FIZIOPATOLOGIE CARCINOGENEZA Flashcards
(16 cards)
Definitie carcinogeneza
Cancerul cunoscut sub denumirea științifică de tumoare malignă sau neoplasm malign, este un grup de boli ce implică dezvoltarea anormală a celulelor cu potențial de a invada sau a se răspândi în alte părți ale corpului
- CICLUL CELULAR NORMAL, CARACTERISTICILE CELULELOR NORMALE vs CELULE NEOPLAZICE
Ciclul celular este procesul prin care celulele cresc și se divid, fiind esențial pentru dezvoltare, regenerare și menținerea homeostaziei tisulare. Acesta este alcătuit din mai multe faze regulate,
împărțite în interfază (perioada dintre două diviziuni) și faza M (mitotică- diviziune celulară).
INTERFAZA Reprezintă aproximativ 90% din ciclul celular și este împărțită în trei subfaze:
1. G1 (Gap 1) – celula crește, sintetizează proteine și organite, pregătindu-se pentru replicarea ADN-ului. Punctul de control G1 verifică dacă mediul este favorabil pentru diviziune.
2. S (Sinteza ADN-ului) – se replică materialul genetic, astfel încât fiecare celulă fiică să primească o copie completă a genomului. La sfârșitul acestei faze, fiecare cromozom este
format din două cromatide surori.
3. G2 (Gap 2) – celula continuă să crească, iar proteinele necesare mitozei sunt sintetizate.
Punctul de control G2 verifică dacă replicarea ADN-ului s-a realizat corect și dacă celula este pregătită pentru diviziune.
FAZA M Este momentul în care celula mamă își distribuie materialul genetic și citoplasma în două celule fiice. Se împarte în două procese:
Mitoza – împarte ADN-ul în mod egal între cele două celule fiice. Are cinci etape:
1. Profaza – cromatina se condensează în cromozomi, iar fusul mitotic începe să se formeze.
2. Prometafaza – membrana nucleară se dezintegrează, iar cromozomii se atașează la fusul mitotic.
3. Metafaza – cromozomii sunt aliniați la nivelul plăcii metafazice. Punctul de control al metafazei verifică atașarea corectă a cromozomilor la fusul mitotic
4. Anafaza – cromatidele surori sunt separate și trase către polii opuși ai celulei
5. Telofaza – se formează două nuclee noi, iar cromozomii se decondensează în cromatină
Citochineza – diviziunea citoplasmei, care finalizează procesul și separă cele două celule fiice
După diviziune, celulele nou-formate pot intra din nou în G1 sau, în unele cazuri, în G0, o stare de repaus
unde nu se mai divid (ex: neuroni, celule musculare).
Ciclul celular este strict reglat de factori de creștere, proteine reglatoare (cicloine și kinaze dependente de ciclina - CDK) și puncte de control pentru a preveni erorile care ar putea duce la cancer sau alte boli.
Celule normale vs celule canceroase
Cel normale N VS celule canceroase N
N= omogene, aspect constant cu f bine definita
C= heterogene, nu au f specifica
N= cresterea si div celulara sunt controlate
C= se divid anrhic, disemineaza in sistemul circulator si formeaza tumori solide
N=diviziunea celulara matura e inhibata prin contact
C= se divid rapid fara inhibitie de contact inainte de a se matura
N=au marime si forma bine definite cu nuclei mici si palizim cu nr definiti de cromozomi ordonati, comunica cu cel din jur pentru homeostazie
C=marimi si forme variabile cu nuclei mari si inchisi la culoare cu cromozomi cu nr anormal si dispusi haotic, nu comunica cu cel din jur
N= au organizare si limite bine definite, angiogeneza apare doar cand se formeaza noi tesuturi, energia se obtine 20 din glicoliza si 80 din ciclul Krebs
C=celule aglomerate cu limite imprecise, au angiogeneza continua ce le sustine supravietuirea si isi iau energia din glicoliza predominant
N=sufera reparatii sau intra in apoptoza cand cel nu e eficienta, nu se disemineaza, sunt sub supraveghere imuna si sunt inlaturate de sistemul imun dupa moarte
C=nu sufera reparatii si nu intra in apoptoza, disemineaza_metastazeaza , nu sunt sub supraveghere imuna sau inlaturate de acestea
- ETAPELE CARCINOGENEZEI
Carcinogeneza este procesul complex prin care celulele normale se transformă în celule canceroase. Acest proces se desfășoară în mai multe etape:
Inițierea
- reprezintă prima alterare a materialului genetic (ADN) al celulelor, de obicei cauzată de factori carcinogeni
(chimici, fizici sau biologici)
- aceste modificări pot determina mutații în protooncogene sau gene supresoare tumorale
- dacă mecanismele de reparare a ADN-ului nu corectează aceste mutații, celula inițiată poate supraviețui și se poate multiplica
Promovarea
- în această etapă, celulele inițiate sunt stimulate să prolifereze necontrolat
- factorii promotori (hormoni, inflamație cronică, substanțe chimice) contribuie la expansiunea acestor celule mutate
- spre deosebire de inițiere, această etapă este reversibilă dacă expunerea la factorii promotori încetează
Progresia
- celulele canceroase suferă mutații suplimentare care le conferă avantaje competitive: proliferare accelerată, invazivitate, angiogeneză (formarea unor noi vase de sânge pentru hrănirea tumorii), rezistență la moartea celulară programată (apoptoză). Tumora devine malignă și poate metastaza.
Genele supresoare tumorale
Genele supresoare tumorale sunt gene care au rolul de a preveni dezvoltarea cancerului prin controlul diviziunii celulare, repararea ADN-ului și inducerea apoptozei (moarte celulară programată). Atunci când aceste gene sunt inactivate sau mutate, celulele pot prolifera necontrolat, favorizând apariția tumorilor.
Principalele funcții ale genelor supresoare tumorale
1. Reglarea ciclului celular – opresc celulele din a se divide necontrolat.
2. Repararea ADN-ului – detectează și corectează erorile din materialul genetic
3. Inducerea apoptozei – elimină celulele defecte pentru a preveni acumularea mutațiilor
Exemple de gene supresoare tumorale
1. TP53 (p53) – supranumită „gardianul genomului”, această genă detectează leziunile ADN-ului și poate opri diviziunea celulară sau declanșa apoptoza. Mutațiile în TP53 sunt întâlnite în peste 50% dintre tipurile de cancer.
2. RB1 (Retinoblastoma 1) – controlează tranziția de la faza G1 la S în ciclul celular. Când este inactivată, celulele pot intra necontrolat în diviziune.
3. BRCA1 și BRCA2 – implicate în repararea ADN-ului, mutațiile acestor gene cresc semnificativ riscul de cancer de sân și ovarian.
4. APC (Adenomatous Polyposis Coli) – implicată în calea Wnt de semnalizare, care reglează proliferarea celulară. Mutațiile APC sunt asociate cu cancerul colorectal.
5. PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) – inhibă calea PI3K/AKT, prevenind creșterea și supraviețuirea necontrolată a celulelor. Defectele în PTEN sunt comune în cancerele de prostată, sân și endometru.
Mecanismul de inactivare a genelor supresoare tumorale
Pentru ca o genă supresoare tumorală să își piardă complet funcția, ambele alele trebuie să fie inactivate (principiul lui Knudson – „two-hit hypothesis”):
- prima mutație poate fi moștenită (predispoziție genetică)
- a doua mutație poate fi dobândită în timpul vieții (expunere la factori de risc).
Restabilirea funcției genelor supresoare tumorale este o strategie promițătoare în terapiile anticancer.
Protooncogenele în cancer
Protooncogenele sunt gene normale care joacă un rol esențial în creșterea și diviziunea celulară.
Atunci când suferă mutații sau sunt supraexprimate, acestea se transformă în oncogene, contribuind la dezvoltarea și progresia cancerului.
Funcția protooncogenelor
În mod normal, protooncogenele codifică proteine:
- Factori de creștere (ex. PDGF) – stimulează proliferarea celulară
- Receptori pentru factori de creștere (ex. HER2) – activează căi de semnalizare intracelulară
- Proteine de semnalizare intracelulară (ex. Ras) – transmit semnale pentru diviziune celulară
- Factori de transcripție (ex. Myc) – reglează expresia genică
- Proteine implicate în ciclul celular (ex. Cyclin D1) – controlează progresia ciclului celular
Transformarea protooncogenelor în oncogene
Activarea protooncogenele pot apărea prin:
1. Mutații punctiforme – pot duce la o proteină hiperactivă (ex. mutația Ras)
2. Amplificare genică – duce la supraproducția unei proteine oncogene (ex. MYC, HER2)
3. Translocații cromozomiale – pot duce la fuziunea unor gene sau la activarea anormală a unei gene (ex. translocația
t(9;22) în leucemia mieloidă cronică, care creează gena de fuziune BCR-ABL)
4. Inserții virale – unele virusuri pot activa protooncogene prin integrarea ADN-ului viral în genomul gazdei
Exemple de protooncogene implicate în cancer
- Ras – mutații în această genă sunt frecvente în cancerele pancreatice, pulmonare și de colon
- Myc – supraexprimat în limfoame
- HER2/neu – amplificat în cancerul de sân
- BCR-ABL – specific leucemiei mieloide cronice
Studierea acestor gene ajută la dezvoltarea de terapii țintite, cum ar fi inhibitorii de tirozin kinază (ex. Imatinib pentru BCR-ABL).
- FACTORI DE RISC
Factorii de risc pentru cancer sunt elemente care cresc probabilitatea de a dezvolta această boală.
Aceștia pot fi genetici, de mediu sau legați de stilul de viață.
1. Factori de risc genetici și ereditari
- Istoric familial de cancer – Predispoziția genetică poate crește riscul (ex. mutațiile BRCA1/BRCA2 pentru cancerul de sân și ovarian).
- Sindroame genetice – Ex. sindromul Li-Fraumeni (sarcoma, breast, leukemia, adrenal gland- SBLA), polipoza adenomatoasă familială
- Defecte în mecanismele de reparare a ADN-ului – Ex. sindromul Lynch (cancer colorectal nonpolipozic, endometrial,
ovar, stomac, intestin, tract hepatobiliar, tract urinar, creier, piele)
- Factori de risc legați de stilul de viață
- Fumatul – crește riscul pentru cancer pulmonar, oral, esofagian, pancreatic
- Alcoolul – asociat cu cancer de ficat, sân, gât, esofag și colon
- Dieta nesănătoasă – consumul ridicat de carne procesată și grăsimi nesănătoase poate favoriza cancerul colorectal
- Sedentarismul și obezitatea – asociate cu cancere precum cel de sân, colon, endometru și pancreas
- Stresul – alterarea sistemului imun - Factori de mediu și expunere profesională
- Radiațiile ultraviolete (UV) – principalul factor de risc pentru melanom și alte cancere de piele
- Expunerea la substanțe toxice – azbest (mezoteliom), benzen (leucemie), pesticide și metale grele
- Poluarea aerului – particulele fine și substanțele chimice din aer pot contribui la cancer pulmonar - Infecții și factori biologici
- Virusul papiloma uman (HPV) – responsabil pentru cancerul de col uterin, anal și orofaringian
- Virusurile hepatitice B și C – cresc riscul de cancer hepatic.
- Helicobacter pylori – asociată cu cancer gastric
- Virusul Epstein-Barr – implicat în limfoame și cancer nazofaringian - Factori hormonali
- Terapia hormonală de substituție – crește riscul de cancer de sân și endometru
- Expunerea prelungită la estrogen – femeile cu menstruație timpurie sau menopauză tardivă au un risc mai mare de cancer de sân și ovarian - Factori imunologici
- Imunosupresia – pacienții cu transplant sau HIV au risc crescut de limfoame și alte cancere.
RADIAȚIILE ULTRAVIOLETE ( UV)
UV declanșează carcinogeneza în principal prin deteriorarea ADN-ului și alterarea proceselor celulare, ducând la
mutații și la creșterea necontrolată a celulelor.
Mecanismele cheie includ:
1. Deteriorarea ADN-ului și mutații ale acestuia
- UVB (280-315 nm) deteriorează direct ADN-ul prin inducerea dimerilor de ciclobutan pirimidină (CPD) și a fotoproduselor 6-4, care provoacă erori în timpul replicării
- UVA (315-400 nm) generează specii reactive de oxigen , ducând la deteriorarea oxidativă a ADN-ului
Aceste mutații pot afecta genele supresoare tumorale (Ex TP53) și oncogenele, crescând riscul de cancer
2. Alterarea reparării ADN-ului
Celulele dispun de mecanisme de reparare precum repararea prin excizie a nucleotidelor pentru a remedia
leziunile ADN induse de UV. Defectele acestor sisteme de reparare (de exemplu, în xeroderma pigmentosum) duc la creșterea susceptibilității la cancer
- Inflamația și imunosupresia
- Radiațiile UV determina inflamația cronică, promovând un mediu favorabil tumorilor
- Radiațiile UV induc imunosupresia locală și sistemică, reducând capacitatea sistemului imunitar de a elimina
celulele precanceroase - Alterarea semnalizării celulare și a apoptozei
- Expunerea la UV activează căi de semnalizare precum MAPK, NF-κB și PI3K/Akt, care promovează supraviețuirea și proliferarea celulelor.
- Inactivarea p53 și a altor regulatori apoptotici împiedică celulele deteriorate să intre in moarte celulară programată.
Cancere comune induse de UV –
- Carcinom/ epiteliom bazocelular- origine keratinocitară
- Carcinom cu celule scuamoase – origine keratinocitară
- Melanom- origine melanocitară, adesea din cauza expunerii intense și intermitente la UV
Protecția solară constantă (creme de protecție solară, îmbrăcăminte de protecție) și depistarea precoce sunt
esențiale pentru reducerea riscurilor de cancer cutanat
INFLAMAȚIA CRONICĂ
Inflamația declanșează carcinogeneza prin crearea unui micromediu care favorizează
- deteriorarea ADN-ului
- proliferarea celulară
- supraviețuirea și evaziunea imunitară.
Inflamația cronică, spre deosebire de inflamația acută, întreține un ciclu de leziuni și reparații tisulare, crescând
probabilitatea transformării maligne.
Mecanismele cheie includ:
1. Deteriorarea ADN-ului și mutageneza
- Inflamația cronică duce la eliberarea de specii reactive de oxigen și de specii reactive de azot de către celulele
imunitare (de exemplu, macrofage, neutrofile). Aceste molecule provoacă alterarea oxidativă a ADN-ului, ducând
la mutații în genele supresoare tumorale (Ex TP53) și oncogene (Ex KRAS).
- Leziunile și reparațiile persistente cresc riscul de instabilitate genetică
- Semnale de proliferare și supraviețuire
- Citokinele inflamatorii precum TNF-α, IL-6 și IL-1β activează căi precum: NF-κB (care promovează supraviețuirea
celulară și previne apoptoza), STAT3 (care stimulează proliferarea și angiogeneza) COX-2 ( care duce la
producerea de prostaglandină, care susține creșterea tumorală) - Angiogeneza (formarea de noi vase de sânge)
- Inflamația cronică stimulează VEGF, ducând la formarea de noi vase de sânge care furnizează oxigen și nutrienți
tumorilor în creștere si le permite să metastazeze. - Imunosupresia și evaziunea tumorală
- Celulele inflamatorii pot elibera TGF-β și IL-10, care suprimă răspunsurile imune antitumorale
- Tumorile recrutează celule T reglatoare (Tregs) și celule supresoare derivate mieloide (MDSCs) pentru a amortiza
atacul imunitar. - Remodelarea țesuturilor și metastazele
- Inflamația cronică favorizează eliberarea de matrix metaloproteinaze care descompun matricea extracelulară,
facilitând invazia tumorală și metastazele.
- Fibroblastele și celulele stromale sunt activate pentru a crea un micromediu favorabil tumorii.
Exemple de cancere legate de inflamația cronică
- Infecție cu H. pylori - cancer gastric
- Hepatită cronică B/C - cancer hepatic
- Colită ulcerativă/boala Crohn - cancer colorectal
- Fumat cronic- cancer pulmonar
- Litiaza veziculară- carcinom de vezica biliară
INFECȚIILE VIRALE
Infecțiile virale pot declanșa cancerul prin
- integrarea genelor virale în genomul gazdei
- perturbarea funcțiilor celulare normale
- promovarea creșterii necontrolate a celulelor
Virusurile oncogene (oncovirusuri) contribuie la carcinogeneză prin mai multe mecanisme:
1. Integrarea genomului viral și mutații genetice
- Unele virusuri ADN, precum papilomavirusul uman (HPV) și virusul hepatitei B , își pot integra materialul genetic în ADN-ul gazdei ceea ce duce la alterarea genelor supresoare tumorale (Ex TP53, RB) sau poate activa oncogenele (Ex MYC), ducând la proliferare necontrolată.
2. Oncoproteine virale care perturbă controlul ciclului celular
- Anumite proteine virale dezactivează supresorii tumorali și modifică reglarea normală a ciclului celular
* proteina HPV E6 degradează p53, limitând apoptoza
* proteina HPV E7 inhibă proteina RB, ducând la o diviziune celulară necontrolată
* LMP1 a virusului Epstein-Barr mimează semnalele factorului de creștere, stimulând supraviețuirea celulară.
- Inflamație cronică și evaziune imunitară
- Unele virusuri determina inflamație cronică, creând un mediu favorabil tumorilor:
* hepatita B și hepatita C provoacă inflamație persistentă a ficatului, ducând la ciroză și carcinom hepatocelular
* Herpesvirusul uman 8 provoacă inflamație cronică în sarcomul Kaposi
- Virusurile pot, de asemenea, suprima răspunsurile imunitare, permițând celulelor infectate să se sustragă
detecției imunitare și să acumuleze mutații. - Instabilitate genomică crescută
- Retrovirusurile, cum ar fi virusul leucemiei umane cu celule T de tip 1 (HTLV-1), se integrează în genom și
perturbă reglarea genelor.
- Poliomavirusul celulelor Merkel (MCPyV) provoacă mutații genomice care contribuie la carcinomul cu celule
Merkel - Inducerea angiogenezei și a metastazelor
- Infecțiile virale pot stimula VEGF, favorizând formarea vaselor de sânge pentru a susține creșterea tumorală.
- Unele viruuri modifică moleculele de adeziune celulară, ajutând celulele canceroase să se răspândească.
- AGRESIVITATEA, INVAZIVITATEA, METASTAZAREA- noțiuni generale
Celulele metastatice sunt principala cauză a mortalității în cancer, iar înțelegerea mecanismelor metastazării este esențială pentru dezvoltarea unor terapii mai eficiente.
Celulele din metastază sunt celule canceroase care au migrat de la tumora primară către alte părți ale corpului, unde formează tumori secundare.
Aceste celule prezintă caracteristici specifice care le permit să evadeze din tumora inițială, să supraviețuiască în
circulație și să colonizeze alte organe.
Caracteristicile celulelor metastatice
- Capacitate de invazie – secreția de enzime (ex: matrixmetaloproteinaze) care degradează matricea extracelulară și permit celulelor să pătrundă în țesuturile învecinate
- Mobilitate crescută – modificări citoscheletice și activarea căilor de semnalizare care favorizează migrarea
- Rezistență la apoptoză – supraviețuire în afara mediului inițial, chiar și în condiții nefavorabile
- Adaptabilitate metabolică – capacitatea de a utiliza diverse surse de energie pentru a supraviețui în noi
microambiente - Evitarea sistemului de supraveghere imună – expresia de molecule care inhibă atacul imun sau crearea unui
microambient imunodepresor
Etapele metastazării
- Transformarea malignă – celulele acumulează mutații care le permit să devină invazive
- Invazia locală – celulele migrează prin țesuturile înconjurătoare și pătrund în vasele sanguine sau limfatice
- Intravasarea – penetrarea pereților vasculari și intrarea în circulația sanguină sau limfatică
- Supraviețuirea în circulație – rezistența la stresul mecanic și atacul sistemului imunitar
- Extravazarea – ieșirea din vasele de sânge și colonizarea unui nou țesut (însămânțare)
- Colonizarea – adaptarea și proliferarea în noul organ, formând tumora metastatică
Organe-țintă frecvente pentru metastaze
- Plămâni – tumori mamare, colorectale, renale
- Ficat – cancere gastrointestinale, pancreatice, mamare
- Oase – cancere de sân, prostată, plămân
- Creier – melanom, cancer pulmonar, cancer de sân
O dată ce părăsesc acest mediu favorabil, ele trebuie să posede caracteristici care să le permită să supraviețuiască în medii noi.
Însămânțarea poate avea loc în mai multe organe, dar tumorile metastatice se pot dezvolta doar într-unul sau în
câteva.
De asemenea, există tot mai multe dovezi că, în unele cazuri, celulele canceroase pot rămâne în stare latentă
timp de mulți ani și că însămânțarea poate avea loc cu mai mulți ani înainte de diagnosticarea tumorii primare.
În cadrul unui alt fenomen, denumit latență angiogenică, există un echilibru între proliferare și apoptoză care
duce la apariția unor micrometastaze care nu progresează mai departe. Micromediul suprimă în mod clar
malignitatea acestor celule potențial metastatice, iar reactivarea lor pentru a forma o metastază relevantă din
punct de vedere clinic are loc probabil prin perturbări ale micromediului
Cu toate acestea, în ciuda acestor dovezi privind însămânțarea timpurie și starea de latență, dimensiunea și gradul
tumorii sunt principalii factori de predicție a metastazelor, iar acest lucru a fost întărit în studii recente pe modele
de șoareci și prin analiza expresiei genice care a asociat dimensiunea mare a tumorii cu metastazarea.
S-a emis ipoteza că acest lucru ar putea fi cauzat de reînsămânțarea metastatică a tumorilor primare.
Creșterea metastatică reușită depinde, așadar, de capacitatea cumulativă a celulelor canceroase de a-și însuși
micro medii distincte la fiecare etapă a cascadei metastatice: tumora primară, circulația sistemică și locul metastatic final.
Odată ce celulele canceroase pătrund în vasele sanguine sau limfatice, acestea trebuie să navigheze într-un micro-mediu complet diferit.
Deoarece circulația hematogenă este considerată calea principală de diseminare metastatică și este cea mai studiată, ne concentrăm asupra factorilor care influențează supraviețuirea celulelor canceroase în sânge.
Cu toate acestea, sistemul limfatic pare, de asemenea, să permită răspândirea celulelor metastatice, aspect care este
analizat în continuare.
Atunci când celulele canceroase părăsesc tumora primară, este posibil ca acestea să nu se îndrepte imediat către locurile de viitoare metastaze, ci mai degrabă să se disemineze către alte micro medii, și anume ganglionii limfatici și măduva osoasă. Deși prezența celulelor tumorale în ganglionii limfatici regionali a fost mult timp unul dintre criteriile utilizate pentru determinarea stadiului și a prognosticului multor cancere comune, rămâne controversat dacă celulele tumorale metastazează efectiv în alte organe din ganglionii limfatici sau dacă prezența celulelor tumorale în limfaticele drenante
reflectă pur și simplu invazivitatea lor intrinsecă.
Procesul de invazie a celulelor canceroase în vasele limfatice este diferit de cel necesar pentru intrarea în circulația sanguină, deoarece nu există joncțiuni strânse între celulele endoteliale, pericite sau o membrană bazală intactă pe care să
le traverseze și, prin urmare, a fost considerat mai degrabă un mecanism pasiv.
La nivelul ganglionilor limfatici sunt stații intermediare, în care celulele canceroase sunt filtrate și concentrate într-un
spațiu restrâns care le determină să se acumuleze și, în consecință, le crește supraviețuirea.
Astfel, ganglionul limfatic poate oferi un mediu favorabil în care celulele canceroase dobândesc mutații suplimentare care le sporesc tendința metastatică.
În mod similar, micromediul măduvei osoase poate avea o funcție similară de selectare și îmbogățire a celulelor
canceroase care dezvoltă ulterior capacitatea de a se localiza în alte organe.
Măduva osoasă, în special, poate oferi un mediu stromal de susținere unic, dată fiind importanța crucială a nișelor
măduvei osoase în menținerea celulelor stem hematopoietice.
Acestea sunt ipoteze solide care oferă o explicație pentru mai multe studii genomice care arată asemănări limitate între tumorile primare și celulele diseminate. Cu toate acestea, până în prezent, există puține dovezi experimentale care să susțină un rol necesar al micromediilor stromale de tranziție în cascada metastatică.
Zeci de mii de celule canceroase pot fi eliminate în circulație în fiecare zi, însă mai puțin de 0,01% dintre acestea vor
supraviețui pentru a produce metastaze.
Numeroase provocări, inclusiv distrugerea mecanică cauzată de forța de forfecare a circulației sanguine și supravegherea de către celulele imune, în special celulele NK, contribuie la transformarea sângelui într-un mediu deosebit de ostil pentru o celulă potențial metastazantă.
Cu toate acestea, celulele canceroase sunt capabile să își sporească șansele de supraviețuire, în parte prin utilizarea
trombocitelor ca scut. Celulele tumorale exprimă factorul tisular, receptorul pentru factorii de coagulare VIIa și X, care servește ca principal inițiator al coagulării și are un rol important în susținerea proteolizei mediate de trombină și a formării microtrombilor asociați celulelor tumorale.
Agregatul plachetar crește supraviețuirea celulelor canceroase prin protecția împotriva lizei mediate de celulele NK, dar și printr-un mecanism de semnalizare independent cuplat la protrombina circulantă.
Cheagurile de fibrină pot, de asemenea, să reducă forțele de forfecare care pot distruge celulele canceroase circulante
individuale și să faciliteze încetinirea, oprirea și aderarea celulelor canceroase, sporind astfel capacitatea acestora de a
extravaza la un loc secundar.
După cum era de așteptat, numărul ridicat de trombocite este asociat cu scăderea supraviețuirii într-o gamă largă de tipuri de cancer, inclusiv cancerul mamar, colorectal și pulmonar.
În schimb, s-a demonstrat că tratamentul cu anticoagulante reduce metastazele în modele experimentale și la pacienți.
Deși nu sunt încă definitive, datele actuale sugerează că diseminarea și localizarea depind de modelele circulatorii predominante, în timp ce supraviețuirea inițială a celulelor tumorale și creșterea lor ulterioară la locul îndepărtat reprezintă etapa care limitează viteza. Supraviețuirea în circulație și la locul de implant este esențială în toate modelele de diseminare. Dovezi substanțiale implică trombocitele în acest proces, după cum s-a menționat mai sus. Trombocitele
sunt, de asemenea, o sursă puternică de SDF1 care poate afecta migrarea celulelor tumorale care exprimă CXCR4 și recrutarea BMDC la locurile de metastază. În plus, trombocitele exprimă mulți factori pro- și anti-angiogeni care ar putea influența stabilirea și creșterea micrometastazelor.
Dacă celulele imunitare înnăscute, cum ar fi macrofagele, au un rol protector similar în supraviețuirea celulelor
canceroase nu a fost investigat pe larg, dar ar putea fi important de abordat având în vedere relația intimă care există
între macrofage și celulele canceroase la locul de intravazare.
O altă ipoteză, deși controversată, este aceea că celulele canceroase ar putea fuziona cu macrofagele, dobândind astfel trăsături de celule mieloide care ar putea fi benefice pentru supraviețuirea lor în circulație și pentru direcționarea către organele țintă.
Tropismul clulelor metastatice
Aprecierea interacțiunilor dintre celulele tumorale metastatice și micromediu a fost evidentă încă de la primele studii
în acest domeniu și a fost enunțată cel mai clar de Paget în ipoteza sa „sămânță și sol”.
În contextul său modern, aceasta ar spune că celulele canceroase maligne (sămânța) dobândesc treptat mutații în
oncogene sau în genele supresoare de tumori care le conferă capacitatea de a ieși din țesutul de origine, de a
supraviețui în circulația hematogenă sau limfatică și de a prospera într-un loc îndepărtat (solul).
Acest sol ar avea caracteristici care permit celulei metastatice să adere și să prolifereze, în timp ce alte locuri ar fi
ostile.
La om, anumite tumori metastazează în anumite locurile.
- cancerul de sân metastazează la plămâni, ficat, oase și creier
- melanomul la ficat, creier și piele
- cancerul de prostată la oase
- cancerul pulmonar la oase, ficat și creier.
Unele localizări, cum ar fi mușchii, sunt rareori sau chiar niciodată locuri de metastazare
Unele tumori, cum ar fi gliomul, nu fac metastaze, ci migrează de-a lungul traseelor materiei albe și invadează în acest mod
Tumorile pancreatice prezintă invazie perineurală
Tumorile ovariene, sunt limitate la cavitatea peritoneală și nu este clar dacă aceasta este o metastază reală sau o invazie locală a țesutului
Cancerele de cap și gât, se răspândesc doar la nivelul ganglionilor limfatici regionali
!!!!Bazele moleculare ale acestor diferențe sunt puțin sau deloc înțelese, dar au probabil o componentă de
micromediu.
TRANZIȚIA EPITELIAL-MEZENCHIMALĂ (TEM)
TEM este un proces biologic prin care celulele epiteliale (forma, polaritate, adeziune celulara) își pierd caracteristicile specifice și dobândesc proprietăți mezenchimale (mobile și invazive).
Acest fenomen este esențial în mod fiziologic pentru dezvoltarea embrionară, vindecarea rănilor și, în mod patologic, în progresia cancerului și metastazare.
Tipuri de TEM
- TEM de tip 1 – Dezvoltare embrionară - implicată în formarea țesuturilor și organelor în embriogeneză (ex:
formarea crestei neurale). - TEM de tip 2 – Vindecarea rănilor și fibroza - implicată în regenerarea țesuturilor și în procese patologice, precum fibroza pulmonară sau hepatică.
- TEM de tip 3 – Cancer și metastaze - transformarea celulelor tumorale epiteliale în celule cu fenotip mezenchimal, ceea ce le permite să invadeze, să circule prin sânge și să colonizeze alte organe.
Caracteristicile TEM
1. Pierderea aderenței celulare
- Expresia moleculelor de adeziune, precum E-caderina, este redusă, ceea ce slăbește conexiunile dintre celule. -
Expresia N-caderinei (specifică celulelor mezenchimale) crește, favorizând migrarea.
2. Modificarea polarității celulare - celulele epiteliale au o polaritate apico-bazală clară, dar în TEM, această organizare este pierdută, facilitând invazia și migrarea.
3. Remodelarea citoscheletului - crește expresia vimentinei, un marker al celulelor mezenchimale, și a actinei,
permițând mișcarea activă a celulei.
- Capacitate invazivă crescută - celulele secretă metaloproteinaze matriciale/ matrix (MMP), care degradează
matricea extracelulară și permit migrarea prin țesuturi. - Rezistență la apoptoză și chimioterapie - celulele devin mai rezistente la moartea celulară programată, favorizând supraviețuirea în circulație și colonizarea altor organe.
Factori de reglare ai TEM
TEM este controlată de factori de transcripție și căi de semnalizare, precum:
-SNAIL, SLUG, ZEB1, ZEB2, TWIST1, FOXC2 – inhibă E-caderina și activează gene mezenchimale.
- Calea TGF-β, Wnt/β-catenina, Notch – stimulează TEM
Rolul TEM în metastazare
1. Celulele tumorale suferă TEM și devin invazive.
2. Acestea intră în fluxul sanguin sau limfatic.
3. După colonizarea unui organ-țintă, celulele canceroase pot suferi procesul invers, tranziția mezenchimal-
epitelială (TME), și pot forma metastaze solide.
Importanța TEM în terapie- este o țintă importantă pentru terapiile anti-metastatice. Blocarea factorilor
TEM poate reduce invazivitatea tumorilor și crește sensibilitatea la tratamentele oncologice.
METALOPROTEINAZELE MATRICIALE/ MATRIXMETALOPROTEINAZE (MMP)
Sunt enzime proteolitice care degradează componentele matricei extracelulare și joacă un rol esențial în procesele fiziologice și patologice, inclusiv în progresia cancerului.
În cancer, MMP-urile sunt supraexprimate și contribuie la:
1. Degradarea matricei extracelulare- permite invazia celulelor tumorale în țesuturile învecinate.
2. Angiogeneză- favorizează formarea de noi vase de sânge, esențiale pentru hrănirea tumorii.
3. Evitarea apoptozei- pot activa căi de supraviețuire celulară.
4. Modificarea microambientului tumoral- creează condiții favorabile creșterii tumorii și metastazării.
5. Inflamația tumorală- activează citokine și factori de creștere care susțin progresia malignă.
Principalele MMP implicate în cancer
- MMP-2 și MMP-9 - degradează colagenul de tip IV (componentă principală a membranei bazale)- facilitează invazia și metastazarea tumorilor.
- MMP-1 și MMP-13 - implicate în degradarea colagenului interstițial, favorizând invazia profundă a tumorii.
- MMP-7 (matrilizină) - activează alte MMP-uri și contribuie la creșterea tumorală și angiogeneză.
- MMP-14 reglează activitatea MMP-2 și promovează migrarea celulară.
Reglarea MMP-urilor
- Activatori: Factori de creștere (TGF-β, EGF), citokine inflamatorii (IL-1, TNF-α), hipoxie.
- Inhibitori naturali: TIMPs (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases), care controlează activitatea MMP-urilor pentru a preveni degradarea excesivă a matricei.
MMP-uri ca ținte terapeutice
Deoarece MMP-urile favorizează progresia cancerului, ele sunt ținte pentru terapii anticancerigene:
- Inhibitori sintetici de MMP-uri (Marimastat, Batimastat) – dezvoltate pentru blocarea MMP-urilor, dar au efecte secundare semnificative.
- Terapie genică – Reglarea expresiei MMP-urilor prin ARN interferent (siRNA).
- Inhibitori naturali (Doxiciclină, flavonoide) – Compuși care reduc activitatea MMP-urilor și pot fi folosiți ca adjuvanți în terapiile oncologice.
MMP-urile joacă un rol esențial în invazia și metastazarea cancerului, iar blocarea lor este o strategie
promițătoare în terapiile anticancer.
VEGF (VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR)
Este un factor de creștere esențial pentru angiogeneză, procesul prin care se formează noi vase de sânge.
În cancer, VEGF este supraexpimat, contribuind la creșterea tumorilor și metastazare prin furnizarea unui aport crescut de oxigen și nutrienți.
Rolul VEGF în cancer
1. Angiogeneză tumorală – VEGF stimulează formarea de noi vase de sânge, permițând tumorii să crească peste 1-2 mm.
2. Creșterea permeabilității vasculare – favorizează extravazarea plasmei și facilitează migrarea celulelor tumorale.
3. Evitarea apoptozei – celulele tumorale primesc oxigen și nutrienți
4. Metastazare – noile vase de sânge ajută la diseminarea celulelor canceroase prin sistemul circulator.
5. Imunoevaziune – VEGF poate inhiba răspunsul imun antitumoral prin afectarea infiltrării limfocitelor T.
Izotipuri VEGF și receptori
- VEGF-A – principalul regulator al angiogenezei tumorale
- VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D – implicate în limfangiogeneză și metastazele limfatice
Receptori VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3)
– Prezenți pe celulele endoteliale și activați de VEGF pentru a stimula proliferarea vasculară.
Reglarea VEGF în cancer
- Activatori: Hipoxia (HIF-1α), oncogene (RAS, MYC), factori de creștere (TGF-β, EGF)
- Inhibitori: Factori antiangiogenici (TSP-1, angiostatina), terapii țintite (anticorpi anti-VEGF).
VEGF ca țintă terapeutică
Blocarea VEGF este o strategie eficientă pentru reducerea vascularizării tumorale și limitarea creșterii cancerului:
1. Bevacizumab (Avastin) – Anticorp monoclonal care blochează VEGF-A, utilizat în cancere de colon, plămân, sân, rinichi.
2. Inhibitori de tirozin kinază (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib) – Blocarea VEGFR pentru a împiedica semnalizarea
angiogenică.
3. Terapie combinată – Inhibitorii VEGF sunt folosiți împreună cu chimioterapia sau imunoterapia pentru efecte sinergice.
!!!!Deși terapia anti-VEGF este eficientă, tumorile pot dezvolta rezistență prin activarea căilor alternative de angiogeneză sau recrutarea altor tipuri de celule care susțin creșterea vasculară. De aceea, terapiile combinate sunt o abordare promițătoare pentru combaterea angiogenezei tumorale.
- GANGLION SANTINELĂ- tehnici, utilitate
Ganglionul santinelă este primul ganglion limfatic care drenează limfa dintr-o tumoră primară.
Analiza acestuia este esențială pentru determinarea prezenței celulelor canceroase și evaluarea extinderii bolii, în special în cancere precum melanomul și cancerul de sân.
Importanța ganglionului santinelă în cancer
1. Determinarea metastazării limfatice- dacă ganglionul santinelă este negativ (fără celule tumorale), este puțin
probabil ca alți ganglioni să fie afectați.
2. Evitarea disecției ganglionare extinse- reduce riscul aparitiei complicațiilor, cum ar fi limfedemul (acumularea de
limfă).
3. Ghidarea tratamentului- un ganglion santinelă pozitiv poate indica necesitatea chimioterapiei sau radioterapiei
postoperatorii.
Metoda de identificare a ganglionului santinelă
Pentru localizarea acestuia, se folosesc două tehnici principale:
1. Substanțe radioactive (limfoscintigrafie) – se injectează un trasor radioactiv în apropierea tumorii, care este detectat cu o cameră gamma.
2. Colorant vital (albastru de metilen, verde de indocianină) – se injectează un colorant care migrează spre ganglionii
santinelă, făcându-i vizibili pentru chirurg.
După identificare, ganglionul santinelă este biopsiat și analizat histopatologic pentru a verifica prezența celulelor
tumorale.
Indicații pentru biopsia ganglionului santinelă
- Cancer de sân- standard în tumorile de dimensiuni mici (T1/T2) fără ganglioni palpabili.
- Melanom - utilizată pentru a evalua metastazele în formele cu grosime intermediară (>0,8 mm).
- Cancer vulvar, cervical, endometrial - în unele cazuri pentru a evita disecția ganglionară extinsă.
Rezultatele biopsiei ganglionului santinelă
- Negativ -nu există celule canceroase prezente si nu se indica pe mai departe disecția ganglionară extinsă.
- Pozitiv- celulele tumorale sunt prezente – se recomandă îndepărtarea ganglionilor regionali sau alte tratamente adiționale.
Biopsia ganglionului santinelă este o tehnică minim invazivă, cu un impact major asupra stadializării cancerului și individualizării tratamentului, reducând morbiditatea asociată intervențiilor chirurgicale extinse.
