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Flashcards in Chimie et pharmacologie DLP Deck (109):
1

Facteur de risque majeur des maladies vasculaires

CHolestérol sérique

2

Deux sources de Chol

Alimentation 33%
Synthèse hépatique 66%

3

Trois méthodes pour diminuer Chol sanguin

1. Diminuer absorption alimentaire
2. Réduire synthèse hépatique
3. Favoriser élimination

4

STRUCTURE CHOLESTÉROL
Combien de cycle

4

5

STRUCTURE CHOLESTÉROL
Rôle (4)

Constituant de toutes les membranes cellulaires. Précurseur des hormones
Acides biliaires
Vitamine D.

6

STRUCTURE CHOLESTÉROL
Chaine aliphatique

C17 : 7 carbones, stéroïde en C27.

7

Synthèse du Chol
Condensation de:
Étape limitante:
Enzyme catalysante:

Condensation d’unités acétates d’acétyl-CoA.

L’étape limitante de la biosynthèse correspond à la réduction de l’HMG-CoA en mévalonate,

qui est catalysée par l’enzyme HMG-CoA réductase.

8

D'où provient l'acétyl-CoA

Acétyl-CoA provient de la dégradation des acides gras par b-oxydation.

9

LIPOPROTÉINES
Classé en fonction de (3)

Densité
Proportion
Composition en lipide et apo-protéine

10

LIPOPROTÉINES
TG

Synthèse
Emmagasinage
Hydrolyse

Synthétisé par le glycérol-3-phosphate

Emmagasiné dans cellule adipeuse pour donner de l’énergie

Hydrolysés par enzymes lipases pour la formation d’AG

11

LIPOPROTÉINES
Cholestérol

libre ou estérifié

12

LIPOPROTÉINES
Phospholipides

Effet gras

13

LIPOPROTÉINES
Apo-protéines rôle (2)

(1) Stabilisation de la surface.
(2) Ligand de récepteurs membranaires des cellules pour être internalisées.

14

Chylomicron

TG alimentaire: Intestin => Tissu adipeux et muscle

15

VLDL

TG endogène: Foie => Tissu adipeux et muscles

16

IDL

TG + Cholestérol

17

LDL

Chol : Foie => Tissu périphérique
Fort pouvoir athérogène, peuvent traverser paroi vasculaire.

18

HDL

Chol : Tissu périphérique => Foie
Sortir le cholestérol du tissu périphérique pour le ramener au foie.

19

Classification de Fredrickson-Levy
1

1. Chylomicron TG-Chol
Très rare.

20

Classification de Fredrickson-Levy
2a

2a LDL Chol
La plus courante.

21

Classification de Fredrickson-Levy
2b

2b LDL + VLDL TG-Chol

22

Classification de Fredrickson-Levy
3

3 IDL TG++-Chol

23

Classification de Fredrickson-Levy
4

4 VLDL TG++-Chol

24

Classification de Fredrickson-Levy
5

5 VLDL + Chylomicron TG++-Chol

25

MNP pour dyslipidémie (4)

1. Cessation tabagique
2. Apport alimentaire équilibré
3. Atteinte et maintien poids santé
4. Pratique régulière d’activité physique

26

Approche pharmacologique (3)

Réduire synthèse Chol
Réduire apport exogène Chol
Augmenter catabolisme Chol

27

Réduire synthèse Chol

Statines (inhibiteur de la HMG-CoA réductase)

28

Réduire apport exogène Chol

Ézétimibe
Résines (Séquestre acide biliaire)

29

Augmenter catabolisme Chol

Niacine
Fibrate.

30

STATINE
MA

Inhibiteur compétitif de la HMG-CoA réductase.

(Chaine 3,5-dihydroxycarboxylique avec une affinité 10 000X plus grande, car l’enzyme est stéréosélective pour les énantiomères OH 3R-5R.)

Impossible de transformer HMG-CoA en mévalonate.

31

STATINE
Les récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques est ______ à la concentration de Chol

Les récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques est inversement proportionnelle à la concentration cellulaire de Chol.

32

STATINE
Réduction de CHol = Augmentation de X = Augmentation captation + catablisme de Y

Réduction de Chol = Augmentation de récepteurs LDL = Augmente captation + Catabolisme LDL.

33

STATINE
1ère génération
Isoler de quoi
Quelle chaîne
Exemple (4)

Isoler par un champignon.
Prodrogue.
Retrouve directement la chaîne 3,5-dihydroxycarboxylique.

Exemple : Pravastatine, Lovastatine, Almvastatine, Simvastatin.

34

STATINE
2ème génération
Exemple (1)

Fluvastatine

35

STATINE
3ème génération

Synthétique ou pas?
Chaine?
Liposolubilité?

Exemple (2)

Peuvent-elles être pris le matin?

Synthétique.
Ils ont une chaine heptaenoique.
Plus liposoluble que la 1ère génération.

Plusieurs cycles aromatiques et atome azote : Plus grande affinité pour le site de fixation de l’enzyme.

Des substituants aryles, amines ou sulfonamides : Augmente liposolubilité et activité.

Exemple : Atorvastatine, Rosuvastatine.

Ils peuvent être pris le matin.

36

STATINE
Dose

Rosu
Ator
Sim

Rosuvastatin 5 mg
Atorvastatin 10 mg
Simvastatin 20 mg

37

STATINE
Utilisation (2)

Patient à risque élevé.

Toutes approuvées pour le traitement dyslipidémies 2a/b.

38

STATINE
Effets

LDL
HDL
TG
Mortalité

LDL : Diminution 40%
HDL : Légère amélioration.
TG : Légère diminution.
Mortalité : Diminution des risques et mortalité.

39

STATINE
Absorption

30-85%
Forme active SAUF Simvastatine et Lovastatine.

40

STATINE
Biodisponibilité

5-24% à cause du 1er passage hépatique.

41

STATINE
Excrétion

Fécale.

42

STATINE
Métabolisation par

Glucuronidation

43

STATINE
Molécule touché par 3A4 (4)

Atorvastatin
Cerivastatin
Lovastatin
Simvastatin

44

STATINE
Molécule touché par 2C9 (2)

Fluvastatin
Rosuvastatin

45

STATINE
Molécule sans interaction (1)

Pravastatin

46

STATINE
Concentration statine augmenté par (4 rx)

Cyclosporine
Anti-infectieux (Biaxin)
Vérapamil
Le jus de pamplemousse augmenter l’effet et la toxicité de la simvastatine.

47

STATINE
Concentration augmentée d'un autre rx (1)

Warfarine

48

STATINE
EI augmenté par (2)

Fibrate
Niacine

49

STATINE
Moins d'interaction avec (3)

Flu, Rosu, Prava

50

STATINE
Simvastatin dose et itneraction

Ne plus donner 80 mg.

Max 20 mg avec amiodarone et amlodipine.

Max 10 mg avec Verapamil, Diltiazem, Fénofibrate, Bézafibrate.

51

STATINE
EI (4)

Augmentation transaminase
Myopathie
Rhabdomyolyse
N/V, constipation, douleur abdominale

Céphalées, diabète??

52

STATINE
Rhabdomyolyse

1 décès/million de prescription. Dégradation des cellules musculaires striées. Peut entrainer une insuffisance rénale. Une hyperkaliémie importante peut engager le pronostic vital. Dans le cas de douleur musculaire, il est indispensable de monitorer l’Activité créatinine-kinase.
Incidence augmentée avec le NIDDM, altération fonction hépatique et rénale.

53

STATINE
Facteur de risque de myalgie (8)

Femme, âge, IR, désordre hépatique, exposition importante, polypharmacie, hypothyroïdie, asiatique.

54

STATINE
CI (2)

1) Trouble hépatique actif ou transaminase élevée persistant.
2) Grossesse

55

STATINE
IR

ClCr

56

RÉSINE
MA (3)

Résines échangeuses d’ions qui fixent les acides biliaires. Elles ne sont pas absorbées, donc elles sont plus sûres.

1) Augmentation de la synthèse hépatique
2) diminution du Chol hépatique
3) Surexpression des récepteurs du LDL. => Augmentation de la captation des LDL.

57

RÉSINE
Chimie

Les acides biliaires sont amphiphiles. Ils sont formés à partir de l’élimination du Chol. Ils jouent aussi le rôle de détergeant. Permet d’absorber les lipides alimentaires. Forme majeur de l’homéostasie du Chol. C’est donc une cible importante.

58

RÉSINE
1ère génération (2)

Cholestyramine 4g = Polystyrène lié au Divinylbenzène.

Cholestipol 5g = Polymère de diethylenetriamine et d’épichlorohydrine

59

RÉSINE
2ème génération (1)

Colesevelam. 625 mg DIE

Affinité de liaison aux acides biliaires supérieures => Dose plus faible et moins d’EI.
Longues chaînes hydrophobes qui forment des liaisons électrostatiques.
Structure basée sur l’épichlorohydrine pour réduire absorption systémique.

60

RÉSINE
2b?

Cholestyramine

61

RÉSINE
2a?

Cholestipol et Colesevelam + Cholestyramine.

62

RÉSINE
Effet

LDL
HDL
TG
Clinique

Diminution LDL : 25%
Augmentation légère HDL.
Augmentation des TG.
Clinique : Diminution de la progression de l’athérosclérose.

63

RÉSINE
Prise

Avant les repas (pour limiter l’absorption de lipide alimentaire)

64

RÉSINE
EI (4)

Constipation, douleur abdominale.
Affecte absorption ADEK et acide folique
Affecte absorption des statines, donc il faut différer la prise.
Prendre les Rx plusieurs heures avant ou après. (4-6h)

65

RÉSINE
CI (4)

Atrésie biliaire
ATCD pancréatite causé par hyper-TG
Maladie intestinale obstructive
Hyper-TG > 5.7

66

NIACINE
Quel vitamine?

Hydrosoluble B3

67

NIACINE
MA (5)

Réduit la sécrétion des AG libres et la formation des VLDL.

Inhibiteur de l’enzyme diacyglycérol acétyltransférase 2. Empêche donc la synthèse des TG.

Bloque internalisation des particules pré-bêta-HDL, ce qui les laisse libre de participer au transport sous forme de HDL.

Favorise élimination des TG libérés par LPL à partir des chylomicrons.

Inhibe la lipolyse et diminue l’athérogénèse.

68

NIACINE
Raison des EI

C’est un récepteur protéine G dans le tissu adipeux. Il y a une augmentation de la synthèse de PG qui vont faire une vasodilatation des vaisseaux du derme.

69

NIACINE
Effets

LDL
HDL
TG
Mortalité

LDL : Diminution 30%.
TG : Diminution.
HDL : Augmentation 30%. (type 2ab, 4 et 5)

Réduit mortalité de 11% sur 15 ans.

70

NIACINE
Dose

NE PAS SUBSTITUER NIACINE COURTE ACTION ET NIASPAN À DOSE ÉGALE.

500 mg HS. Puis titrer de 500 mg chaque 4 semaine, MAX 2000 mg. EN MANGEANT.
3 co 500 mg pas égal à 2 co de 750 mg.

71

NIACINE
Diminuer flushing

1- ASA 325 30min avant.
2- En mangeant.
3- Au coucher.
4- Éviter alcool, breuvage chaud, douche, bain.
5- Augmenter dose graduellement.

72

NIACINE
Biodisponibilité

88%.

73

NIACINE
Excrétion

Acide nicotinique + acide nicotinurique en voie urinaire.

74

NIACINE
EI ( 5)

• NOMBREUX.
• Sx TGI (douleur, diarrhée, vomis)
• Hyperglycémie.
• Hyperuricémie.
• Rougeur grave, sensation de brûlure, augmentation de la température de la peau. (diminue avec le temps même si augmente la dose)
• Augmentation transaminase dose-dépendant.

75

NIACINE
Interactions (6)

• Hypoglycémiant
• Agent vasoactif. (hypotension orthostatique)
• Warfarine
• Potentialise myopathie avec statines. (CK)
• Statine, fibrate, niacine (Augmente EI musculaire)
• Nicoderm, alcool, boisson chaude (augmente flushing)

76

NIACINE
Contre-indication (4)

1) Trouble hépatique actif ou persistant
2) Ulcère gastro-duodénal
3) Trouble hémorragique évolutif
4) Grossesse

77

FIBRATE
Structure-fonction

Dérivés de l’acide fibrique.
Acide isobutyrique est essentiel pour l’activité.
Substitution para groupement Cl augmente demie-vie.

78

FIBRATE
MA

Fibrate se lie au récepteur PPAR alpha, ce qui forme un complexe avec le retinoid X-receptor.

Il se fixe ensuite à l’ADN ce qui favorise synthèse de protéines.

79

FIBRATE
Favorise quoi (4)

1) Augmentation HDL (Apo A1-2)
2) Augmentation transport inverse Chol (ABCA-1)
3) Diminution TG (LPL)
4) Diminution composante inflammatoire athérosclérose.

80

FIBRATE
Dose (3)

Bézafibrate 400 mg

Fénofibrate 48-200 mg. Nanocristallisé EZ diminue la dose et donner à jeun.

Gemfibrozil 600-1200 mg

81

FIBRATE
Absorption
t1/2
Métabolisme
Excrétion

Absorption : Rapide et efficace.

T1/2 : 1h pour Gemfibrozil. 20h pour fenofibrate.

Métabolisme : Glucuronidation.

Excrétion : Urine sous forme de glucuronides.

82

FIBRATE
Utilisation (4)

Utilisé pour 2ab, 4 5.

83

FIBRATE
Effet

TG
LDL
HDL
Risque
Mortalité

TG : Diminution 50%. Effet principal par augmentation LPL qui catabolise TG. Hydrolyse VLDL, IDL et LDL.
LDL : Diminution 10%
HDL : Augmentation 10% par sécrétion Apo-A1-A2 et SR-BI.

Gemfibrozil réduit 34% risque d’accident cardiaque.
Aucun effet sur la mortalité.

84

FIBRATE
EI (5)

Augmente transaminase
Augmente myopathie (surtout avec statine)
N/V, douleur abdominale, constipation.
Cholélithiase (Augmente sécrétion biliaire du cholestérol, favorise formation de calcul)
Augmente créatinine

85

FIBRATE
Interaction (4)

Augmente concentration de :
Résines, statines, warfarine, antidiabétique.

86

FIBRATE
CI (3)

1) Trouble hépatique actif ou persistant.
2) Maladie biliaire
3) Grossesse

87

FIBRATE
IR (4)

a) Fénofibrate

88

FIBRATE
Gemfibrozil contre-indiqué avec (2)

Gemfibrozil : Contre-indiqué avec Repaglinide et statines.

89

ÉZÉTIMIBE
MA

Inhibiteur de l’absorption locale intestinale du Chol (alimentaire et biliaire) et phytostérol.

Inhibiteur du transporteur intestinal du Chol NPC1L1

90

ÉZÉTIMIBE
Effet

Chol
LDL
TG
HDL

Réduction absorption Chol 50%
Réduction LDL 20%.
Réduction TG 8%
Augmentation HDL 2%

Ézétimibe + statines agissent différemment. Alors leurs effets s’additionnent.

Ézétimibe + Fénofibrate : Chol + LDL additionne. Modifie pas TG/HDL.

91

ÉZÉTIMIBE
Dose

10 mg DIE à n’importe quel moment, avec ou sans nourriture.

92

ÉZÉTIMIBE
Absorption

Absorption : Rapide. Activité conservé car le métabolite actif subit de nombreux cycles entéro-hépatique. Pas affecté par la nourriture.

T1/2 = 22h.

93

ÉZÉTIMIBE
Métabolisme

N’interfère pas avec CYP450.

Glucuronidation.
Le métabolite est plus actif que le principe actif lui-même.

94

ÉZÉTIMIBE
EI (3)

Inconfort abdominal, diarrhée.
Myalgie même en monothérapie.
Augmentation transaminase (surtout avec statines)

95

ÉZÉTIMIBE
Interaction (4)

Cyclosporine

Fénofibrate et Gemfibrozil (augmente risque de colélithiase)

Niacine (Augmente risque myopathie)

Warfarine (augmente INR)

96

ÉZÉTIMIBE
CI (2)

1) Pas de données chez femme enceinte
2) Trouble hépatique actif ou persistant

97

CEPT

Transforme le HDL et LDL.

98

Inhibiteur CEPT

Augmenter HDL et réduire LDL. Le problème c’est qu’il y a eu une augmentation de mortalité de 60%.

99

REGN727

Réduit significativement le risque d’événement vasculaire chez les patients répondant faiblement aux statines. Réduction LDL 60%.

100

PCSK9

Protéine convertase qui favorise la dégradation du récepteur LDL dans les hépatocytes, ce qui augmente le niveau de LDL.

101

Inhibiteur PCSK9

Inhibe liaison PCSK9 avec le récepteur LDL, alors le nombre de récepteur augmente à la surface des hépatocytes, alors le LDL diminue.

Fonctionne pour hétéro et homozygote.

Peu importe le chiffre LDL de base, on réussit toujours à diminuer à 60%.

Diminue les événements CV de 50% aussi.

102

Molécules (2)

Alirocumab, Evolocumab.

Anticorps monoclonaux.

103

Indication (3)

Dose max tolérée de statine, HF, athérosclérose, requière baisse additionnelle de LDL.

104

Pharmacocinétique

Injections sous-cutanées bimensuel ou mensuel, en fonction de la dose donnée. On perd l’effet bénéfique après 4 semaines.

105

Conservation

Frigo. Sortir 30min avant l’injection.

106

Tmax

3-7 jours.

107

Suivi LDL

4-8 semaines.

108

EI (3)

Nasopharynx (12%)
Douleur au site d’injection (10%)
Hypersensibilité

**Pas plus de douleur musculaire que d’habitude.

109

Lieu d'injection (3)

Bras
Ventre
Cuisse
90 degré pendant 20 secondes.