colesterol.
Aparecen xantomas en la piel, xantelasmas y arco corneal.
La beta es pq las lipoproteínas se diferencian en las electroforesis de agar. El cambio de Arg → Cys, hace q la carga de la VLDL sea diferente y cae en la posición beta en la electroforesis.
4.- NIVELES BAJOS DE COLESTEROL TOTAL CON NIVELES DE HDL BAJOS O NORMALES:
A) Abetalipoproteinemia:
Desorden autosomal recesivo, muy raro, en el que las apoproteínas ApoB-48 y ApoB-100 se degradan prematuramente tras su síntesis, ya que no se forman las lipoproteínas que las contienen.
la B48 solo se sintetiza en el intestino y se ensambla en QM. Su objetivo es recoger los lípidos de la dieta principalmente TG
la B100 es reconocida por el R de todas las células.
No se forman QM, por lo que no se absorben las grasas de la dieta, ni VLDL y LDL. Los niveles de colesterol son bajos (distribuído por lipoproteínas que tienen ApoE). Se producen alteraciones endocrinológicas (cortisol) y deficiencia de vitaminas liposolubles (E, A o K).
La consecuencia mayoritaria son alteraciones endocrinas pq no se forman mayoritariamente las hormonas
B) Hipobetalipoproteinemia:
Mutación en el gen que codifica las apoproteínas ApoB-48 y ApoB-100 (niveles bajos). (por tanto no se sintetiza ninguna de las dos Apo, o si se sintetizan es en muy bajo%)
No se forman QM, por lo que no se absorben las grasas de la dieta, ni VLDL.
C) Enfermedad de retención de los quilomicrones:
Mutación en el gen que codifica las apoproteínas ApoB-48 (no se sintetiza). La ApoB-100 si q se sintetiza.
La 48 y la 100 son la misma pero la 48 es mas pequeña (es un 48%)
No se forman QM, por lo que no se absorben las grasas de la dieta
5.- NIVELES BAJOS DE HDL:
*Hay poco HDL, por tanto no se eliminará correctamente el colesterol y se acumulará
A) Hipoalfalipoproteinemia:
Desorden autosomal dominante bastante común (frecuencia: 1/400).
Niveles de HDL-colesterol < 30 mg/dL (hombres) y < 40 mg/dL (mujeres).
En la mitad de los casos existen defectos.
En esta los niveles de síntesis son inferiores (de HDL), pero en la siguiente la síntesis va bien pero hay mayor degradación
B) Analfalipoproteinemia (Enfermedad de Tangier):
Caracterizada por una mayor degradación de las HDL en los lisosomas. Se acumula el exceso de colesterol en muchas células.
ATEROSCLEROSIS
Endurecimiento de arterias debido a formación de placas o ATEROMAS en la pared arterial (por la acumulación de colesterol)
Dificultan el flujo de sangre (pq disminuye el lumen del torrente circ.) y pueden provocar ISQUEMIA
Vemos diferentes capas: La capa endotelial, debajo está la subendotelial, entre ambas forman la capa íntima. Después encontramos la capa media formada por células musculares y la capa más externa es la capa adventicia formada por tejido conjuntivo fibroso cuya finalidad es evitar roturas y desgarros que ocurren cuando nos movemos.
Lo que ocurre en un ateroma temprano conforme se va acumulando colesterol (en el fondo son macrófagos que van incorporando colesterol y al morir vierten el colesterol a su exterior). Se rodea de una capa fibrosa que suele ser al principio gruesa (alrededor del colesterol) que si sigue acumulando más colesterol puede desviarse hacia dos situaciones: la primera es acumular cada vez más colesterol y irá desarrollando la placa de ateroma y la otra es que esa placa se estabilice y no aumente la cantidad de colesterol. La placa estabilizada se puede reducir la cantidad de colesterol, y la capa fibrótica se hace más gruesa y hay una cierta reducción del lumen pero no progresa = placa estabilizada.Pero en caso de ingerir más colesterol y se empiece a acumular mas la placa es más vulnerable dando lugar a una placa de ateroma y una ruptura y por tanto salida de colesterol al torrente circulatorio. La capa fibrosa se va haciendo cada vez más fina ya que el colesterol conforme se va acumulando va ejerciendo presión. Esta situación de placa vulnerable, si no incorpora más colesterol se puede estabilizar pero si incorpora más colesterol, los macrófagos que estan en el interior de la placa van sintetizando metaloenzimas que van degradando la capa fibrosa y se va haciendo más delgada y si esa lesión aterosclerótica va progresando se puede romper la capa fibrosa. Acaba saliendo el colesterol al torrente y puede formar un trombo que puede dar lugar a infarto de miocardio en determinadas arterias del corazón.
BASE MOLECULAS ATEROGÉNESIS
Proceso inflamatorio crónico.
Placas fibroadiposas en la íntima arterial (ateromas) de aorta, las coronarias y las arterias del cerebro
*Una vez el paciente tiene el trombo = síntomas
Proceso lento tras la agresión al endotelio por diferentes factores: el estrés de roce, la hipoxia, la hipertensión, los virus, obesidad, tabaquismo, los radicales libres, las citoquinas, las lipoproteínas oxidadas, etc.
Respuesta inflamatoria crónica caracterizada por dos MECANISMOS PATOGÉNICOS : Infiltración lipídica y Fibrosis
A) Infiltración lipídica: activación endotelial
Las LDL son muy susceptibles a la oxidación (ácidos grasos insaturados), que ocurre principalmente en la íntima de las arterias.
Las LDL oxidadas liberan lípidos proinflamatorios que inducen a las células del endotelio a expresar moléculas de adhesión que facilitan la unión de monocitos circulantes y su migración al subendotelio de las arterias.
Los monocitos entran en la capa íntima a través de las uniones entre células endoteliales, estimulados por citoquinas quimiotácticas (MCP: proteína quimio táctica de los monocitos)
En la íntima, los monocitos se diferencian en macrófagos.
La infiltración lipídica: lo que se introduce son partículas LDL que cuanto más pequeñas sean más fácil de que entren (+aterogénicas) y como son AG insaturados se oxidan fácilmente. En la capa íntima no hay mucho agente antioxidante (están más en el torrente circulatorio) por eso se oxidan con facilidad en ella las LDL. y al oxidarse liberan lípidos proinflamatorios que van a estimular la síntesis de moléculas de adhesión de las células endoteliales. Y dentro de la capa intima se diferencian en macrofagos.
Activación de macrófagos y formación de células espumosas:
MCSF activa la expresión del receptor “scavenger” tipo A (ScR-A), que capta las LDL oxidadas hasta convertirse en “células espumosas”, repletas de colesterol. La muerte de estas células conduce al depósito de ésteres de colesterol en la pared de las arterias.
No se regula por los niveles intracelulares de colesterol (≠ receptor LDL) por lo que se acumula colesterol de forma incontrolada.
Otros macrófagos se activan por IL-1, TNF,.., liberando mediadores pro-inflamatorios que provocan la proliferación de células musculares, secreción de matriz extracelular y engrosamiento de la pared arterial
Hay un factor que estimula la diferenciación de monocito a macrofago (M-CSF) y se produce la expresión de los receptores scarenger (ScR) y se expresan receptores Sc q son necesarios para endocitosis las partículas LDL oxidadas. si no tuvieran estos R seria mucho mas difícil endocitosis las partículas LDL. Los microfagos endocitan estas partículas LDL q llevan colesterol y encontres el macrofago esta incorporando mucho colesterol, y acaban forman las células espumosas q son macrofagos rellenas de colesterol. contienen como espuma en su interior (colesterol) que acaba ocupando todo su citoplasma. cuando el macrófago lleno de colesterol muere, todo el colesterol sale fuera y es el principio de la acumulacion de colesterol en una capa de ateroma.
Tmb hay macrofagos que responden a detemrinadas molec inflamatorias, y hace q los propios macrofagos sinteticen y expresen mediadores proinflmaatorios que vana contribuir al desarrollo de la lesión (de la placa de ateroma) por tanto estos mediadores, debajo de la capa intima esta la capa muscular, estimulan la proliferación de toda esa capa musica q va secretando matriz extracelular y que va a migrar hacia la capa intima (la mas en contacto con la sangre) y es todo debido a la scricon por parte de det macrofagos de mediadores proinf.
las partículas que suelen formar las placas de ateroma son las LDL → por eso son las mas aterogénicas
LDL poco oxidadas no son captadas por los macrófagos, ejercen una actividad tóxica sobre el endotelio y estimulan la transformación de monocitos en macrófagos.
Las lipoproteínas más aterogénicas son las LDL, con mucho colesterol, lo que justifica la relación epidemiológica entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.
Las LDL más pequeñas (LDL densas) tienen un carácter más aterogénico porque:
Tienen menor afinidad por el receptor de LDL → permanecen más tiempo en circulación y por tanto es más fácil que entren en la capa endotelial
Entran fácilmente en la pared arterial y se unen con avidez a los proteoglucanos de la capa basal (subendotelial)
Se oxidan en mayor grado y por tanto los macrófagos los captan más rápidamente.
Estas se originan cuando el hígado sintetiza mucha apo-B .
Las VLDL grandes, ricas en TG, procedentes de la dieta (dieta hipercalórica) NO pueden ser captadas por los macrófagos (es + difícil que entren en la capa endotelial, en general no son aterogénicas, excepto en la enfermedad de la hiperlipidemia familiar combinada donde son VLDL más pequeñas)
Las VLDL pequeñas que se forman en el hígado en gran cantidad cuando hay mucha apo B
pudieran ser captadas por el foco ateromatoso, por lo que deben considerarse potencialmente aterogénicas.
Esto es lo que sucede en la hiperlipidemia familiar combinada.
Las HDL, tienen carácter antiaterogénico, dado que favorecen la salida del colesterol desde los macrófagos, tienen enzimas anti-oxidantes y frenan el reclutamiento de monocitos circulantes ya que inhiben la expresión de moléculas de adhesión e inflamatorias.
B) Progresión de la placa de ateroma: fibrosis
La infiltración lipídica simple produce estrías grasas poco elevadas. Estas lesiones parecen reversibles si no hay colesterol depositado extracelularmente.
los mediadores proinflamatorios estimulan las células musculares y migran hacia la capa endotelial donde empieza a segregar matriz extracelular y contribuyen a la formación de esa capa fibrótica. Está relleno de colesterol, de cels vivas y muertas y tmb se han formado cristales de colesterol. y como consecuencia de las muerte de macrofatos hay desechos de las células. todo esto compone el centro necrótico.
En la capa fibrosa hay macrofagos rellenos de colesterina, células espumosas, fibras de colágeno, de elastina.. que van formando esta capa. eso hace que la lesión vaya aumentando de tamaño
El daño endotelial y la actividad de los macrófagos estimulan la proliferación de las células musculares lisas y su migración desde la capa media a la íntima.
Estas células producen colágeno y proteoglicanos, con lo que secretan matriz extracelular, dando origen a placas elevadas.
Los ateromas se caracterizan por depósitos de colesterol extracelular, con necrosis de la porción central de la placa, rodeada de una estructura fibrosa (cápsula fibrosa).
Cuando la necrosis celular va progresando, la lesión se ulcera, se produce la rotura de la pared luminal y se puede producir trombosis mural oclusiva.
FR ATEROSCLEROSIS
NO MODIFICABLES
* Edad
* Sexo masculino
* Menopausia (falta de estrógenos, que nos protegen)
* Herencia
* Historia personal de isquemia cardíaca
* Diabetes mellitus: aumenta la cantidad de lípidos en el organismo
MODIFICABLES
Factores modificables del riesgo CDV:
PROTEÍNA C REACTIVA: Es un marcador de inflamación, indica riesgo aterogénico:
Induce la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio
Estimula la captación de LDL oxidadas por los monocitos.
LIPOPROTEÍNA A:
Es muy parecida a la LDL por tanto compite con la LDL por sus receptores (influye en su metabolismo). Las LDL no serán internalizadas con tanta frecuencia y permanecen con mayor % en el torrente circulatorio.
Se deposita en las arterias, ya que puede atravesar el endotelio vascular, y favorece la proliferación de células musculares y endoteliales.
HOMOCISTEÍNA: Aminoácido azufrado derivado de la metionina.
Es muy toxico para el endotelio, si aumentan los niveles de este es muy dañino en la capa endotelial.
Provocan un aumento del estrés oxidativo.
Alteran la función endotelial.
Destruyen los componentes esenciales de las arterias: colágeno, elastina….
FIBRINÓGENO: No se sabe si sólo es un marcador de inflamación o si participa directamente en la enfermedad cardiovascular
