Miorelaksansi Flashcards
(9 cards)
Terapija
U ostale poremećaje pokreta ubrajamo sve poremećaje koji se manifestiraju kao nevoljna hiperkontraktilnost mišića, dakle bilo da je to posljedica uzimanja lijekova, posljedica paralize ili moždanog udara, a može biti i spastičnost dijelova tijela kao posljedica profesionalne deformacije (npr. kod muzičara). Takvo spastično stanje rezultira ukočenošću određenog dijela tijela (ili cijelog tijela, ovisno o tome koji tip distonije osoba ima), a uz to je i bolno pa to stanje svakako treba tretirati.
Distonija je neurološki poremećaj, a predstavlja nevoljne održane kontrakcije (spasticitet) mišića – rezultira abnormalnim ukočenim položajem zahvaćenog dijela ili čitavog tijela uz neobične pokrete (slične tremoru). S obzirom na kliničku distribuciju može biti: fokalna, segmentalna, multifokalna i generalizirana.
Od lijekova su nam tu najvažniji oni koji uzrokuju miorelaksaciju:
a) oralna farmakoterapija: levodopa, antikolinergici, središnji miorelaksansi (baklofen koji djeluje na GABA-B receptore, tizanidin koji djeluje na α2 receptore i smanjuje tonus simpatikusa i benzodiazepini pogotovo diazepam)
b) kemodenervacija: botulinum toksin A i B koji se primjenjuje kod različitih spastičnih stanja
c) kirurška; elektrostimulacija globusa palidusa ili selektivna periferna denervacija
d) fizikalna terapija.
Središnji miorelaksansi
Djeluju na sinapsu na razini ventralnog roga kralježnične moždine. Na motoneuron u kralježničnoj moždini djeluju dva sustava – glutamatni (preko AMPA i NMDA receptora) i GABA. Glutamat djeluje na način da se veže za svoje receptore, taj signal ide do periferije, luči se acetilkolin i dolazi do kontrakcije mišićnih stanica. S druge strane, nas zanima više ovaj inhibitorni put preko GABA. Na GABA-A receptore djeluju benzodiazepini i to na one GABA-A receptore koji imaju α1, 3 i 5 i time smanjuju kontraktilnost. GABA-B receptore imamo i pre- i postsinaptički. Postsinaptički djeluju na način da otvaraju K kanale čime se stanica hiperpolarizira i ne dolazi do daljnjeg prijenosa impulsa. Presinaptički djeluju na glutamatne neurone i to na način da zatvaraju Ca kanale što ne dozvoljava vezikulama s glutamatom da izađu u sinapsu, što onemogućava daljnji prijenos signala tj. podraživanje neurona.
Indikacije središnjih miorelaksansa su: redukcija spastičnosti (povećan bazalni mišićni tonus i mišićna slabost) kao posljedice ozljeda kralježnične moždine, cerebralne paralize, multiple skleroze i moždanog udara, distonije. Ozljeda može biti na razini SŽS-a (gornji silazni motoneuroni) s posljedičnom hiperekscitabilnošću -motoneurona ili to može biti promjena na razini refleksnog luka (polisinaptički) – hiperreaktivnost.
Baklofen
On je agonist GABA-B receptora odnosno GABA mimetik. On povećava propusnost motoneurona za kalij i time dovodi do hiperpolarizacije ciljne stanice koju je onda teže podražiti (smanjena provodljivost kalcijevih kanala – smanjena egzocitoza ekscitacijskih neurotransmitora), a presinaptički smanjuje izbacivanje glutamata u sinapsu. Dobro se apsorbira nakon oralne primjene, ali je težak lijek za primjenu zbog njegovog kratkog poluvremena života pa se mora uzimati više puta na dan, isto tako mora se paziti na njegov klirens jer se eliminira preko bubrega. Od neželjenih učinaka imamo sedaciju, mučninu, konvulzije pa ga nikako ne možemo primjenjivati kod epileptičara, osip, a kod naglog prekida terapije dovodi do pojave apstinencijskog sindroma (sindrom ustezanja: halucinacije i konvulzije) jer djeluje na GABA-u. Te periferne nuspojave su manje ako se primjenjuje intratekalno (kod dugotrajne primjene), znači izravno u spinalni kanal, ali i dalje sedira pacijente i nije idealan zbog te primjene putem katetera.
Tizanidin
On je agonist α2 receptora u locusu ceruleusu i u kralježničkoj moždini, a djeluje na način da inhibira presinaptičko lučenje neurotransmitora i postsinaptičku podražljivost (slično kao i baklofen). Tizanidin je malo bolji u smislu da ima manje središnjih neželjenih učinaka nego baklofen, ali može uzrokovati hipotenziju i oštećenje jetre. Metabolizira se preko CYP1A2 kojeg inducira dim iz cigareta pa onda može doći do smanjenja doze zbog povećanog metaboliziranja i pacijent neće vidjeti željene učinke. Indiciran je kod spastičnosti kao posljedica moždanog i ozljede kralježnične moždine.
Botulinum toksin A
Botulinum toksin je po svojoj građi veliki protein oko 900 kDa, ali biološki aktivni dio čini samo 150 kDa. Ostatak molekule štiti taj dio na način da su omotani oko njega što mu dozvoljava da se ne razgradi prilikom ingestije (recimo iz pokvarene hrane). Biološki aktivni dio ima mali lanac koji ima proteaznu aktivnost, dok dugi lanac služi za njegov ulazak u neuron i ta dva lanca su povezana disulfidnim vezama. BT-A se apsorbira u GIT-u i može ući u senzorne i motoneuronske okončine (može i u parasimpatikus koji je odgovoran za znojenje – hiperhidroza) i tu djeluje.
Mi smo njegovo djelovanje objasnili na primjeru motoneurona, znači sinapsa neurona i mišića gdje se luči acetilkolin. BT-A se veže na neuron preko svog dugog lanca i to ne na neko specifično mjesto nego na mjesta gdje se često odvija endocitoza i ona mjesta koja imaju puno gangliozida ili glikana. Zatim se endocitozom unosi u stanicu, spajanjem te vezikule s lizosomom nalazi se u niskom pH što omogućava kidanje disulfidnih veza između malog i velikog lanca i onda mali lanac izlazi u citosol. Tamo djeluje na SNAP-25 protein koji je odgovoran za egzocitozu vezikula s neurotransmiterima. Time se smanjuje broj neurotransmitora u sinapsi i nema podraživanja, odnosno dolazi do paralize mišića koja traje i do 3 mjeseca.
Indiciran je u migreni, distonijama, spazmima, hiperhidrozi, pretjeranom mokrenju tj. urinarnoj inkontinenciji. Prednost je u tome što se može lokalno primijeniti, dobro je podnošljiv, dugo djeluje, djeluje u puno indikacija, ali još uvijek ne znamo sva njegova farmakološka svojstva i dugotrajne posljedice primjene.
Reverzibilni selektivni inhibitori vezikularnog monoaminskog transportera (VMAT)
U ovu skupinu ubrajamo tetrabenazin, deutetrabenazin i valbenazin.
To su lijekovi koji se primjenjuju kod raznih hiperkinetičkih poremećaja, recimo kod Huntingtonove koreje i tardivne diskinezije. Djeluju na način na inhibiraju VMAT u SŽS koji je odgovoran za spremanje monoamina (dopamina, serotonina) u vezikule nakon njihove sinteze u stanici. Inhibicija VMAT dovodi do smanjenje egzocitoze neurotransmitora i deplecije sinapsi. Time presinaptički ima manje neurotransmitora jer oni ostaju u citosolu i tada su dostupni MAO i COMT da ih razgrade, pa onda i u sinapsi isto imamo manje neurotransmitora. Nuspojave su parkinsonizam (ako dođe do prevelikog nedostatka dopamina), depresija (ako je dostupno premalo serotonina). Metabolizam preko CYP 2D6. Deutetrabenazin i valbenazin i aktivni metaboliti djeluju duže i imaju bolji profil nuspojava od tetrabenazina.
Mišićni relaksansi s perifernim djelovanjem
Natrijevi ionski kanali na motornoj ploči mete su djelovanja miorelaksansa. Ionotropni se receptor sastoji od 5 proteinskih podjedinica (2alfa, 1beta, 1gama, 1delta). Kationski kanal (Na+) odgovoran je za depolarizaciju membrane motorne ploče, a veličina potencijala motorne ploče izravno je ovisna o količini otpuštenog Ach. Drugi tip Ach receptora nalazi se na presinaptičkom završetku i preko njega se potiče izlučivanje Ach. Razlikujemo depolarizirajuće i nedepolarizirajuće miorelaksanse. Nedepolarizirajući su kompetitivni antagonisti nikotinskih receptora, a depolarizirajući djeluju poput acetilkolina uzrokujući veliku i dugotrajnu depolarizaciju (faza I) i desenzitizaciju (faza II). Nedostaci depolarizirajućih su kratko djelovanje (5-10 min), brza razgradnja pseudokolinesterazama u plazmi (mala konc. lijeka dođe do motornih ploča); početne fascikulacije, nuspojave: mialgija, hiperkalimija, aritmije.
Nedepolarizirajući miorelaksansi
U nedepolarizirajuće miorelaksanse ubrajamo pankuronij, vekuronij, atrakurij, rokuronij i dr. Slabo su lipofilni (1 ili 2 kvaterna N atoma) pa ne prolaze KMB niti druge membrane (Vd jednak volumenu krvi). Polarni su, primjenjuju se parenteralno, trajanje učinka ovisno o t1/2 lijeka (renalno izlučivanje = duže djelovanje). Indukcija paralize: mali mišići>veliki mišići>dijafragma; oporavak suprotnim redom. Eliminacija steroidnih spojeva srednje-dugog djelovanja ovisi o metabolizmu u jetri i izlučivanju putem žuči. Indikacije za primjenu: relaksacija mišića tijekom operacija (abdomen, toraks), trahealna intubacija, kontrola ventilacije kod jakog bronhospazma, pneumonije, KOPB-a, konvulzije. Neželjeni učinci su najčešće kardiovaskularni (zbog blokade autonomnih ganglija) – tahikardija, hipotenzija (pankuronij, atrakurij, mivakurij). Lučenje histamina: tubokurarin»atrakurij=mivakurij. Zaustavljanje djelovanja pomoću inhibitora acetilkolinesteraze (neostigmin i piridostigmin) – povećavaju otpuštanje Ach iz motoneurona. Nedostaci inhibitora acetilkolinesteraze su bradikardija, hipersalivacija, abdominalni grčevi; mučnina i povraćanje. Početak djelovanja: do 30 min; trajanje djelovanja do 4 h. Potentnost: pankuronij=vekuronij>mivakurij>tubokurarin>rokuronij>sukcinilkolin.
Sugamadeks
Sugamadeks je ciklodekstrin koji stvara inaktivne ireverzibilne komplekse (kelate) s aminosteroidnim lijekovima u krvi (rokuronij>vekuronij»pankuronij). Kompleks se eliminira urinom. Djelovanje je brže od inhibitora acetilkolinesteraze i manje nuspojava, te omogućavaju primjenu viših doza rokuronija. Djeluje i kod snažnijih paraliza NMJ i ima dobru podnošljivost i sigurnost.
