ZO 14.2 Virale hepatitis

Question 1

Wat voor soort virus is het hepatitis A virus?

Answer 1

Dit is een enkelstrengs RNA virus uit de familie van de Picornavirussen. Er is geen envelop.

Question 2

Wat voor soort virus is het hepatitis B virus? Welke antigenen bevat het virus?

Answer 2

• Dit is een circulair dubbelstrengs DNA virus. DNA en DNA polymerase (reverse transcriptase) zijn omsloten door kerneiwit (HBcAg). Daaromheen ligt een mantel (envelop) van HBsAg (hepatitis B surface antigeen; ingebed in lipide).
• Er zijn 4 deels overlappende genen (P,C,S,X).
• Vanuit het preC/C-gen wordt ook het HBeAg-eiwit gemaakt.

Question 3

Wat voor soort virus is het hepatitis C virus?

Answer 3

Enkelstrengs RNA virus met envelop. Ca. 8 eiwitten, waaronder core, een envelop en 4 niet structurele eiwitten.

Question 4

Wat voor soort virus is het hepatitis D virus?

Answer 4

Dit virus wordt ook wel Delta virus genoemd. Klein circulair enkelstrengs RNA virus met eigen kerneiwit. De virusmantel is HBsAg waardoor replicatie en uitscheiding van virus alleen mogelijk is bij gelijktijdige HBV infectie.

Question 5

Wat voor soort virus is het hepatitis E virus?

Answer 5

Klein enkelstrengs RNA virus, geen envelop.

Question 6

Wat kan er met ELISA voor Hepatitis worden aangetoond? Is hiervoor confirmatie nodig? Zo ja met welke test?

Answer 6

• HAV: IgM-anti-HAV; anti-HAV
• HBV: HBsAg 1,*, anti-HBc, IgM-anti-HBc, anti-HBs *, HBeAg *, anti-HBe
• HCV: anti-HCV 2
• HDV: anti-HDV 3
• HEV: anti-HEV
  1 Een positieve HBsAg uitslag wordt bevestigd (=uitsluiten van een vals positieve uitslag door bijvoorbeeld serumcomponenten) door een positieve anti-HBc uitslag of door confirmatietest.
  2 Een positieve anti-HCV test wordt bevestigd met een Western Blot of PCR.
  3 Een positieve anti-HDV test wordt bevestigd met een PCR
• Kwantificering mogelijk.

Question 7

Wanneer doen we een PCR voor hepatitis?

Answer 7

Er zijn PCR testen in gebruik voor: HBV, HDV, HCV, HEV. Hiermee kan een (stam-) typering worden uitgevoerd. Het virale nucleïnezuur kan ook worden gekwantificeerd.

Question 8

Waarvoor is histopathologie nodig bij hepatitis?

Answer 8

Het totaalbeeld van de leverhistologie wordt voornamelijk gebruikt om de stadia van een chronische hepatitis te karakteriseren. In coupes van naaldbiopten kan HBsAg en HBcAg worden gelocaliseerd. Dit geeft informatie over de mate van virusreplicatie. Bioptmateriaal kan ook worden gebruikt voor isolatie van viraal nucleïnezuur (karakterisering met PCR).

Question 9

Wat zijn de kenmerken van een hepatitis B infectie?

Answer 9

Parenterale overdracht. Vermeerdering in lever. Als virusdeeltjes naast HBV-DNA-vrije deeltjes aanwezig in serum. HBeAg in serum wijst op aanwezigheid van infectieuze virusdeeltjes. Acute en chronische infectie (5-10%), hepato-cellulair carcinoom na 20-30 jaar. Fulminale hepatitis (1%).

Question 10

Wat is het verschil in markerverloop bij een acute HepB infectie en bij een chronische?

Answer 10

Question 11

Wat zijn de kenmerken van een hepatitis C infectie?

Answer 11

Parenterale overdracht. Vermeerdering in lever. Milde acute infectie. Chronisch dragerschap hoger dan 80%. Hepatocellulair carcinoom.

Question 12

Wat is het verschil in markerverloop bij een acute HepC infectie en bij een chronische?

Answer 12

Question 13

Wat zijn de kenmerken van HepE?

Answer 13

Als voor HAV. HAV wordt overgebracht met water en voedsel, repliceert in het maag- darmkanaal en verspreidt zich naar de lever en de hepatocyten. Incubatietijd 2-6 weken. Uitscheiding in faeces voorafgaand aan de symptomen. Geen chronisch dragerschap.

Question 14

Wat zijn de belangrijkste risicogroepen per virus die bloedoverdraagbaar zijn?

Answer 14

• HBV: iv druggebruikers, homo- en heterosexuele contacten met dragers.
• Alle vormen van bloed(producten)contact bij verzuim van preventie. kinderen van HBsAg positieve moeders worden bij de partus besmet (zie immunisatie).
• HCV: iv druggebruikers, hemodialyse patiënten (bloedproducten).
• HDV: iv druggebruikers.
• HGV: onbekend, mogelijk als HCV, maar grotere verspreiding.

Question 15

Wat zijn de belangrijkste risicogroepen per virus die niet bloedoverdraagbaar zijn?

Answer 15

• HAV: kinderen en volwassenen bij gebruik van voedsel en drinkwater in endemische gebieden.
• HEV: drinkwater in endemische gebieden, besmet voedsel in non-endemische gebieden.

Question 16

Wat is het vaccinatieschema voor hepatitis B?

Answer 16

Voor volwassenen geldt een schema van 3 vaccinaties: maand 0, 1 en 6. Doorgaans wordt op maand 7 een anti-HBs titer bepaald. Pasgeborenen van HBsAg positieve moeders krijgen binnen 2 uur na de geboorte HBIG (= anti-HBs = hepatitis B immunoglobuline) toegediend. Vaccinaties zijn op maand 3, 4, 5 en 12. Er is geen controle op anti-HBs respons.

Question 17

Wat is het vaccinatieschema voor hepatitis A?

Answer 17

Hepatitis A vaccin wordt gegeven op maand 0 en 6.

Question 18

Wat is het prikaccidentenprotocol?

Answer 18

risico-inschatting op basis van aard van accident
laag of hoog risico -> maatregelen HBV nodig
op grond van vaccinatiestatus en anti-HBs-respons wordt onderscheid gemaakt tussen beschermden, ongevaccineerden en non-responders. Voor deze drie groepen geldt een verschillend postexpositiebeleid.
- Verwonde is volledig gevaccineerd, anti-HBs-titer was ooit >= 10 IE/l: beschermd
- Verwonde is volledig gevaccineerd, anti-HBs-titer na vaccinatie < 10 IE/l: non-responder
- Verwonde is volledig gevaccineerd, geen titer bepaald: cito anti-HBs bepalen; indien anti-HBs >= 10 IE/l: beschermd; indien anti-HBs < 10 IE/l: afhandeling prikaccident als zijnde non-responder
- Verwonde heeft 2 hepatitis B vaccinaties gehad: cito anti-HBs bepalen; indien anti-HBs >= 10 IE/l: nu beschermd, vaccinatie volgens oorspronkelijk schema voortzetten; indien anti-HBs < 10 IE/l: afhandeling prikaccident als zijnde non-responder, daarnaast vaccinatie volgens oorspronkelijk schema voortzetten
- Verwonde heeft één hepatitis B vaccinatie gehad: beschouwen als ongevaccineerd
- Verwonde is niet gevaccineerd, maar heeft hepatitis B doorgemaakt (anti-HBc positief): verdere maatregelen ter preventie hepatitis B zijn niet zinvol
Indien verwonde beschermd is tegen hepatitis B zijn er ten aanzien van hepatitis B geen verdere diagnostiek of maatregelen nodig.Indien verwonde ongevaccineerd is of non-responder: hoog risico geven we HBIg

Question 19

Wat moet de anti-HBs-titer zijn bij levertransplantatiepatiënten? En wat krijgen pasgeborenen?

Answer 19

Bij levertransplantatie-patiënten wordt getracht de anti-HBs titer boven de 100 IU/L te houden. Pasgeborenen krijgen een eenmalige dosis van 50 IU.

Question 20

Wat zijn manieren waardoor de vaccinatie doorbroken kan worden?

Answer 20

1. Betrokkene raakt kort voor of kort na de eerste vaccinatie besmet
2. De besmettingsdosis is te hoog voor de hoeveelheid aanwezige antistoffen
3. Er is sprake van besmetting met een variant van het HBV waartegen geen bescherming wordt opgebouwd met het huidige vaccin.

Question 21

Voor welke vormen van hepatitis zijn er nog geen vaccins?

Answer 21

Er zijn geen vaccins voor hepatitis C, E en G. Voor een hepatitis D infectie, die altijd gelijktijdig zal optreden met hepatitis B infectie, werkt het hepatitis B vaccin afdoende.

Question 22

Wat is de pathogenese van hepatitis B?

Answer 22

• Circa 10% van de patiënten met een acute hepatitis B infectie zal chronisch drager worden van het virus.
• Voor het opruimen van geïnfecteerde hepatocyten wordt de T-cel (T-helper en CTL) respons verantwoordelijk gehouden. Bij zelf-limiterende hepatitis is de respons krachtig, polyclonaal en multispecifiek. Bij chronische hepatitis is de respons zwak.
• Ook niet-cytolytische intracellulaire virus inactivatie met behulp van cytokines kan een rol spelen bij het stoppen van de replicatie.
• Immuunsuppressie door middel van prednison heeft directe invloed op levercelafbraak (ALT), deze zal afnemen. Hierdoor neemt de virusreplicatie toe.
• Afname van de virusreplicatie door een nucleoside (lamivudine, entecavir) of nucleotide analoog (tenofovir) leidt eveneens tot vermindering van levercelverval.
  Verklaring:
  Levercelverval berust grotendeels op CTL activiteit tegen virale antigenen. Prednison remt CTL activiteit en lamivudine remt de antigeen expressie.

Question 23

Welke specifieke testen zijn beschikbaar voor welke leverziekten?

Answer 23

• Virale leverziekten
• Auto-immuunziekten (ANA, SMA, IgG)
• PBC (AMA)
• PSC (p-ANCA)
• Alcohol (MCV)

Question 24

Waarvoor staat de marker ALT?

Answer 24

Levercelverval

Question 25

Wat is de enige factor die de genezing van acute hepatitis gunstig beïnvloedt?

Answer 25

een hoog calorisch dieet; vet in melk, kaas, ijs en olijfolie worden uitstekend verdragen en moeten niet verboden worden.

Question 26

Welke antistoffen zitten in het HBIG?

Answer 26

Anti-HBs en anti-HBc.

Question 27

Door bloedspatjes op een tafel af te nemen met 70% alcohol zou je de volgende virussen kunnen inactiveren:

Answer 27

Alcohol is in staat om de lipidemantel van virussen af te breken en daarmee een virus te inactiveren c.q. het oppervlak van de tafel te desinfecteren. Hepatitis B, C, D en G bevatten een lipide membraan. Met 1% actieve chloor desinfecteert men oppervlakken met hepatitis A-G virussen, maar ook HIV.

Question 28

Antivirale middelen voor HIV en HBV infecties komen grotendeels overeen. Dat komt doordat:

Answer 28

beide virussen een reverse transcriptase enzym bezitten. Reverse transcriptase wordt normaal niet in een cel aangetroffen. Beide virussen bevatten dit type enzym waarvan bij therapie gebruik wordt gemaakt. De affiniteit van basen en base-analogen is groter voor dit enzym dan voor de cellulaire DNA en RNA polymerase enzymen.

Question 29

Bij de diagnostiek van hepatitis virus B infecties kiest men bij voorkeur voor:

Answer 29

een antigeen test, deze is goedkoop en eenvoudig uit te voeren.

Question 30

Chronisch dragerschap is bekend voor:

Answer 30

Chronisch dragerschap is bekend voor HBV, HCV, HDV. HEV en HGV.

Question 31

Waarom weet je zeker dan anti HBc-Ag niet door vaccinatie is opgewekt?

Answer 31

De huidige recombinant vaccins bevatten geen HBcAg waardoor anti-HBc niet door vaccinatie zal zijn opgewekt.

Question 32

Wat zijn bijzondere infectiepatronen die kunnen optreden bij hepatitis? En hoe ontstaan deze?

Answer 32

• HBsAg zonder anti-HBc: Bekend bij routine screeningen. Personen in de incubatie fase van HBV infectie.
• Anti-HBc zonder HBsAg of anti-HBs: Wanneer geen andere uitslagen bekend zijn: de window fase tussen HBsAg reductie en komst van anti-HBs. In uitzonderlijke gevallen: een chronisch HBV dragerschap met een zeer laag niveau van replicatie, soms alleen in de levercellen aantoonbaar.
• HBsAg en anti-HBs: Treedt op wanneer anti-HBs niet bindt aan HBsAg in zelfde serum. Mogelijk gevolg van mutaties in het virus bij langdurige infectie. Doordat antigene determinanten (epitopen) zijn veranderd, kunnen daartegen opgewekte antistoffen nu zichtbaar worden. Dat wil zeggen: deze antistoffen worden niet meer weggevangen door circulerend antigeen.

Question 33

Wanneer treden er mutaties op in HBV?

Answer 33

Mutanten treden op na gebruik van:
- HBIG en/of vaccin (HBsAg-gen mutatie; b.v aminozuur 145: glycine is vervangen door arginine).
Gevolg: HBIG en vaccin antistoffen neutraliseren niet langer.
- Lamivudine (mutatie polymerase-gen; locatie YMDD motief: M552V, M552I, M552S).
Gevolg: resistentie (zie Antivirale middelen en hun werking)
Mutaties in het pre-C-gen (nucleotide 1896; code voor tryptophaan wordt stopcode) hebben tot gevolg dat er geen HBeAg wordt gemaakt, maar wel anti-HBe (via epitopen op HBcAg).

Question 34

Wat zijn de mutanten en varianten van HCV?

Answer 34

Varianten worden gezien in de vorm van de 6 genotypen van het virus (geografisch- en deels risicogroepgebonden). Mutaties treden veelvuldig op in het manteleiwit-gen waardoor de ontwikkeling van een vaccin wordt bemoeilijkt. De anti-HCV test berust dan ook niet op envelop eiwitten, maar op core-eiwitten (C) en niet-structurele eiwitten (NS).

Question 35

Wat zijn de serotypen van HBV?

Answer 35

De belangrijkste serotypen HBV/HBsAg (small S protein) zijn aangewezen op basis van een drietal determinanten (epitopen): a,d/y,w/r. De determinanten d en y, en de determinanten w en r komen nooit in eenzelfde serum voor. Zie figuur hiernaast voor de meest voorkomende combinaties.

Question 36

Wat zijn de kwantitatieve metingen bij therapie voor HBV?

Answer 36

• HBsAg: wel mogelijk, wordt niet routinematig toegepast
• HBeAg: wordt toegepast, maar eigenlijk geeft de eindpuntbepaling, HBeAg seroconversie naar anti-HBe, de belangrijkste informatie.
• HBV-DNA: Belangrijkste parameter voor effect van therapie. Het eindpunt bij therapie kan een bepaald niveau van replicatie zijn, bijvoorbeeld 10e5 kopieën/ml in serum.

Question 37

Wat is de therapie voor een chronische infectie met HBV?

Answer 37

Er zijn twee groepen geregistreerde middelen met toepassing bij chronische hepatitis B infecties: alfa-interferon en nucleoside analogen.
- Alfa-interferon onderdrukt de virus replicatie direct (inductie antivirale eiwitten) en via beïnvloeding van het immuunsysteem (cytokine patronen).
- Nucleoside analogen, bijvoorbeeld lamivudine, zijn base-analogen die interfereren bij het verlengen van de DNA ketens door competitie met de natuurlijke base cytosine (zie figuur). De effectiviteit van het middel berust op een grotere affiniteit voor het virale polymerase dan de natuurlijke basen. Veelbelovende vergelijkbare middelen zijn adefovir dipivoxil, tenofovir en entecavir. Lamivudine is in hoge mate verantwoordelijk voor selectie van resistente mutanten. Adefovir dipivoxil en tenofovir zijn werkzaam tegen wild type virussen, pre-core mutanten en lamivudine resistente virussen. Van tenofovir en entecavir zijn verhoogd fosfaat verlies in de urine beschreven leidend tot vermindering van de botmassa.

Question 38

Wat is de therapie voor HCV?

Answer 38

De gangbare therapie voor chronische HCV infecties is alfa-interferon in combinatie met ribavirine. Ribavirine is ook een base-analogon.

Question 39

Wat zijn de bijwerkingen van de verschillende antivirale middelen?

Answer 39

Interferon - bijna altijd bijwerkingen:
- Griepachtige verschijnselen, die afnemen in de tijd.
- Psychische veranderingen (depressie); exacerbatie van latente (auto).
- Immuunziekten; cytopeniën, vooral van de witte bloedcellen.
Lamivudine - nauwelijks bijwerkingen:
- Een enkel geval van pancreatitis werd gerapporteerd.
Adefovir - nauwelijks bijwerkingen:
- Bij hoge dosis is nierbeschadiging waargenomen.
- Bij beperkte nierfunctie is dosisaanpassing noodzakelijk.
Ribavirine:- bijna altijd bijwerkingen:
- Hemolytiosche anemie die soms angina pectoris kan luxeren.

Question 40

Wat is er zichtbaar in een portaal veld?

Answer 40

Een portaal veld bestaat uit bindweefsel waarin de volgende onderdelen aanwezig zijn:
- een takje van de vena portae
- een takje van de arteria hepatica
- een galgangetje.

Question 41

Op welke manier vindt de galafvoer plaats?

Answer 41

De door de hepatocyten geproduceerde gal gaat via de canaliculi naar de in de portale driehoeken gelegen galgangen. De galgangen voeren de gal af via de ductus choledochus in het duodenum. Ter plaatste van de uitmonding in het duodenum is de papil van Vater gelegen. De gal kan ook worden opgeslagen in de galblaas. De verbinding tussen de galblaas en de ductus choledochus is de ductus cysticus.

Question 42

Wat is de circulatie in de lever?

Answer 42

Het zuurstofarme bloed uit de tractus digestivus stroomt via de poortader de lever binnen. De talrijke vertakkingen van de poortader binnen in de lever bevinden zich in de portale driehoekjes. Vervolgens gaat het bloed via de sinusoïden, gelegen tussen de leverplaten, naar de centrale venen. De centrale venen komen weer samen in de vv. hepaticae en monden uit in de vena cava inferior. Uit de truncus coeliacus stroomt zuurstofrijk bloed via de a. hepatica de lever in. Ook de kleine takken van de a. hepatica zijn gelegen in de portale driehoeken.

Question 43

Wat is de definitie van een blijvende respons na een HBV infectie? Wat is de kans hierop?

Answer 43

Definitie van blijvende respons: HBeAg seroconversie en HBV-DNA negatief. De kans hierop is 40%

Question 44

In welk deel van de cellen zie je voornamelijk surface-antigeen?

Answer 44

Surface-antigeen zie je voornamelijk in het cytoplasma.

Question 45

Waar zie je voornamelijk core-antigeen?

Answer 45

Core-antigeen zie je voornamelijk in de celkernen

Question 46

Wat bepaald de duur van de behandeling bij HCV?

Answer 46

Gegevens bij de start van de therapie beïnvloeden de optimale duur van de behandeling; de standaard behandelingsduur van 6 maanden wordt verlengd tot 12 maanden bij laaggevoelige genotypen (1&4) en bij hoge virale load (>10e6 kopieën/ml). Gegevens op 6 maanden geven aan of voortzetting van therapie zinvol is: alleen bij een negatieve HCVRNA test is er kans op genezing (=blijvende afwezigheid van HCVRNA na stoppen van therapie). Bij cirrose patiënten komt een vroege non-response relatief vaak voor.

Question 47

Wat is de behandelduur bij genotype 1 van HCV?

Answer 47

De behandeling is gericht op eradicatie van het hepatitis C virus. Bij genotype I is de behandelingsduur 12 maanden ter vermindering van relapse na het stoppen van de therapie. Ribavirine co-medicatie speelt hierbij een belangrijke rol en moet tot het eind van de behandeling gebruikt worden.

Question 48

De belangrijkste en vroegste indicatie voor een effect van antivirale therapie bij chronische hepatitis B patiënten is:

Answer 48

Een daling van de HBV-DNA hoeveelheid in het serum.

Question 49

Wat zijn kenmerken van interferon alfa?

Answer 49

• Interferon alfa is een geschikt middel voor zowel hepatitis B, C als D, maar wordt nog niet toegepast bij acute hepatitis B. Het is te overwegen bij een mild verlopende acute infectie met een langdurig beloop.
• De bijwerkingen van interferon zijn aanzienlijk en leiden vaak tot dosisreductie. Lamivudine heeft geen noemenswaardige bijwerkingen.

Question 50

Bij welke patiënten kunnen HBsAg mutanten worden gevonden?

Answer 50

• HBsAg mutanten worden (ook) gevonden bij langdurig chronisch dragerschap.
• HBsAg mutanten worden (ook) gevonden bij levertransplantatiepatiënten die met HBIG werden behandeld.
• HBsAg mutanten worden (ook) gevonden na vaccinatie van kinderen van HBsAg positieve moeders die mogelijk zelf besmet waren met een mutant virus.