8 Flashcards
(52 cards)
3 complicanze sistemiche correlate a osteomalacia + 2 cause
Complicanze sistemiche correlate:
- Cardiomiopatia
- Arteriosclerosi mediale (non aterosclerosi): deposito Ca²⁺/PO₄³⁻ nella tonaca media
- Artrite pseudo-gottosa: da depositi tossici (ac. urico + altre sostanze)
OSTEOMALACIA
1. tossine
2. deficit vitD
L’IRC determina una compromissione globale del metabolismo minerale, con effetti su osso (osteodistrofie), cuore e vasi (arteriosclerosi calcifica), articolazioni (pseudo-gotta)
4 quadri distinti in base tournover osteodistorfia renale /// in che modo il rene diventa resistente al PTH
OSTEODISTROFIA RENALE
1. Osteomalacia (basso turnover): da tossine e deficit vit. D
2. Osteopatia adinamica (basso turnover): da resistenza al PTH + tossine
3. Osteite fibrosa (alto turnover): da iperparatiroidismo secondario
4. Osteopatia uremica mista: somma delle precedenti
RESISTENZA AL PTH
- i frammenti inattivi del PTH si accumulano nel rene con IRC e danno resistenza competendo con l’attivo.
Qual è la differenza tra osteomalacia e osteopatia adinamica, se entrambe a basso turnover? /// problematica dell’iperplasia paratiroidea
- Osteomalacia = difetto di mineralizzazione dell’osteoid (↓ vit. D, tossine).
- Osteopatia adinamica = ridotta formazione e riassorbimento osseo per inibizione globale dell’attività osteoblastica e osteoclastica (da resistenza al PTH e sovrasoppressione).
ICR porta iperplasia paratiroidea.
- finisce per spostare curva PTH-Ca²⁺
- PTH basale aumentato, anche in normocalcemia
- Impossibilità di sopprimere la secrezione → iperparatiroidismo autonomo
che % di diabetici sono T1? + diff. tra aterosclerosi e arteriosclerosi /// Fetuin-A
30% sono T1.
ARTERIOSCLEROSI: calcificazione tonaca media
ATEROSCLEROSI: calcificazione tonaca intima
Fetuin-A: proteina epatica che lega il calcio evitando la precipitazione.
- È carbossilata grazie alla vitamina K → attività anti-calcificante.
come si chiama proteina epatica carbossilata che evita precipitazione ematica di Ca /// come si chiama enzima che forma pirofosfati + a cosa servono?
FETUIN-A.
- carbossilata da vitK.
PIROFOSFATI: derivati da ATP, enzima: FOSFATASI ALCALINA.
- tampone del Ca per evitare che precipiti.
Ca precipita quando lega P.
- ricorda che albumina lega 50% Ca plasmatico.
retinopatia, nefropatia, neuropatia (in ordine di % e velocità incorrenza)
3 promotori calcificazioni arterie /// epidemiologia nefropatia in diabetici T2 in base etnia
PROMOTORI CALCIFICAZIONI
1. Deficit di fetuina-A o pirofosfati (comune in IRC).
2. Detriti cellulari: es. fosfolipidi di membrana che agiscono da nuclei di nucleazione.
3. Micronuclei ossei circolanti (es. da turnover osseo elevato)
NEFROPATIA IN BASE ETNIA IN T2D
1. caucasici: 10%
2. africani: 30%
3. indiani: 60%
ricorda che T1D viene diagnosticato subito.
- dopo 15 anni possiamo avere nefropatia.
2 tipi di lesioni della macroangiopatia diabetica + 3 tessuti che ne risentono ///
nefropatia dopo 10/15 anni esordio diabete.
MACROANGIOPATIA DIABETICA
1. ATEROSCLEROSI: data da deposito lipidi - ateroma - tonaca intima.
2. ARTERIOSCLEROSI: perdita sostanza elastica e fibrosi tonaca media + calcificazione parete vascolare.
porta ipertensione e nefropatia con ematuria.
NE RISENTONO:
- reni (nefroangiosclerosi), cervello, cuore.
3 conseguenze microangiopatia? /// prima causa di attivazione RAS in iperglicemia? + conseguenza
La microangiopatia
- nefropatia diabetica: proteinuria + insufficienza renale.
- retina (retinopatia diabetica)
- sistema nervoso periferica (neuropatia diabetica)
iperglicemia attiva mesangio - citochine + matrice - alterazione permeabilità.
IPERGLICEMIA E RAS
- si attiva perchè gluc induce riassorbimento Na - meno alla m. densa.
CONSEGUENZA
- aumento stress parete capillari
- iperfiltrazione glomerulare (con ipertrofia delle cellule) e proteinuria
AGEs cosa sono? come si chiamano recettori? + trasduzione + conseguenze cliniche
macroangiopatia da nefroangiosclerosi, mentre la micro da nefropatia diabetica.
AGEs (Advanced Glycation End-products):
- Molecole formate non enzimaticamente dalla glicazione di proteine/lipidi/DNA con glucosio o suoi derivati.
recettori
RAGE (Receptor for Advanced Glycation End-products):
- di membrana: endotelio, celL mesangiali, macrofagi, neuroni.
- attiva vie infiamm. intra-
TRASDUZIONE
- ↑ NF-κB, MAPK, JAK/STAT → ↑ citochine pro-infiammatorie
- ↑ ROS, stress ossidativo
- ↑ TGF-β, fibrosi
- ↑ adesione leucocitaria e danno endoteliale
CONSEGUENZE
- Nefropatia diabetica
- Retinopatia
- aterosclerosi
- neurodegenerazione
- Invecchiamento tissutale precoce
4 vie di ossidazione/danno da iperglicemia/// come si chiama la lesione tipica delle cell TCP dat a da diabete
DANNO DA IPERGLICEMIA
- AGEs - perdono funzione creando ponti.
- attivazione polioli
- attivazione isoforme PKC - attiva FT infiammatori.
- attivazione via della esosamina
esosamina da glicazione enzimatica, mentre gli AGEs dalla nn enzimatica.
LESIONE TIPICA DEL TCP
- ↑ riassorbimento proteico
- Formazione vescicole endocitiche contenenti proteine
→ ingolfamento tubulare → stress cellulare
- Lesione precoce tipica: VACUALIZZAZIONE cell TCP.
in che modo AGESs irrigidiscono vasi? + la via dell’esosamina porta ad AGEs? + cosa sono i prodotti di Amadori?
AGEs:
-induzione di micro-infiammazione - fibrosi.
- stress ossidativo e apoptosi cellulare
- cross-linking delle fibre collagene - rigidità.
VIA DELL’ESOSAMINA NON PORTA AGEs.
- via metabolica enzimatica glucosio - 5% dell’intra-.
- Porta a produzione di UDP-GlcNAc, che viene usato per O-GlcNAcilazione enzimatica e reversibile di proteine.
- Modifica la funzione delle proteine, ma non forma AGEs
PRODOTTI DI AMADORI
- sono il diretto risultato glicazione avanzata, quando vengono poi ossidati/disidratati - diventano AGEs.
in che modo i polioli causano danno nel Diabete? + 2 effetti PKC dannosi /// effetto iperglicemia su cell del TCP
Il sorbitolo è un tipo di zucchero che si forma dal glucosio attraverso una via metabolica insulino-indipendente.
- gluc convertito in sorbitolo e poi in fruttosio, con il consumo di NADPH - riduzione capacità riduzione ROS/stressogeni per mancanza GLUTATIONE.
PKC
- aumento permeabilità vascolare
- metabolismo/attività aumentata
CELL TCP
- diventano ipertrofiche: per via del rallentamento del ciclo cell dato da maggior gluc.
- VACUALIZZAZIONE - ingolfamento per assorbimento massivo.
- a lungo andare invecchiano prima - senescenza - morte.
caratteristica tipica nefropatia diabetica + può esserci anche ematuria? + è più pericoloso T1D o T2D a livello vascolare?
la nefropatia, dopo 13 anni, si associa spesso a retinopatia.
CARATTERISTICA TIPICA
- proteinuria nn selettiva
si ha progressiva fibrosi e atrofia.
EMATURIA DIABETICA
- solo se il danno è anche macrovascolare - pz con ipertensione più seria.
T1D O T2D VASCOLARE:
- T2D: danno più diffuso e precoce a livello macrovascolare → maggiore rischio cardiovascolare totale - ictus, infarto, ematuria.
T1D: microvasculopatie più specifiche e progressive, ma il rischio cardiovascolare aumenta solo se mal controllato
2 tipi di glomerulosclerosi + definizione + cosa succede alle arteriole a livello istologico? (2 cose)
ricorda che T2D è più associato a danno macrovascolare precoce, spesso anticipatorio diagnosi.
GLOMERULOSCLEROSI diabete
1. Diffusa (interessamento omogeneo di più glomeruli)
2. Nodulare (lesioni di Kimmelstiel-Wilson)
DEFINIZIONE:
- cicatrizzazione irreversibile di parte o di tutto il glomerulo.
- accumulo matrice extra- e sostanza ialina che sostituiscono strutture funzionali glomerulari.
COSA SUCCEDE ARTERIOLE
1. Ialinosi delle arteriole afferente ed efferente
2. gocce capsulari - depositi ialini
gocce vascolari + 4 step consequenziali dell’istologia nefropatia diabetica
Gocce capsulari (depositi ialini subcapsulari nei capillari glomerulari)
- tipici danno vascolare diabete - glomerulosclerosi.
ISTOLOGIA NEFROPATIA DIABETICA
1. Ispessimento membrana basale
2. Espansione mesangiale
3. Glomerulosclerosi diffusa o nodulare
4. Fibrosi interstiziale tubulo-glomerulare
Perché la proteinuria nella nefropatia diabetica peggiora progressivamente la funzione tubulare prossimale anche in assenza di iperglicemia attiva? /// a che % di aumento mesangio c’è espansione severa
RISPOSTA
- Le proteine filtrate vengono endocitate.
- attivano vie come NF-κB e TGF-β1, con produzione locale di citochine, radicali liberi, e fibronectina.
- Questo determina apoptosi tubulare, atrofia, e fibrosi interstiziale, anche se la glicemia è sotto controllo.
Espansione mesangiale severa:
- Espansione >25% → compromissione architettura glomerulare
noduli di kimmelstiel wilson /// 3 fasi cliniche nefropatia diabetica
Nodulare (Kimmelstiel-Wilson):
- noduli eosinofili PAS-positivi (ialini), mesangiali, con microaneurismi, mesangiolisi, e lesioni essudative (cappucci di fibrina, gocce capsulari)
- sono un tipo di glomerulosclerosi non diffusa.
FASI CLINICHE NEFROPATIA DIABETICA
Fase 1 – IPERFILTRAZIONE SILENTE
- ↑ VFG iniziale
- MBG ispessita, mesangio ipertrofico
- Assenza di segni clinici
Fase 2 – MICROALBUMINURIA
- 20–200 µg/min (o <300 mg/24h)
- Segno precoce ma non ancora nefropatia conclamata
Fase 3 – PROTEINURIA PERSISTENTE
- Albuminuria >300 mg/24h
- Glomerulosclerosi Kimmelstiel-Wilson, atrofia tubulare.
- ↓ VFG progressiva → nefropatia franca
quindi in fase 1 abbiamo un aumento VFG, in fase 3 una diminuzione progressiva.
primo marcatore clinico rilevabile in nefropatia diabetica + quale lesione è considerata patognomonica? + come è fatta?
primo marcatore rilevabile:
- MICROALBUMINURIA.
LESIONE PATOGNOMONICA
- glomerulosclerosi nodulare di Kimmelstiel-Wilson
- evoluzione più grave e rapida
COME è FATTA
- noduli rotondeggianti eosinofili PAS-positivi
- nel mesangio
- associati a microaneurismi e mesangiolisi
ricorda che la nefropatia diabetica ha una fase subclinica con lesioni evidenti ma nn sintomi.
stadio 5 della nefropatia diabetica + valore microlbuminuria + 2 farmaci indicati
STADIO 5 - UREMIA
- ci si arriva solo se nn curata, o grave.
- GFR <15 ml/min → necessità di dialisi o trapianto
- Coincide con nefropatia terminale diabetica (ESRD)
MICROALBUMINURIA
- 30–300 mg/24 h
creatinina elevata e ipertensione sono fattori prognostici negativi.
FARMACI
- ACE-inibitori / sartani
- SGLT2-inibitori (inibiscono riassorbimento Na⁺/glucosio → ↓ iperfiltrazione)
2 parametri che devono essere controllati in diabete per terapia nefropatia
per diabete nefropatia bisogna diminuire iperattivazione RAS e iperfiltrazione glucosio - sartani/ACEi + SGLT2i.
- Dieta normoproteica, attività fisica, riduzione di fattori di rischio
PARAMETRI DA CONTROLLARE
1. Glicemia controllata → HbA1c <7% (o <45 mmol/mol)
2. Pressione arteriosa ottimale: 120/80 mmHg nel diabetico
cut off da non superare emoglobina glicata in nefropatia diabetica /// 3 casi in cui si consiglia biopsia renale nel pz diabetico
NEFROPATIA DIABETICA
- cut off: sotto 7% di HbA1c - 45 mmol/mol
BIOPSIA RENALE NEL DIABETICO
- Proteinuria >3 g/die, comparsa rapida o <5 anni di diabete
- Assenza di retinopatia → sospetto per nefropatia non diabetica
- Insufficienza renale senza proteinuria
Serve a distinguere tra nefropatia diabetica primaria e glomerulonefriti sovrapposte
epidemiologia LES + in donne o uomini? % di nefropatie associate /// 3 cose che succedono dopo deposito immunocomplesso
se abbiamo nefropatia diabetica senza retinopatia si consiglia biopsia.
EPIDEMIOLOGIA LES: 20 e 150 casi per 100.000 - più in donne.
- nefropatia lupica: in un 35% - ma la % si alza in uomini.
IMMUNOCOMPLESSO - attiva via classica complemento e provoca:
- Proliferazione mesangiale
- attivazione epitelio parietale con possibile formazione di crescents (semilune)
- ispessimento mb sottoepiteliale → lesione di tipo membranoso (non proliferativa)
2 fasi nefropatia lupica
La deposizione di anticorpi induce flogosi e attiva via classica complemento - adesione mb, attivazione mesangio, endotelio.
NEFROPATIA LUPICA
- FASE GLOMERULARE
- Depositi immunocomplessi nello spazio mesangiale e zona subendoteliale della MBG.
- Attivano risposta infiammatoria → injury glomerulare diffuso. - FASE TUBULARE E INTERSTIZIALE
- Atrofia cell tubulare da flogosi
- Stimolazione fibroblasti, periciti, cell m. lisce → trasdifferenziazione in fibroblasti attivi
- Produzione di collagene locale → fibrosi interstiziale
- Progressiva perdita della struttura e della funzione nefronica
conseguenza dell’attivazione del complemento in nefropatia lupica + quali classi danno proliferazione mesangiale? + Quale classe non ha proliferazione?
Attivata la via classica
- legame immunocomplessi + C1q
- Consumo di C3 e C4 = marker sierologico
- Depositati a livello sottoendoteliale e sottoepiteliale
PROLIFERAZIONE MESANGIALE DA NEFROPATIA LUPICA
- classe III (focale)
- classe IV (diffusa)
CARATTERISTICHE
- Proliferazione mesangiale, endoteliale, epiteliale (semilune)
- Infiltrati infiammatori, necrosi, crescents.
CLASSE 5 non ha proliferazione ma solo ispessimento della mb.
