Det innate immunsystems rolle i infektion

Question 1

Hvad er forskellen mellem det innate immunsystem og det adaptive immunsystem i forhold til genkendelse af omverdenen?

Answer 1

Det innate immunsystem genkender molekylære mønstre knyttet til mikroorganismer. Disse receptorer er ikke variable; alle celler af en given celletype bærer altså de samme receptorer.

Det adaptive immunsystem, der samlet set er i stand til at genkende alle mulige biologiske stoffer (antigener), har receptorer som er forskellige fra celle til celle. Denne gruppe af receptorer udgøres af B-cellernes og T-cellernes antigenspecifikke receptorer.
- Kun celler, der bærer en receptor med specificitet over for et givet antigen, bliver bragt i spil i det adaptive immunrespons.

Question 2

Hvordan foregår binding af makromolekyler til immunsystemets receptorer?

Answer 2

Binding af makromolekyler til immunsystemets receptorer skyldes en række ikkekovalente interaktioner:
- Elektrostatiske: Tiltrækning mellem modsatte ladninger
- Brintbindinger: Deling af brintatom mellem elektronegative atomer
- Van der Waalske: Interaktioner mellem flukterende elektronskyer
- Hydrofobe: Tæt kontakt mellem hydrofobe grupper udelukker interaktion med vand

Question 3

Hvordan genkender det innate immunsystem mikroorganismer?

Answer 3

Specificitet inden for det innate immunsystem er baseret på genkendelse af generelle strukturelle mønstre, der bliver udtrykt på forskellige mikroorganismer (Pathogen-associated molecular patterns, der forkortes PAMPs)

Question 4

Angiv overordnet celleoverfladers “mønstergenkendende” molekyler

Answer 4

Kulhydratbindende receptorer: Bakterier, svampe, parasitter

Toll-lignende receptorer, overfladebundne: Bakterier, svampe, parasitter

Toll-lignende receptorer, intracellulære: Vira, intracellulære bakterier

Scavenger receptorer: Mikroorganismer, beskadigede væv og celler

Andre receptorer: Bakterier

Question 5

Beskriv aktivering ved manglende genkendelse

Answer 5

For nogle forsvarssystemers vedkommende er det ikke genkendelse af molekylære mønstre, men derimod mangel på en genkendelsesproces, der fører til angreb.

Når immunsystemet ikke kan genkende en celle eller en substans som selv, kan det udløse en immunrespons. Dette kan ske på flere måder:

Inflammatorisk respons: Immunsystemet kan frigive inflammatoriske signalstoffer, såsom cytokiner og kemokiner, for at tiltrække immunceller til det berørte område. Dette resulterer i betændelse, der er en del af kroppens forsvarsmekanismer for at inddæmme og ødelægge potentielle trusler.

Aktivering af immunceller: Immunsystemet kan aktivere immunceller, såsom makrofager, neutrofiler og naturlige dræberceller (NK-celler), for at angribe de ikke-genkendte celler eller substanser. Disse celler kan fagocyttere (sluge og fordøje) de fremmede stoffer eller dræbe dem direkte.

Question 6

Hvornår er intracellulære “mønstergenkendende” molekyler væsentlige?

Answer 6

Alle virus og nogle bakterier formerer sig inde i de værstsceller, som de inficerer. Derved bliver de utilgængelige for de ekstracellulære mønstergenkendende receptorer. Til gengæld findes der intracellulære mønstergenkendende receptorer, som igangsætter et kontraangreb imod de indtrængede patogener.

Det drejer sig bl.a. om TLR3, TLR7, TLR8 og TLR9.

Question 7

Hvilke strukturer genkender TLR3?

Answer 7

Nogle virus har dobbeltstrenget RNA (dsRNA) som arvemateriale, hvilket genkendes af TLR3.

Question 8

Virus med dobbeltstrenget RNA genkendes af hvilken receptor?

Answer 8

TLR3

Question 9

Hvilke strukturer genkender TLR7 og TLR8?

Answer 9

Nogle virus har enkeltstrenget RNA (ssRNA) som arvemateriale, hvilket genkendes af TLR7 og TLR8.

Question 10

Virus med enkeltstrenget RNA genkendes af hvilke receptorer?

Answer 10

TLR 7 og TLR8

Question 11

Hvad er opløselige “mønstergenkendende”molekyler?

Answer 11

Der findes i organismen en række opløselige mønstergenkendende molekyler, hvis rolle er at fungere som “opsoniner” ved at aktivere komplement på mikroorganismens overflade eller ved at forsyne TLR med aktiverende bakterielle produkter.

Question 12

Angiv forskellige grupper af opløselige “mønstergenkendende” molekyler

Answer 12

Kollektiner/ficoliner

Lipopolysakkaridbindende protein

Komplementsystemet

Naturlige antistoffer

Question 13

Hvad er antigener?

Answer 13

Antigener er en betegnelse for stoffer, der genkendes af immunsystemet.

Question 14

Angiv de humorale komponenter af det innate immunsystem

Answer 14

Det bedst undersøgte af det innate immunsystems humorale komponenter er komplementsysteketl der har vidtrækkende betydning for såvel det innate som det erhvervede immunrespons.

Question 15

Hvad består komplementsystemet af?

Answer 15

Komplementsystemet består af omkring 20 plasmaproteiner og 10 membranbundne receptorer og regulatormolekyer.

Question 16

Hvilke faser består komplementsystemet af?

Answer 16

Komplementssystemets funktion kan beskrives som bestående af tre faser.
1. Initiering via tre uafhængige enzymkaskadereaktioner eller aktiveringsveje: den klassiske aktiveringsvej, den lektinmedierede aktiveringsvej og den alternative aktiveringsvej. I alle tre tilfælde er slutproduktet proteaser, der spalter komplementfaktorerne 3 (C3) og 5 (C5). Disse proteaser benævnes C3- og C5-konvertaser.
2. Omdannelse af C3 (og C5) til opsoniner (C3b, iC3b) og anafylatoksiner C3a og C5a.
3. Dannelse af det såkaldte membranangrebskompleks (membrane attack complex, MAC), der er involveret i lysering af bakterier eller andre målceller.

Question 17

Redegør for aktivering af komplementsystemet

Answer 17

C3 spaltes af C3-konvertaser, der er dannet via de tre aktiveringsveje: den klassiske, den lektinmedierede og den alternative aktiveringsvej.

Proteolytisk spaltning af C3 er den centrale proces i komplementaktivering. Ved denne spaltning bliver den forholdsvis inaktive C3-komponent omdannet til to meget reaktive fragmenter: C3a, der fremmer inflammatoriske reaktioner, og C3b, som binder kovalent til eksempelvis mikroorganismer og derved fremmer makrofager, monocytter og neutrofile granulocytters evne til at fagocytere og tilintetgøre dem.

Desuden er C3b medvirkende til videre spaltning af C3 og til dannelse af C5-konvertaser.

Question 18

Redegør for spaltning af C5

Answer 18

Både den klassiske og den alternative aktiveringsvejs C3-konvertaser omdannes til såkaldte C5-konvertaser ved binding af et ekstar C3b-fragment, dvs. ved dannelse af henholdsvis C4bC2aC3b og C3bBbC3b. Disse konvertaser katalyserer spaltning af den næste komponent i rækken - C5.

Herved opstår to meget aktive fragmenter: det såkaldte anafylatoksin - C5a - og fragmentet C5b, der er en nøglekomponent i opbygningen af membranangrebskomplekset.

Question 19

Redegør for dannelse af membranangrebskomplekset

Answer 19

Den sidste fase i komplementaktivering består i dannelsen af det lytiske membranangrebskompleks, Denne proces sættes i gang af C5b - et molekyle, der er homologt med C3b og C4b, men som mangler en intern thiolestergruppe.

C5b er kun virksomt, mens det er løst associeret med C3b i C5-konvertasen. I en kæde af ikke-enzymatiske reaktioner binder C5b først C6 og derefter C7 og danner et kompleks med kortvarig bindingsevne over for cellemembranen.
- C5b67-komplekset dissocieres fra C5-konvertasen og binder umiddelbart efter til cellemembranen eller går tabt i væskefasen.

C8, der består af tre polypeptidkæder (alpha, beta, gamma), binder C8-beta-kæden til C5b. Det fører til gennemboring af membranen og igangsætter en langsom cellelyse.

Denlytiske proces bliver imidlertid markant forstærket, når C8 voa sin C8-alpha-kæde først binder ét C9-molekyle og derefter katalyserer polymerisering af optil 18 C9-molekyler, som tilsammen danner en skorstenslignende struktur igennem membranen.

Question 20

Hvad sker der når en mikroorganisme trænger ind i kroppen og begynder at etablere en infektion?

Answer 20

Når en mikroorganisme trænger ind i rkoppen og begynder at etablere en infektion, er der en række celler tilhørende det innate immunsystem, som straks - selvstændigt og i samarbejde med det innate immunsystems humorale komponenter - begyndeer at bekæmpe de indtrængende mikroorganismer.

Det innate immunsystem benytter sig især af myeloide celler, og disse cellers primære strategi er at fagocytere, dræbe og nedbryde de pågælfdende mikroorganismer.

En enkelt lymfoid celletype spiller dog også en vigtig rolle i det innate immunsystem - NK-cellen. Denne celletype udfører udelukkende “ekstracellulære drab”: Den dræber fx værtsceller, der er blevet inficeret med virus, men den fagocyterer ikke - hverken de dræbte celler eller de viruspartikler, som cellerne måtte indholde - Denne opgave overlades til fagocytterne.

Question 21

Angiv myeloide celletyper

Answer 21

Den cellulære del af det innate immunforsvar er primært baseret på fagocytose, og de vigtigste fagocytter er de mononukleære (monocytter og makrofager) samt granulocytterne. Begge disse cellegrupper udvikles fra myeloide stamceller. Det samme gør de fleste dendritiske celler, der også kan fagocytere, men hvis hovedfunktion er antigenpræsentation.

Question 22

Hvordan får fagocytter kontakt til mikroorganismer?

Answer 22

Fagocytternes kontakt til mikroorganismer etableres enten via direkte binding til målet ved hjælp af overfladereceptorer såsom mannosereceptoren eller Toll-lignende receptorer, der genkender mikrobielle molekylære mønstre på mikroorganismer, eller ved indirekte binding af målcellen via antistoffer eller fragmenter af komplementfaktor 3 (C3) bundet til målcellen.

Question 23

Redegør for fagocytose-processen

Answer 23

Fagocytose indledes, når komponenter på mikroorganismens overflade (fx mikrobielle kulhydrater, LPS, antistoffer, C3-fragmenter) genkendes af de tilsvarende receptorer på fagocytten. Der kan være tale om to typer af fagocytose, alt efter hvilke receptorer der er involveret i processen.

I type I fagocytose fører signalering til polymerisering af aktinmonomerer og efterfølgende dannelse af nålelignende strukturer, som trækker cellemembranen ud i hårfine fremspring (filopodier) omkring den mikroorganisme, der skal fagocyteres. Det efterf’æges af dannelsen af bølgelignende strukturer (lamellipodier), der etablerer tætte membrankontakter i kontaktzonene mellem fagocytten og mikroorganismen.

Type II fagocytose udløses af CR3 samt andre integriner, og den medieres af stressfibre, der dannes under kontaktzonen. Disse fibre trækker membranen (og derved partiklen) ind i cellen ved en slags “sluge”-bevægelse. Ogås her medvirker en fortløbende dannelse af nye kontaktpunkter for fagocytmembranen til dannelsen af et endeligt fagosom.

Som oftest vil begge typer af fagocytose være involveret. For eksempel vil en bakterie, der er dækket med både IgG-antistoffer og iC3b-fragmenter, engagere både type I-aktiverende Fc-gamma-receptorer og type II-aktiverende CR3. Kombinationen af “omfavnelse” og “synkning” sikrer en effektiv fjernelse af bakterien fra infektionsstedet.

Question 24

Gør rede for NK-cellers drabsmeknaisme

Answer 24

NK-celler dræber ved at etablere et begrænset kontaktområde (en synapse) til målcellen. Synapsen dannes mellem adhæsionsmolekyler på dræbercellen og målcellen.
- LFA-1 med ICAM-1
- CD2 med LFA-3
- NKG2D med MIC-A eller MIC-B

Det er inden for dette kontaktområde, at NK-cellens dødbringende arsenal samles, og NK-celler anvender op til flere mekanismer i deres drab på målceller:

1. For det første indeholder deres granula perforiner, som integreres i målcellens overflade. Disse porer tillader, at serinproteaser (granzymer), der også er indeholdt i NK-cellens granula, får adgang til målcellens cytoplasma og kerne.
2. Granzym B spiller den mest dominante rolle i celledrab, og udøver sin funktion ved at igangsætte caspasekaskade, der udløser apoptose (programmeret celledød).
3. Granzym A supplerer ved at trænge ind i målcellens kerne, hvor den bevirker ødelæggelse af cellens DNA.
4. Endelig er NK-celler i stand til at inducere apoptose ved secernering af TNF-α, der binder til målcellens egne caspaseaktiverende receptorer.

NK-cellers anvendelse af apoptose som drabsmekanisme sikrer imod frigørelse af toksiske stoffer fra de angrebne celler. Derved bliver kun inficerede eller maligne celler med manglende udtryk af MHC I udslettet, mens nærliggende raske celler forbliver uskadte. NK-cellen bliver ikke selv beskadiget under sit angreb, og når den frigøres fra synapsen med den døende celle, søger den efter endnu en målcelle at dræbe.

Question 25

Gør rede for drab på mikroorganismer ved hjælp af NET

Answer 25

Neutrofile granulocytter er glubske bakterieædere, der kan indfange, fagocytere, dræbe og nedbryde mange bakterier i deres korte levetid. Men selv når disse celelr dør, har de endnu et båden i reserve. Det har nemlig vist sig, at en neutrofil granulocyt, som er blevet aktiveret, fx af bakterielt lipopolysakkarid, kan gå ind i en særlig dødsproces, hvorunder cellens kromatin udfoldes på en særlig måde, så der dannes en fiskenetlignende struktur - et såkaldt NET (neutrophil extracellular trap).

Trådene i nettet dannes af granulocyttens DNS, og til disse tråde knyttes en række aktive antibakterielle peptider og enzymer. Den særlige dødsproces forårsager endvidere, at nettet bliver frigjort fra den henfaldende cellekerne på nærmest eksplosionsagtig vis. Det bevirker, at nettet udfoldes og kan indfange bakterier i nærheden. Bakterierne fastholdes i nettet og dræbes af de tilkoblede enzymer og antibakterielle peptider.

Question 26

Hvordan kan det være at mikroorganismer medfører infektioner?

Answer 26

Trods vores immunsystems evne til at bekæmpe langt de fleste mikroorganismer effektivt, så medfører visse infektioner alligevel sygdom og endog død. Det skyldes, at de pågældende mikroorganismer har udivklet evner til at omgå én eller flere af immunsystemets mangfoldige reaktionsmekanismer.

Question 27

Redegør for det innate immunforsvar ved virusinfektioner

Answer 27

Innat immunitet mod virus er først og fremmest medieret via interferonsystemet, der træder i kraft tidligt i infektionen, men også komplementsystemet og NK-celler spiller en rolle i bekæmpelsen af en række virus.

Det innate immunforsvar har flere intracellulære receptorer, der kan genkende viralt RNA eller DNA herunder Toll-lignende receptorer (TLR3, -7, -8, -9), NOD-lignende receptorer, RIG-1 og MDA-5.

Eksempelvis findes dobbeltstrengede RNA-strukturer ikke i normale eukaryote celler, men derimod i mange virus, og bliver dannet som mellemstadier under virusopformering af stort set alle virus.

Genkendelse af viralt RNA fører til aktivering af interferonregulerende faktorer (fx IRF3 og IRF7), der er en familie af transkriptionsfaktorer, som starter transkription af generne for de antiviralt virkende type 1-interferoner, IFN-alfa og IFN-beta.

Question 28

Hvilke væsentligste systemer anvendes af det innate immunforsvar ved virusinfektioner?

Answer 28

Innat immunitet mod virus er først og fremmest medieret via interferonsystemet, der træder i kraft tidligt i infektionen, men også komplementsystemet og NK-celler spiller en rolle i bekæmpelsen af en række virus.

Question 29

Hvilke receptorer fra det innate immunforsvar anvendes ved virusinfektioner?

Answer 29

Det innate immunforsvar har flere intracellulære receptorer, der kan genkende viralt RNA eller DNA herunder Toll-lignende receptorer (TLR3, -7, -8, -9), NOD-lignende receptorer, RIG-1 og MDA-5.

Question 30

Hvordan genkendes virusinfektioner af det innate immunforsvar?

Answer 30

Det innate immunforsvar har flere intracellulære receptorer, der kan genkende viralt RNA eller DNA herunder Toll-lignende receptorer (TLR3, -7, -8, -9), NOD-lignende receptorer, RIG-1 og MDA-5.

Eksempelvis findes dobbeltstrengede RNA-strukturer ikke i normale eukaryote celler, men derimod i mange virus, og bliver dannet som mellemstadier under virusopformering af stort set alle virus.

Question 31

Hvad fører genkendelse af virusinfektioner fra det innate immunforsvar til?

Answer 31

Genkendelse af viralt RNA fører til aktivering af interferonregulerende faktorer (fx IRF3 og IRF7), der er en familie af transkriptionsfaktorer, som starter transkription af generne for de antiviralt virkende type 1-interferoner, IFN-alfa og IFN-beta.

Question 32

Hvilken type interferoner anvendes af det innate immunforsvar ved virusinfektioner?

Answer 32

Type-I interferoner herunder IFN-alfa og IFN-beta

Question 33

Hvor produceres type I-interferoner?

Answer 33

Type I-interferoner kan produceres af alle kernebærende celler som svar på virusinfektioner.

En særlig type af dendritiske celler - de såkaldte plasmacytoide dendritiske celler, der bl.a. findes i ringe antal i blodet - udskiller hurtigt massive mængder af type I-interferoner, når de sanser virus gennem TLR7 og TLR9.

Question 34

Hvordan responderer celler til type I-interferonerne?

Answer 34

Alle celler kan respondere på type I-interferonerne gennem type-I interferonreceptoren (IFNAR). Når IFN-alfa og IFN-beta er frigivet fra én celle, kan de binde IFNAR på omkringliggende celler (parakrint) eller samme celle, der produverede dem (autokrint). Det fører til ekspression af en lang række antivirale proteiner såsom RNaser (enzymer, der nedbryder RNA), proteinkinaser (som nedregulerer RNA-translation) og proteiner, der angriber virus capsid og nukleoproteiner eller foretager deamineringer af virusgenom (førende til nonproduktive mutationer). Nogle af disse interferoninducerede proteiner (som proteinkinase R) kan inducere apoptose af den virusinficerede celle.

Det er vigtigt at bemærke, at type I-interferonerne også er i stand til at stimulere NK-cellers og cytotoksiske T-cellers aktiviteter.

Question 35

Hvordan responderer celler til type II-interferoner?

Answer 35

IFN-gamma er det eneste type II-interferon og binder til en anden receptor (CD119).

I starten af et innat immunsvar mod virus produceres IFN-gamma primært af NK- og NKT-celler. Tidlig produktion fra dendritiske celler, makrofager og monocytter er også observeret.

Når det adaptive immunsvar senere startes opl bliver T-celler (både Th- og Tc-celler) den dominerende kilde til produktionen.

Stimulation af cellers IFN-gamma-receptorer medfører hæmning af viral DNA- eller RNA-replikation og inducerer produktion af antivirale enzymer.

Sammen med CD40 aktiverer IFN-gamma makrofager, som derved bliver i stand til at dætbe virus og intracellulære bakterier.

Ydermere stimulerer IFN-gamma ekspressionen af både MHC-I og MHC-II, hvilket øger antigenpræsentation og inficerede cellers genkendelighed set fra Tc-cellers synspunkt. Medvirkende hertil er en opregulerede effekt på udtrykket af TAP og HLA-DM.

Question 36

Redegør for komplementsystemets betydning i forsvaret imod virus

Answer 36

Komplementsystemets betydning i forsvaret imod virus ses bl.a. af, at patienter med mangel på visse komplementfragmenter udviser øget modtagelighed over for virusinfektioner.

Både den klassiske og den lektinmedierede komplementaktiveringsbej kan blive aktiveret af virus,

C1q er eksepmpelvis i stand til at binde direkte til glykoproteiner på cytomegalovirus og visse retrovirus såsom humant T-lymfotropt virus (HTLV).

Lektinaktiveringsvejen kan initieres af kulhydrater på bl.a. hepatitis B- og influenzavirus.

Deponering af komplementproteiner på virus kan bremse virusinfektioner på forskellige måder.

Opsonisering af virus med C3- og C4-fragmenter kan mediere binding til komplementreceptorer på fagocytter og føre til forøget fagocytose og nedbrydning af virus til CR1 og CR2 på follikulære dendritiske celler og til CR2 på B-celler, hvilket medvirker til et stærkt effektiviseret antistofsvar. Det har også været vist, at deponering af C3- og C4-fragmenter direkte kan blokere visse virus’ interaktion med deres “receptorer” på målcellerne.

Endelig kan dannelse af membranangrebskopmlekset (C5-9) på overfladen af visse virus føre til lysering af virus. Det gælder bl.a. for coronavirus, herpesvirus og retrovirus.

Question 37

Gør rede for NK-cellers rolle ved virusinfektioner

Answer 37

NK-celler udøver et meget vigtig cellulært forsvar mod virusinfektioner. Det skyldes, at mange virus under deres replikation nedregulerer værtscellernes normale produktion af MHC I-proteiner enten specifikt elelr som led i en generelt nedregulering af “husholdningsproteiner”. Når mængden af MHC I kommer under et vis kritisk niveau, så træder NK-cellernes genkendelsesmekanisme af manglende MHC I i kraft med drab af de virusfinficerede celle til følge.