Vorlesung 4: MHC

Question 1

Wofür steht die Abkürzung MHC?

Answer 1

Major Histocompatibility Complex

Question 2

Welche Ergebnisse würde man hier erwarten:

• Eigene Haut auf andere Stelle des Körpers transplantieren
• Haut auf anderes Individuum im Inzuchtstamm transplantieren
• Haut auf anderes Individuum ohne Verwandschaft transplantieren

Was lässt sich daraus Schlussfolgern?

Answer 2

• Keine Abstoßung
• Keine Abstoßung
• Abstoßung

Abstoßung lässt sich genetisch begründen

-> Muss also vererbbar sein

Question 3

Was versteht man unter

• Autogener
• Syngener
• Allogener

Transplantation?

Answer 3

• Autogene Transplantation: Spender und Empfänger haben die selben Zellen

“vom eigenen Körper”

(Können z.B. eigene Zellen sein)

• Syngene Transplantation: Spender und Empfänger sind genetisch gleich
  (z. B. Inzuchtstamm)
• Allogene Transplantation: Spender und Empfänger sind nicht genetisch gleich “nicht vom eigenen Körper”

Question 4

Wofür steht HLA?

Welche drei HLA Gene existieren beim Menschen?

Wie nennt man sie heute?

Auf welchem Gen sind sie lokalisiert?

Answer 4

HLA: Human Leukocyte Antigen

HLA*-A, HLA*-B und HLA*-C

Heute als MHC Klasse I bezeichnet

Befinden sich auf Chromosom 6

Question 5

Welches Ergebnis sollte man bei folgendem Experiment erwarten?

• Maus A ist ein Immune Nonresponder und hat keine Reaktion auf die Gabe von Antigen
• Maus B ist ein Immune Responder und hat eine Reaktion auf die Gabe von Antigen

Versuch: Kreuzen von Maus A und Maus B, Nachkommen mit Antigen konfrontieren

• > Immune Responder oder Nonresponder?
• > Warum?

Answer 5

Gekreuzte Maus ist Immune Responder

Grund: Die Fähigkeit, dass ein Antigen dem Immunsystem präsentiert wird, wird dominant vererbt.

Question 6

Wie werden die drei Abschnitte der DNA für MHC II bezeichnet?

Answer 6

HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR

Question 7

Wie sieht MHC I aus?

Wie sieht MHC II aus?

Answer 7

Question 8

Wo kommt MHC I vor?

Was lässt sich zur Expressionsdichte sagen? (Beispiel?)

Wo kommt MHC II vor?

Answer 8

MHC I befindet sich auf allen kernhaltigen Körperzellen

Expressionsdichte ist unterschiedlich

-> Auf Nervenzellen befinden sich praktisch keine MHC I Moleküle

(Witz: “Hirn wäre aus Immunologischer Sicht einfach zu Transplantieren)

MHC II befindet sich auf antigenpräsentierenden Zellen

Question 9

Welche T-Helferzellen erkennen MHC I und welche MHC II?

Answer 9

MHC I: Von CD₈⁺ T-Zelle erkannt

MHC II: Von CD₄⁺ T-Zelle erkannt

Eselsbrücke:

1*8 = 8

2*4 = 8

Ist also immer 8!

Question 10

Die Gene des MHC bilden eine Kopplungsgruppe

-> Was versteht man darunter?

Was bedeutet dies für die Vererbung?

Answer 10

Kopplungsgruppe: Die Gene des MHC bilden eine genetische Einheit

-> Gene werden bei meiotischer Rekombination nur sehr selten voneinander getrennt

Man bekommt wahrscheinlich einen gesamten Block von Vater oder Mutter vererbt

Question 11

Was ist das cM?

Wie viel entspricht 1cM?

Wovon hängt cM ab?

Answer 11

Centimorgan: Gibt die Wahrscheinlichkeit an mit der zwei benachbarte Gene voneinander getrennt werden

1cM = 1% Wahrscheinlichkeit das zwei benachbarte Gene bei der Rekombination voneinander getrennt werden.

cM ist von Abstand abhängig 10⁶ Basen auseinander = 1cM

Question 12

Wie viele Basen Abstand liegen bei MHC vor?

Wie ist dementsprechend der cM Wert?

Wie wahrscheinlich ist dementsprechend das die Gene voneinander getrennt werden?

Answer 12

4*10⁶ Basen Abstand = 4 cM = 4%

Wahrscheinlichkeit das diese Gene voneinander getrennt werden ist sehr niedrig

< 4%

Question 13

Wie wahrscheinlich ist es das Geschwister die gleichen MHC-Moleküle besitzen?

Warum ist der Prozentsatz so?

Wie viele verschiedene MHC I Gene kann ein Mensch also maximal besitzen?

Answer 13

25%

Weil MHC kodominant vererbt und exprimiert wird

Maximal 6 verschiedene MHC I Gene (3 vom Vater und 3 von der Mutter)

Question 14

Ein Mensch hat maximal 6 verschieden MHC I Gene

-> Ist diese Anzahl von verschiedenen MHC I Genen nicht zu gering für Diversität?

Answer 14

Nein! Weil zwar das Individuum nur wenige verschiedene MHC Moleküle besitzt, aber wegen der großen Population gibt es viele verschiedene MHC-Moleküle.

-> Voraussetzung ist das Inzucht vermieden wurde

Question 15

Wie viele verschiedene mögliche Kombinationen existieren jeweils für MHC I und MHC II ?

Wodurch kommen diese unterschiedlichen Kombinationen zustande?

Answer 15

MHC I: 8*10⁸ mögliche Kombinationen

MHC II: 10¹¹ mögliche Kombinationen

Mögliche Kombinationen durch Polymorphismen

Question 16

MHC I und MHC II Diversität

Wo befinden sich die Polymorphismen bei MHC I und MHC II?

Answer 16

Befinden sich bei MHC I an den Bindungsstellen von Alpha 1 und Alpha 2

Bei MHC II liegen sie auf Beta 1

Question 17

Wie sieht die Interaktion zwischen MHC I Rezeptor und Peptid aus?

Beschreibe:

• Peptidbindedomäne
• Bindetasche offen/geschlossen?
• Anzahl AS im präsentierten Peptid?
• Wo verankert?
• Wie sieht das gebundene Peptid aus? Gewunden/Gestreckt?

Answer 17

• Peptidbindedomäne ist Alpha 1 und 2
• Bindetasche ist an beiden Enden geschlossen
• 8-10 AS langes Peptid präsentiert
• Anker an beiden Enden des Peptids
• Peptid wird in Bindetasche gezwängt -> Kann auch im Mittelteil nach oben gewunden werden

Question 18

Wie sieht die Interaktion zwischen MHC II Rezeptor und Peptid aus?

Beschreibe:

• Peptidbindedomäne
• Bindetasche offen/geschlossen?
• Anzahl AS im präsentierten Peptid?
• Wo verankert?
• Wie sieht das gebundene Peptid aus? Gewunden/Gestreckt?

Answer 18

• Peptidbindedomäne ist Alpha 1 und Beta 1
• Bindetasche ist an beiden Enden offen
• 13-18 AS langes Peptid präsentiert
• Anker über das gesamte Peptid verteilt
• Peptid “schwebt” über Bindetasche

Question 19

Was versteht man im Zusammenhang mit der Peptidpräsentation bei MHC unter Promiskuität?

Answer 19

Ein MHC-Molekül kann viele verschiedene Peptide präsentieren

-> Keine 1:1 Zuordnung

Question 20

“Würstchen auf dem Grill” Model

Beschreibe es für MHC I und MHC II

Answer 20

MHC I: Würstchen liegt auf Grill der von beiden Seiten begrenzt ist

MHC II: Würstchen liegt auf offenem Grill, kann theoretisch herunterrollen

Question 21

Wie lässt sich bei MHC I die Anzahl an potentieller Bindungspartner berechnen?

Was folgt daraus?

Answer 21

20*1 (diese Stelle ist über Anker fixiert)*20*20*20 etc etc… = 2,5*10¹⁰ verschiedene Peptide die erkannt werden können

20 = Anzahl an verschiedenen AS für diese Position

-> Mit nur wenigen MHC I Molekülen kann man sehr viele Peptide erkennen

Question 22

Wo wird das Antigen gebildet welches beim endogenous pathway präsentiert wird?

Wo wird das Antigen gebildet welches beim exogenous pathway präsentiert wird?

Answer 22

Wird in der Zelle gebildet (z.B. wegen Virus) und dann auf MHC I präsentiert

Zelläußeres Material wird aufgenommen und dann auf MHC II präsentiert

Question 23

Wie kommt es beim Endogenous Pathway zur Präsentation von Antigen?

Welche Bedeutung haben dabei:

• Proteasom
• Calnexin
• Tapsin
• Calreticulin
• Beta 2 Mikroglobulin

Answer 23

• 1) Endogenes Antigen wird in Zelle gebildet (z.B. wegen Virus)
• 2) Protein wird im Proteasom zerkleinert
• 3) TAP-Kanal ermöglicht die Aufnahme der Bruchstücke ins ER
• 4) Im ER trennt sich MHC I von Calnexin
• 5) MHC I bindet in Anwesenheit von Tapsin und Calreticulin, sowie Beta2 Mikroglobulin an Peptid
• 6) MHC I + Peptid wandern zum Golgi Apparat und machen dann an der Oberfläche Exocytose
• 7) Werden auf Zellmembran präsentiert

Question 24

Was ist TAP?

Was ist seine Aufgabe?

Was macht Calnexin?

Was macht Calreticulin?

Was macht Tapsin?

Answer 24

• TAP: transporter associated with antigen processing
• Transportiert Peptid Bruchstücke nach Schneiden durch das Proteasom ins ER
• Calnexin ist ein membrangebundenes Chaperon im ER und erkennt bestimmte Zuckerreste von unvollständig gefalteten Proteinen und unterstützen sie in ihrem Faltungsprozess.
• Calreticulin ist ein in Lösung befindliches Chaperon und Unterstützt die Faltung von Proteinen (Analog zu Calnexin)
• Tapsin vermittelt die Interaktion zwischen MHC + Peptid und TAP. damit MHC das ER verlassen kann

Question 25

Trägt MHC immer ein Peptid?

Answer 25

Ja! Gesunde Zelle: Eigene Peptide Kranke Zelle: Zellfremde Peptide

Question 26

Wie kommt es beim Exogenous Pathway zur Präsentation von Antigen? Welche Bedeutung haben dabei: * Invariant Chain * CLIP

Answer 26

* 1) Im ER befindet sich MHC II mit "Invariant Chain" gebunden * 2) MHC II + Invariant Chain wandern zum Golgi Apparat * 3) Invariant Chain wird mit Proteasen zu CLIP abgebaut * 4) Von außen wird ein exogenes Antigen in die Zelle aufgenommen und zerkleinert * 5) MHC II Vesikel und Vesikel mit Antigen verschmelzen * 6) CLIP wird durch Antigen verdrängt * 7) Exocytose -\> MHC II präsentiert den exogenen Liganden

Question 27

Was ist CLIP?

Answer 27

CLIP: Class II-associated invariant chain peptide

Question 28

Welche Zellen sind Antigen präsentierende Zellen (APZ)? Auf welchen Zellen können T-Zellen Peptide erkennen? Was wird effektiv von der T-Zelle erkannt? -\> Kann freies natives Antigen erkannt werden?

Answer 28

Makrophagen, Dendritische Zellen, B-Zellen T-Zellen erkennen Antigen auf APZ T-Zelle erkennt _kein freies natives Antigen_ -\> Nur _primäre AS Sequenz_ eines Peptids welche _an MHC gebunden_ ist kann erkannt werden (Erkennt nur Peptid + MHC!)

Question 29

Die CD8⁺ T-Zelle erkennt MHC I + Peptid Die CD4⁺ T-Zelle erkennt MHC II + Peptid - \> Welchen Effekt haben diese jeweiligen Erkennungen? - \> Wie nennt man die entsprechenden T-Zellen demnach?

Answer 29

CD8+ T-Zelle ist für das Abtöten von virusinfizierten Körperzellen verantwortlich -\> Deshalb heißt sie Cytotoxische T-Zelle (Tc) CD4+ T-Zelle aktiviert Makrophage und Hilft bei der Ak Produktion -\> Deshalb heißt sie T-Helferzelle (Th)

Question 30

Wie sieht die Wechselwirkung zwischen CD4 T-Zelle und MHC II aus?

Answer 30

Question 31

Wie sieht die Wechselwirkung zwischen CD8 T-Zelle und MHC I aus?

Answer 31

Question 32

Was ist die Alloreaktion bei einer Transplantation?

Answer 32

Eingesetztes Gewebe bringt T-Zellen mit -\> Graft-versus-Host-Reaktion

Question 33

Was ist die MHC-Restrikion? Wo liegt das Problem bei genetisch unterschiedlichen Organismen?

Answer 33

Die MHC-Restriktion beschreibt, dass Antigene von T-Lymphozyten nur dann erkannt werden können, wenn sie zuvor aufbereitet und auf MHC codierten Klasse-I- und Klasse-II-Proteinkomplexen, auf der Zelloberfläche präsentiert werden. T-Lymphozyten und Antigenpräsentierende Zellen müssen von einem genetisch identischem Organismus stammen, ansonsten können Cytotoxische T-Zellen die infizierten Zellen nicht eliminieren.

Question 34

Von was ist die Überlebenszeit von Transplantations Patienten abhängig? Welche Korrelation existiert? Was ist ideal?

Answer 34

Überlebenszeit korreliert mit HLA-A, HLA-B und HLA-DR Mismatches -\> Umso mehr Übereinstimmung, desto länger kann man überleben Ideal ist genetisch identisch

Question 35

Wie gut sind die Chancen für genetisch identisch bei Geschwistern? Wie gut sind die Chancen bei gleichen Eltern?

Answer 35

Geschwister haben 25% Chance das es identisch ist 50% bei gleichen Eltern

Question 36

Wie wirken Superantigene? Was bewirken sie?

Answer 36

Ermöglichen Kreuzvernetzung von T-Zell Rezeptor und MHC - \> Bewirkt unspezifische Aktivierung von T-Zellen - \> Zytokinsturm - \> Ähnliche Symptomatik wie bei Sepsis

Question 37

Was ist das Toxische Schock Syndrom? Wofür steht TSST1? Was ist SE?

Answer 37

Zytokinsturm ausgelöst durch Kreuzvernetzung durch Superantigen -\> Hier sind es entweder Bakterien oder Viren **_T_**oxisches **_S_**chock **_S_**yndrom **_T_**oxin _1_ ausgelöst durch Staphylococcus aureus Staphylococcen Enterotoxine (Sind oft Grund für Lebensmittelvergiftung)