Chimie et pharmacologie DLP Flashcards
(109 cards)
1
Q
Facteur de risque majeur des maladies vasculaires
A
CHolestérol sérique
2
Q
Deux sources de Chol
A
Alimentation 33%
Synthèse hépatique 66%
3
Q
Trois méthodes pour diminuer Chol sanguin
A
- Diminuer absorption alimentaire
- Réduire synthèse hépatique
- Favoriser élimination
4
Q
STRUCTURE CHOLESTÉROL
Combien de cycle
A
4
5
Q
STRUCTURE CHOLESTÉROL
Rôle (4)
A
Constituant de toutes les membranes cellulaires. Précurseur des hormones
Acides biliaires
Vitamine D.
6
Q
STRUCTURE CHOLESTÉROL
Chaine aliphatique
A
C17 : 7 carbones, stéroïde en C27.
7
Q
Synthèse du Chol
Condensation de:
Étape limitante:
Enzyme catalysante:
A
Condensation d’unités acétates d’acétyl-CoA.
L’étape limitante de la biosynthèse correspond à la réduction de l’HMG-CoA en mévalonate,
qui est catalysée par l’enzyme HMG-CoA réductase.
8
Q
D’où provient l’acétyl-CoA
A
Acétyl-CoA provient de la dégradation des acides gras par b-oxydation.
9
Q
LIPOPROTÉINES
Classé en fonction de (3)
A
Densité
Proportion
Composition en lipide et apo-protéine
10
Q
LIPOPROTÉINES
TG
Synthèse
Emmagasinage
Hydrolyse
A
Synthétisé par le glycérol-3-phosphate
Emmagasiné dans cellule adipeuse pour donner de l’énergie
Hydrolysés par enzymes lipases pour la formation d’AG
11
Q
LIPOPROTÉINES
Cholestérol
A
libre ou estérifié
12
Q
LIPOPROTÉINES
Phospholipides
A
Effet gras
13
Q
LIPOPROTÉINES
Apo-protéines rôle (2)
A
(1) Stabilisation de la surface.
(2) Ligand de récepteurs membranaires des cellules pour être internalisées.
14
Q
Chylomicron
A
TG alimentaire: Intestin => Tissu adipeux et muscle
15
Q
VLDL
A
TG endogène: Foie => Tissu adipeux et muscles
16
Q
IDL
A
TG + Cholestérol
17
Q
LDL
A
Chol : Foie => Tissu périphérique
Fort pouvoir athérogène, peuvent traverser paroi vasculaire.
18
Q
HDL
A
Chol : Tissu périphérique => Foie
Sortir le cholestérol du tissu périphérique pour le ramener au foie.
19
Q
Classification de Fredrickson-Levy
1
A
- Chylomicron TG-Chol
Très rare.
20
Q
Classification de Fredrickson-Levy
2a
A
2a LDL Chol
La plus courante.
21
Q
Classification de Fredrickson-Levy
2b
A
2b LDL + VLDL TG-Chol
22
Q
Classification de Fredrickson-Levy
3
A
3 IDL TG++-Chol
23
Q
Classification de Fredrickson-Levy
4
A
4 VLDL TG++-Chol
24
Q
Classification de Fredrickson-Levy
5
A
5 VLDL + Chylomicron TG++-Chol
25
MNP pour dyslipidémie (4)
1. Cessation tabagique
2. Apport alimentaire équilibré
3. Atteinte et maintien poids santé
4. Pratique régulière d’activité physique
26
Approche pharmacologique (3)
Réduire synthèse Chol
Réduire apport exogène Chol
Augmenter catabolisme Chol
27
Réduire synthèse Chol
Statines (inhibiteur de la HMG-CoA réductase)
28
Réduire apport exogène Chol
Ézétimibe
| Résines (Séquestre acide biliaire)
29
Augmenter catabolisme Chol
Niacine
| Fibrate.
30
STATINE
| MA
Inhibiteur compétitif de la HMG-CoA réductase.
(Chaine 3,5-dihydroxycarboxylique avec une affinité 10 000X plus grande, car l’enzyme est stéréosélective pour les énantiomères OH 3R-5R.)
Impossible de transformer HMG-CoA en mévalonate.
31
STATINE
| Les récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques est ______ à la concentration de Chol
Les récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques est inversement proportionnelle à la concentration cellulaire de Chol.
32
STATINE
| Réduction de CHol = Augmentation de X = Augmentation captation + catablisme de Y
Réduction de Chol = Augmentation de récepteurs LDL = Augmente captation + Catabolisme LDL.
33
```
STATINE
1ère génération
Isoler de quoi
Quelle chaîne
Exemple (4)
```
Isoler par un champignon.
Prodrogue.
Retrouve directement la chaîne 3,5-dihydroxycarboxylique.
Exemple : Pravastatine, Lovastatine, Almvastatine, Simvastatin.
34
STATINE
2ème génération
Exemple (1)
Fluvastatine
35
STATINE
3ème génération
Synthétique ou pas?
Chaine?
Liposolubilité?
Exemple (2)
Peuvent-elles être pris le matin?
Synthétique.
Ils ont une chaine heptaenoique.
Plus liposoluble que la 1ère génération.
Plusieurs cycles aromatiques et atome azote : Plus grande affinité pour le site de fixation de l’enzyme.
Des substituants aryles, amines ou sulfonamides : Augmente liposolubilité et activité.
Exemple : Atorvastatine, Rosuvastatine.
Ils peuvent être pris le matin.
36
STATINE
Dose
Rosu
Ator
Sim
Rosuvastatin 5 mg
Atorvastatin 10 mg
Simvastatin 20 mg
37
STATINE
| Utilisation (2)
Patient à risque élevé.
Toutes approuvées pour le traitement dyslipidémies 2a/b.
38
STATINE
Effets
LDL
HDL
TG
Mortalité
LDL : Diminution 40%
HDL : Légère amélioration.
TG : Légère diminution.
Mortalité : Diminution des risques et mortalité.
39
STATINE
| Absorption
30-85%
| Forme active SAUF Simvastatine et Lovastatine.
40
STATINE
| Biodisponibilité
5-24% à cause du 1er passage hépatique.
41
STATINE
| Excrétion
Fécale.
42
STATINE
| Métabolisation par
Glucuronidation
43
STATINE
| Molécule touché par 3A4 (4)
Atorvastatin
Cerivastatin
Lovastatin
Simvastatin
44
STATINE
| Molécule touché par 2C9 (2)
Fluvastatin
| Rosuvastatin
45
STATINE
| Molécule sans interaction (1)
Pravastatin
46
STATINE
| Concentration statine augmenté par (4 rx)
Cyclosporine
Anti-infectieux (Biaxin)
Vérapamil
Le jus de pamplemousse augmenter l’effet et la toxicité de la simvastatine.
47
STATINE
| Concentration augmentée d'un autre rx (1)
Warfarine
48
STATINE
| EI augmenté par (2)
Fibrate
| Niacine
49
STATINE
| Moins d'interaction avec (3)
Flu, Rosu, Prava
50
STATINE
| Simvastatin dose et itneraction
Ne plus donner 80 mg.
Max 20 mg avec amiodarone et amlodipine.
Max 10 mg avec Verapamil, Diltiazem, Fénofibrate, Bézafibrate.
51
STATINE
| EI (4)
Augmentation transaminase
Myopathie
Rhabdomyolyse
N/V, constipation, douleur abdominale
Céphalées, diabète??
52
STATINE
| Rhabdomyolyse
1 décès/million de prescription. Dégradation des cellules musculaires striées. Peut entrainer une insuffisance rénale. Une hyperkaliémie importante peut engager le pronostic vital. Dans le cas de douleur musculaire, il est indispensable de monitorer l’Activité créatinine-kinase.
Incidence augmentée avec le NIDDM, altération fonction hépatique et rénale.
53
STATINE
| Facteur de risque de myalgie (8)
Femme, âge, IR, désordre hépatique, exposition importante, polypharmacie, hypothyroïdie, asiatique.
54
STATINE
| CI (2)
1) Trouble hépatique actif ou transaminase élevée persistant.
2) Grossesse
55
STATINE
| IR
ClCr
56
RÉSINE
| MA (3)
Résines échangeuses d’ions qui fixent les acides biliaires. Elles ne sont pas absorbées, donc elles sont plus sûres.
1) Augmentation de la synthèse hépatique
2) diminution du Chol hépatique
3) Surexpression des récepteurs du LDL. => Augmentation de la captation des LDL.
57
RÉSINE
| Chimie
Les acides biliaires sont amphiphiles. Ils sont formés à partir de l’élimination du Chol. Ils jouent aussi le rôle de détergeant. Permet d’absorber les lipides alimentaires. Forme majeur de l’homéostasie du Chol. C’est donc une cible importante.
58
RÉSINE
| 1ère génération (2)
Cholestyramine 4g = Polystyrène lié au Divinylbenzène.
Cholestipol 5g = Polymère de diethylenetriamine et d’épichlorohydrine
59
RÉSINE
| 2ème génération (1)
Colesevelam. 625 mg DIE
Affinité de liaison aux acides biliaires supérieures => Dose plus faible et moins d’EI.
Longues chaînes hydrophobes qui forment des liaisons électrostatiques.
Structure basée sur l’épichlorohydrine pour réduire absorption systémique.
60
RÉSINE
| 2b?
Cholestyramine
61
RÉSINE
| 2a?
Cholestipol et Colesevelam + Cholestyramine.
62
RÉSINE
Effet
LDL
HDL
TG
Clinique
Diminution LDL : 25%
Augmentation légère HDL.
Augmentation des TG.
Clinique : Diminution de la progression de l’athérosclérose.
63
RÉSINE
| Prise
Avant les repas (pour limiter l’absorption de lipide alimentaire)
64
RÉSINE
| EI (4)
Constipation, douleur abdominale.
Affecte absorption ADEK et acide folique
Affecte absorption des statines, donc il faut différer la prise.
Prendre les Rx plusieurs heures avant ou après. (4-6h)
65
RÉSINE
| CI (4)
Atrésie biliaire
ATCD pancréatite causé par hyper-TG
Maladie intestinale obstructive
Hyper-TG > 5.7
66
NIACINE
| Quel vitamine?
Hydrosoluble B3
67
NIACINE
| MA (5)
Réduit la sécrétion des AG libres et la formation des VLDL.
Inhibiteur de l’enzyme diacyglycérol acétyltransférase 2. Empêche donc la synthèse des TG.
Bloque internalisation des particules pré-bêta-HDL, ce qui les laisse libre de participer au transport sous forme de HDL.
Favorise élimination des TG libérés par LPL à partir des chylomicrons.
Inhibe la lipolyse et diminue l’athérogénèse.
68
NIACINE
| Raison des EI
C’est un récepteur protéine G dans le tissu adipeux. Il y a une augmentation de la synthèse de PG qui vont faire une vasodilatation des vaisseaux du derme.
69
NIACINE
Effets
LDL
HDL
TG
Mortalité
LDL : Diminution 30%.
TG : Diminution.
HDL : Augmentation 30%. (type 2ab, 4 et 5)
Réduit mortalité de 11% sur 15 ans.
70
NIACINE
| Dose
NE PAS SUBSTITUER NIACINE COURTE ACTION ET NIASPAN À DOSE ÉGALE.
500 mg HS. Puis titrer de 500 mg chaque 4 semaine, MAX 2000 mg. EN MANGEANT.
3 co 500 mg pas égal à 2 co de 750 mg.
71
NIACINE
| Diminuer flushing
```
1- ASA 325 30min avant.
2- En mangeant.
3- Au coucher.
4- Éviter alcool, breuvage chaud, douche, bain.
5- Augmenter dose graduellement.
```
72
NIACINE
| Biodisponibilité
88%.
73
NIACINE
| Excrétion
Acide nicotinique + acide nicotinurique en voie urinaire.
74
NIACINE
| EI ( 5)
* NOMBREUX.
* Sx TGI (douleur, diarrhée, vomis)
* Hyperglycémie.
* Hyperuricémie.
* Rougeur grave, sensation de brûlure, augmentation de la température de la peau. (diminue avec le temps même si augmente la dose)
* Augmentation transaminase dose-dépendant.
75
NIACINE
| Interactions (6)
* Hypoglycémiant
* Agent vasoactif. (hypotension orthostatique)
* Warfarine
* Potentialise myopathie avec statines. (CK)
* Statine, fibrate, niacine (Augmente EI musculaire)
* Nicoderm, alcool, boisson chaude (augmente flushing)
76
NIACINE
| Contre-indication (4)
1) Trouble hépatique actif ou persistant
2) Ulcère gastro-duodénal
3) Trouble hémorragique évolutif
4) Grossesse
77
FIBRATE
| Structure-fonction
Dérivés de l’acide fibrique.
Acide isobutyrique est essentiel pour l’activité.
Substitution para groupement Cl augmente demie-vie.
78
FIBRATE
| MA
Fibrate se lie au récepteur PPAR alpha, ce qui forme un complexe avec le retinoid X-receptor.
Il se fixe ensuite à l’ADN ce qui favorise synthèse de protéines.
79
```
FIBRATE
Favorise quoi (4)
```
1) Augmentation HDL (Apo A1-2)
2) Augmentation transport inverse Chol (ABCA-1)
3) Diminution TG (LPL)
4) Diminution composante inflammatoire athérosclérose.
80
FIBRATE
| Dose (3)
Bézafibrate 400 mg
Fénofibrate 48-200 mg. Nanocristallisé EZ diminue la dose et donner à jeun.
Gemfibrozil 600-1200 mg
81
```
FIBRATE
Absorption
t1/2
Métabolisme
Excrétion
```
Absorption : Rapide et efficace.
T1/2 : 1h pour Gemfibrozil. 20h pour fenofibrate.
Métabolisme : Glucuronidation.
Excrétion : Urine sous forme de glucuronides.
82
FIBRATE
| Utilisation (4)
Utilisé pour 2ab, 4 5.
83
FIBRATE
Effet
```
TG
LDL
HDL
Risque
Mortalité
```
TG : Diminution 50%. Effet principal par augmentation LPL qui catabolise TG. Hydrolyse VLDL, IDL et LDL.
LDL : Diminution 10%
HDL : Augmentation 10% par sécrétion Apo-A1-A2 et SR-BI.
Gemfibrozil réduit 34% risque d’accident cardiaque.
Aucun effet sur la mortalité.
84
FIBRATE
| EI (5)
Augmente transaminase
Augmente myopathie (surtout avec statine)
N/V, douleur abdominale, constipation.
Cholélithiase (Augmente sécrétion biliaire du cholestérol, favorise formation de calcul)
Augmente créatinine
85
FIBRATE
| Interaction (4)
Augmente concentration de :
| Résines, statines, warfarine, antidiabétique.
86
FIBRATE
| CI (3)
1) Trouble hépatique actif ou persistant.
2) Maladie biliaire
3) Grossesse
87
FIBRATE
| IR (4)
a) Fénofibrate
88
FIBRATE
| Gemfibrozil contre-indiqué avec (2)
Gemfibrozil : Contre-indiqué avec Repaglinide et statines.
89
ÉZÉTIMIBE
| MA
Inhibiteur de l’absorption locale intestinale du Chol (alimentaire et biliaire) et phytostérol.
Inhibiteur du transporteur intestinal du Chol NPC1L1
90
ÉZÉTIMIBE
Effet
Chol
LDL
TG
HDL
Réduction absorption Chol 50%
Réduction LDL 20%.
Réduction TG 8%
Augmentation HDL 2%
Ézétimibe + statines agissent différemment. Alors leurs effets s’additionnent.
Ézétimibe + Fénofibrate : Chol + LDL additionne. Modifie pas TG/HDL.
91
ÉZÉTIMIBE
| Dose
10 mg DIE à n’importe quel moment, avec ou sans nourriture.
92
ÉZÉTIMIBE
| Absorption
Absorption : Rapide. Activité conservé car le métabolite actif subit de nombreux cycles entéro-hépatique. Pas affecté par la nourriture.
T1/2 = 22h.
93
ÉZÉTIMIBE
| Métabolisme
N’interfère pas avec CYP450.
Glucuronidation.
Le métabolite est plus actif que le principe actif lui-même.
94
ÉZÉTIMIBE
| EI (3)
```
Inconfort abdominal, diarrhée.
Myalgie même en monothérapie.
Augmentation transaminase (surtout avec statines)
```
95
ÉZÉTIMIBE
| Interaction (4)
Cyclosporine
Fénofibrate et Gemfibrozil (augmente risque de colélithiase)
Niacine (Augmente risque myopathie)
Warfarine (augmente INR)
96
ÉZÉTIMIBE
| CI (2)
1) Pas de données chez femme enceinte
| 2) Trouble hépatique actif ou persistant
97
CEPT
Transforme le HDL et LDL.
98
Inhibiteur CEPT
Augmenter HDL et réduire LDL. Le problème c’est qu’il y a eu une augmentation de mortalité de 60%.
99
REGN727
Réduit significativement le risque d’événement vasculaire chez les patients répondant faiblement aux statines. Réduction LDL 60%.
100
PCSK9
Protéine convertase qui favorise la dégradation du récepteur LDL dans les hépatocytes, ce qui augmente le niveau de LDL.
101
Inhibiteur PCSK9
Inhibe liaison PCSK9 avec le récepteur LDL, alors le nombre de récepteur augmente à la surface des hépatocytes, alors le LDL diminue.
Fonctionne pour hétéro et homozygote.
Peu importe le chiffre LDL de base, on réussit toujours à diminuer à 60%.
Diminue les événements CV de 50% aussi.
102
Molécules (2)
Alirocumab, Evolocumab.
Anticorps monoclonaux.
103
Indication (3)
Dose max tolérée de statine, HF, athérosclérose, requière baisse additionnelle de LDL.
104
Pharmacocinétique
Injections sous-cutanées bimensuel ou mensuel, en fonction de la dose donnée. On perd l’effet bénéfique après 4 semaines.
105
Conservation
Frigo. Sortir 30min avant l’injection.
106
Tmax
3-7 jours.
107
Suivi LDL
4-8 semaines.
108
EI (3)
Nasopharynx (12%)
Douleur au site d’injection (10%)
Hypersensibilité
**Pas plus de douleur musculaire que d’habitude.
109
Lieu d'injection (3)
Bras
Ventre
Cuisse
90 degré pendant 20 secondes.
