Seminarium 1

Question 1

1- Vid processbehandling av pulver är det viktigt att karakterisera och kontrollera resultatet efter till exempel malning och blandning för att säkerställa att pulvret uppfyller de ställda kvalitetskraven så att en reproducerbar beredning kan tillverkas. Du har fått till uppgift att göra en pulverblandning bestående av ett läkemedel och ett lättlösligt hjälpämne. Du blandar dina pulver i en Turbula-blandare (ett slags tummelblandare). Nu återstår det att bedöma blandningens homogenitet och därmed kvalitet. Hur går du till väga för att undersöka denna (provtagning, analys och resultatredovisning)?

Answer 1

Man tar stickprov (Minst 10 st stickprov) från pulverblandningen, till exempel med en så kallad pulvertjuv.

Det är viktigt att stickproven är representativa och slumpmässiga.

Därefter bestäms halten aktiv substans i varje stickprov (Med HPLC som teknik), varefter proportionen aktiv bestäms. Detta ger en uppsättning värden 𝑝1, 𝑝2, … , 𝑝𝑛, där 𝑛 är stickprovets storlek.

Från dessa beräknas en vanlig stickprovsstandardavvikelse. Denna kan slutligen jämföras med en teoretisk standardavvikelse, beräknad för en randomiserad blandning.

Blandningsindex är mått på blandnings homogenitet:

Blandningsindex = SD Teoretiska / SD Experimentella

Experimentella mot tiden för resultat:
Y-axel: SD
X-axel: Tid

Experimentella SD minskar med tiden.

Den teoretiska är konstant.

Vi kollar när vi når den teoretiska för rätt homogenitet.

Question 2

2- För en randomiserad blandning av en aktiv substans och ett hjälpämne med proportionerna 𝑝 respektive 𝑞 = 1 – 𝑝 kan standardavvikelse (SD) och variationskoefficient (CV) för halten av den aktiva substansen beräknas enligt:
SD = Ruten ur (𝑝𝑞 / 𝑛)
respektive
CV = SD / 𝑝
där 𝑛 är antal partiklar i provuttaget.

(a) Hur förändras standardavvikelsen och variationskoefficienten när antalet partiklar i provet ökar från 1000 till 100 000?

Answer 2

Kolla TAB
Eftersom enbart 𝑛 varierar (𝑝 och 𝑞 lika i båda fallen) får man:

SD 100 000 / SD 1 000 = Ruten ur (1000 / 100 000) = 1 / 10
och
CV 100 000 / CV 1 000 = SD 100 000 / SD 1 000 = 1 / 10

Det vill säga både standardavvikelsen och variationskoefficienten minskar 10 gånger.

Question 3

(b) Hur avgör man vilken provstorlek som är lämplig för en viss beredning?

Answer 3

Man väljer provstorlek så att den motsvarar dosenheten.

Större stickprov än dosen —> Hög n —> Mindre SD (Men detta SD är nu felaktigt, bra på papper, men dålig på riktigt).

Question 4

(c Hur förändras standardavvikelsen och variationskoefficienten när halten aktiv substans minskar från 10 till 0.1%?

Answer 4

Kolla TAB

Det vill säga standardavvikelsen minskar knappt 10 gånger

medan

variationskoefficienten ökar drygt 10 gånger.

Question 5

(d) Innebär detta att det blir lättare eller svårare att uppnå en god dosnoggrannhet för låga doser jämfört med höga? Motivera ditt svar.

Answer 5

Det blir svårare, eftersom variationen i dos måste jämföras med den önskade dosen, det vill säga det är variationskoefficienten som är relevant.

Question 6

3- Vid bedömning av flytförmåga hos två pulvermaterial (fyllnadsmedel) erhölls följande samband mellan bulkdensitet och antal stampningar i en stampvolymeter:

(a) Diskutera sambandet mellan adhesion/kohesion mellan partiklar och pulvermaterialets flytförmåga.

Answer 6

Ju större adhesionen/kohesionen är mellan partiklarna, desto sämre flytförmåga får man.

Kohesiv pulver har dålig flytförmåga (Binder till varandra).

Flytförmåga: Pulver beter sig som vätska.

Om de binder till varandra eller binder till en yta —> Minskad flytförmåga

Question 7

(b) Förklara resultaten.

Answer 7

Kolla TAB

Man kan uppskatta Hausnerkvoten (HR) eller Carrs index (CI) genom att se hur mycket bulkdensiteten påverkas av stampningen. Om bulkdensiteten ökar från 𝜌fyll till 𝜌stamp kan Hausnerkvoten beräknas enligt:

HR = 𝜌stamp / 𝜌fyll

Medan Carrs index blir

𝐶l = (𝜌stamp − 𝜌fyll) / 𝜌stamp

Hausnerkvoten och Carrs index är störst för pulver B, vilket innebär att detta pulver har sämst flytförmåga.

För att undersöka porositet ska vi ta kvot av fast densitet och bulk densitet. Ska vara nära 1.

B har dålig flytförmåga för att en större förändring har skett.

Substans som är dålig flytförmåga på grund av adhesion och kohesion —> Dålig packning i början.

A har bra flytförmåga för att från början hade vi låg kohesvitet.

Question 8

4- Nedanstående tabell och figur är hämtade från Klevan et al. (Eur J Pharm Biopharm 74, 425-435, 2010). Notera att förstoringen skiljer sig åt mellan figurerna.
(a) Para ihop figurerna med de material som anges i tabellen. Förklara hur du resonerar.

Answer 8

Pulver B har minst partikelstorlek och bör därmed ha sämst flytförmåga (högst Hausnerkvot) och störst volymspecifik yta. Således är pulver B talk.

Pulver A och C har jämförbar partikelstorlek men pulver C har mer oregelbundet formade partiklar. Pulver C bör därför ha sämre flytförmåga och större volymsspecifik yta än A. Således är C Avicel PH-102 medan pulver A är FlowLac100.

Större och runda partiklar har bra flytförmåga —> Pulver A

B mindre partiklar minskad flytförmåga —> Hög HR

FlowLac100 –> A (Bättre flytförmåga)

B —> Talc

HR ska vara nära 1 som möjligt.

C har medel flytförmåga —> Avicel PH-102

Question 9

(b) Anta att pulver B och C har samma partikelform (mer exakt: samma ytvolymformfaktor). Bestäm utifrån data i tabellen förhållandet mellan deras partikelstorlekar.

Answer 9

Kolla TAB

Den volymspecifika ytan är omvänd proportionell mot partikelstorleken.

Således är storleksförhållandet mellan C och B approximativt

28 106 / 2 690 = 10,45, det vill säga partikelstorleken är cirka 10 gånger större för C än för B.

Question 10

5- Vid val av olika hjälpämnen för tablettformulering är det viktigt att studera effekten av dessa. Dessutom kan mängden hjälpämne spela roll samt på vilket sätt det används. Nedan visas effekten av sprängmedel när det används i olika koncentrationer samt hur det inkorporeras i tabletten, i granulatet (internal) eller efter granulering (external).
(a) Beskriv hur en våtgranulering går till i de olika stegen för att erhålla färdigt granulat för tablettering. Förklara också hur partiklarna växer till.

Answer 10

Man börjar med att torrblanda pulvret. Därefter tillsätts granuleringsvätska under omröring så att ett granulat bildas.

Granulatet torkas och slutligen och siktas/mals det så att partiklarna får en jämn storlek. Mekanismer:

• Vätning och kärnbildning
• Konsolidering och tillväxt
• Nötning och sönderdelning

Question 11

(b) Förklara effekten i figurerna av sprängmedlets placering i tabletten. Ge även en trolig mekanistisk förklaring hur detta sprängmedel fungerar (stärkelsen är inte svällande).

Answer 11

Om sprängmedlet finns mellan granulaten så försvagas bindningarna mellan partiklarna vilket ger en svagare tablett.

Med liten mängd sprängmedel …. sönderfaller tabletterna snabbare när sprängmedlet finns mellan granulaten.

Vid ökad mängd sprängmedel går sönderfallet mycket snabbare oavsett var sprängmedlet är lokaliserat.

Omodifierad stärkelse (icke-svällande) har en begränsad effekt på sönderfallstiden vid låga koncentrationer men fungerar väl vid högre koncentrationer.

Stärkelsen ger tabletten en porös struktur vilket innebär att den snabbt tar upp vatten så att bindningar mellan partiklar bryts.

Question 12

6- Magnesiumstearat är ett vanligt hjälpämne vid tablettering.
(a) Vilken funktion har magnesiumstearat i detta sammanhang?

Answer 12

Smörjmedel, flytförbättrare och anti-adhesionsmedel.

Question 13

(b) Tabellen nedan visar att magnesiumstearat påverkar tabletthållfastheten på olika sätt beroende på vilket fyllnadsmedel som ingår i tabletterna. Förklara varför!

Answer 13

Partikelytor täckta med magnesiumstearat har en mycket begränsad förmåga att binda till varandra.

För ett material som inte fragmenterar, exempelvis Amylos V och NaCl innebär detta att en ökad halt av magnesiumstearat och/eller blandningstid minskar hållfastheten väsentligt.

För ett material som fragmenterar, exempelvis Dikalcium fosfat dihydrat, kommer nya ytor att bildas under tablettslagningen eftersom partiklarna spricker sönder. Dessa nya ytor har fullgod tablettbildande förmåga så att hållfastheten minskar betydligt mindre med ökad halt av magnesiumstearat och/eller blandningstid.

Question 14

(c Blandningstid är en viktig faktor. Varför minskar tabletthållfastheten, vid ökande blandningstid?

Answer 14

Ju längre man blandar, desto större del av partiklarnas ytor är täckt av magnesiumstearat.

Question 15

7- Lockbildning är ett vanligt tablettfel som påverkar hållfastheten negativt.
(a) Vad är och hur uppkommer lockbildning?

Answer 15

Lockbildning innebär att tabletten faller sönder i två delar där den ena delen ser ut som ett lock (därav namnet).

Under tablettering deformerar de partiklar som bygger upp tabletten delvis reversibelt (elastiskt) och vid avlastning kommer de därför att delvis återfå sin form. Detta innebär att bindningar mellan partiklarna bryts.

Question 16

(b) Vilka egenskaper hos en läkemedelssubstans kan öka risken för lockbildning?

Answer 16

Framförallt i vilken utsträckning läkemedelssubstansen deformerar elastiskt. Detta beror också av hastighet för visko elastiska substanser.

Question 17

(c Vilka processparametrar kan justeras för att minska risken för lockbildning?

Answer 17

Framförallt presstryck men också slagningshastighet och väntetid innan avlastning.

Question 18

8- Att ha rätt mängd läkemedel i en beredning är naturligtvis mycket viktigt.
(a) Vad menas med dosvariation (content uniformity) och hur undersöks denna?

Answer 18

Hur mycket halten aktiv varierar mellan olika dosenheter (till exempel tabletter).

Undersöks genom att ett stickprov bestående av slumpvis valda tabletter tas ut varefter halten aktiv substans bestäms för varje tablett.

Question 19

(b) Vad menas med massvariation (uniformity of mass) och hur undersöks den?

Answer 19

Hur mycket massan/vikten varierar mellan olika dosenheter (till exempel tabletter).

Undersöks genom att ett stickprov bestående av slumpvis valda tabletter tas ut varefter vikten hos varje tablett bestäms.

Question 20

(c När kan bestämning av massvariation anses ge en tillräckligt god indikation på den dos som beredningen innehåller?

Answer 20

Man kan använda sig av massvariation förutsatt att proportionen aktiv substans är tillräckligt hög.

Question 21

9- För att åstadkomma en depåberedning drageras sfäriska granulatkorn med en polymerfilm som tjänar som diffusionsbarriär, varefter granulatkornen fylls i kapslar. För att hitta en optimal beredning används granulatkorn av olika storlekar och filmer av olika tjocklekar.

(a) Hur förväntas frisättningshastigheten ändras när filmtjockleken ökar från 15 till 30 μm? Ange hur stor förändringen blir.

Answer 21

En dubblerad filmtjocklek leder (idealt) till en halverad hastighet.

Question 22

(b) Hur förväntas frisättningshastigheten ändras när granulatstorleken minskar från 600 till 300 μm? Den totala mängden granulat antas vara oförändrad. Ange hur stor förändringen blir.

Answer 22

Granulatens volymsspecifika yta är omvänt proportionell mot deras storlek.

En halvering av granulatstorleken kommer därför att ge en dubblering av deras totala yta om mängden är densamma.

Detta kommer i sin tur (idealt) att innebära en dubblering av frisättningshastigheten.

Question 23

(c Varför är det fördelaktigt att formulera en depåberedning som det beskrivna multipelenhetssystemet snarare än som en enda dragerad tablett?

Answer 23

Man får en ökad säkerhet, eftersom drageringen av enskilda granulatkorn kan skadas utan att allt läkemedel frisätts.

Man får också en mer förutsägbar frisättning, eftersom man undviker att hela dosenheten (tabletten) stannar i magsäcken en längre tid.