Imuno 17+18+19 Flashcards
(13 cards)
Apararea imuna antivirala
Virusul străbate barierele naturale de apărare, se ataşează la membrana celulei gazdă prin intermediul unei legaturi ligand-receptor viral, penetreză membrana gazdei, se decapsulează, se replică - sinteza acidului nucleic viral, (sinteza ARN viral direct sau prin echipamentul celulei gazdă), sinteza proteinelor virale (se realizează o capsidă nouă), se asamblează, noii virioni vor părăsi celula gazdă fie cu formare de capsulă din membrana gazdei, fie fără capsulă, prin citoliză.
Evoluția infecției virale poate fi descrisă în etape…
● penetrarea în organismul gazdă prin diverse porți de intrare…
○ suprafețe mucoase
○ înțepături de insecte
● replicarea la nivelul celulelor pe care se atașează - cel mai adesea epitelii
● răspândirea î sânge - viremie
● apărarea imună antivirală urmată de….
○ eliminarea virusului cu refacere/reparație tisulară
○ persistența în organism a virusului în stare latenta, având posibilitatea de a se
reactiva în anumite circumstanțe, de obicei inflamatorii
…este posibilă și persistența virusului în formă activîă în ciuda unui răspuns
imun
Mecanisme de apărare antivirală:
Imunitatea înnăscută
● Barierele naturale de apărare………….
● Acţiunea interferonului:
o IFNα (leucocite) decodat de 20 gene de pe cromozomul 9
o IFNβ (fibroblast) decodat de o genă de pe cromozomul 9
o IFNγ (celule T, NK) decodat de o genă de pe cromozomul 12
ARN dublu catenar produs în timpul ciclului de viaţă viral la nivelul celulei infectae induce expresia de IFNα şi β
IFN induce inhibiţia replicării virale.
Infectarea virală a celulelor induce producerea de IFNα/β care va induce activarea mecanismelor antivirale în celulele infectate dar şi în celulele vecine, neinfectate, conferindu-le rezistenţă la infecţia virală:
● IFN activează gene care decodează proteine cu activitate antivirală:
o 67kDa-proteinkinaza (PKR) inhibă un factor de transcripţie (fosforilare)
o 2-5-oligoadenilat-sintetaza activează o endoribonuclează (degradarea ARN viral)
Aceste proteine vor inhiba sinteza proteinelor virale şi replicarea virală în
celulele infectate viral
● IFNγ şi IFNα/β cresc eficienţa răspunsului imun adaptativ prin stimularea expresiei de molecule MHC-I şi II
● IFNγ şi IFNα/β activează macrofagele şi celulele NK promovînd citotoxicitatea extracelulară împotriva celulelor infectate
● Celulele NK – sunt citotoxice pentru celulele infectate viral (v. RIC). În două zile de debutul infecției virale se detectează deja celule NK activate. NK sunt celule efectorii majore în apărarea împotriva unor virrusuri precum herpes virus, cytomegalovirus.
● Activitatea macrofagelor – captarea celulelor infectate care devin particule opsonizate
– citotoxicitate intra-celulară (fagocitoză) şi extracelulară (RIC).
+imunit adaptata
Imunitatea adaptată
Răspunsul imun umoral
Anticorpii
Ac au rol major în a limita extinderea/răspândirea virusurilor între celule, ţesuturi şi în sânge.
Ac neutralizează infectivitatea virusurilor. Ac mediază mecanismele imune efectorii.
Ac sunt generaţi împotriva oricărei proteine virale din celula infectată. Ac importanţi/eficienţi în controlul infecţiei sunt cei direcţionaţi împotriva glicoproteinelor din învelişul virionului şi
de la nivelul membranelor celulelor infectate.
Ac anti-receptor viral previn legarea virusului la celula-gazdă. IgA secretorii au rol important în blocarea ataşării virusului pe celula epitelială mucoasă – previn reinfecţia IgG sunt foarte importante în opsonizare şi în formarea complexelor imune.
IgM sunt Ac aglutinanţi şi importanţi activatori ai complementului.
După ataşarea virusului la celula-gazdă, Ac leagă epitopii implicaţi în fuzionarea anvelopei virale cu membrana celulei-gazdă, pot activa complementul generîndu-se MAC cu liza virusului cu anvelopă.
Ac şi componenta C3b a complementului opsonizează și favorizează aglutinarea particulelor virale şi fagocitoza acestora.
Ac mediază mecanismele efectorii de distrugere a virusurilor – citotoxicitatea şi atacul complementului:
● Activarea complementului iniţiată de prezenţa complexelor imune membranare necesită o densitate înaltă de antigene virale pe membrană:
5x106 /celulă.
● ADCC mediată de K și NK care recunosc prin FcγR-III IgG ce opsonizează
celulele infectate viral necesită o densitate de 103molecule IgG/celulă.
Complementul
Complementul este implicat direct şi indirect în neutralizarea virusurilor:
● Viroliză – lezarea învelişului virionului – unele virusuri pot activa direct calea clasică şi pot stimula direct calea alternă.
● Opsonizare – intermediază citotoxicitatea
Răspunsul imun celular
…reprezintă cea mai eficientă cale de apărare, prin distrugerea celulelor colonizate viral, devenite antigenice.
Celulele efectorii:
● TcCD8+
● NK
● Macrofagele
Celulele imunoreglatorii:
● Th1 – activate, produc: Il2, IFNγ, TNF
● TcCD4+
În concluzie, primele mecanisme implicate în apărarea antivirală sunt mecanisme ale imunităţii înnăscute: barierele naturale de apărare, apoi interferonii, celulele NK şi macrofagele. Ac sunt importanţi mai mult în prevenirea reinfecţiei şi a extinderii invaziei virale, dar şi în medierea mecanismelor efectorii. În cadrul mecanismelor imunităţii înăscute
nu predomină cele ale reacţiei inflamatorii acute, care este modelul de apărare anti-bacteriană.
După ce virusurile au colonizat celulele-gazdă, predomină răspunsul imun celular - citotoxicitatea celulară împotriva celulelor infectate viral
Mecanisme de rezistenţă a virusurilor
- virusuri care pot evita recunoaşterea prin intermediul receptorilor imunoglobulinici solubili şi membranari
- mecanisme anti-interferon
- virusuri care deprimă reacţia inflamatorie şi activarea celulelor pro-inflamatorii
- virusuri care au mecanisme de evitare a complementului
- virusuri care produc imunosupresie generalizată
- Variaţia antigenică presupune existenţa unor regiuni mutante în structura proteinelor care sunt deja ţinte pentru Ac şi celule T citotoxice.
Exemple:
● V. Infleunza prezintă mutaţii în structura proteinelor expuse în învelişul viral.
Glicoproteinele de suprafata:
HA = hemaglutinina (trimer, se leaga la ac. sialic): responsabila de atașarea virusului la celulele gazdei
NA = neuraminidaza: cliveaza acidul N-acetil-neuraminic din glicoproteinele virale nascande si glicoproteinele membranare ale celulei gazde, faciliteaza „inmugurirea” virala din celula gazda
Variablitatea antigenica rezulta din schimbarile de NA si HA – antigen drift – datorate unor mutatii spontane, punctiforme in genele responsabile de sinteza acestor proteine, provocand
schimbari minore in structura NA si HA cu aparitia subita a unui nou subtip; schimbarea minora este insa esentiala pentru raspunsul imun. Ac generati ca rezultat al unui raspuns imun la infectia cu v. Influenza, nu mai pot fi eficienti dupa producerea acestor schimbari, si numai pot preveni reinfectia.
Exemple de subtipuri:
H3N2 (1968), H1N1 (1977), H3N2 (1989), H1N1 (1995).
● La HIV mutaţiile pot apărea în proteine virale care se leagă la moleculele MHC-I
şi la care s-a produs iniţial un răspuns celular; rezultă insuficienţa supravegherii
prin celule T, apariţia unor noi variante virale patogene.
- Deprimarea prezentării antigenice:
2.1 Imediat după replicarea virală, unele virusuri sintetizează o proteină – ICP47
(immediate early protein) – care inhibă moleculele transportor ale procesării Ag – TAP, rezultând inhibarea eliberării de epitopi către moleculele MHC-I şi scăderea prezentabilităţii Ag către Tc CD8+.
Ex.: Herpes simplex virus 1, 2.
2.2 Unele virusuri decodează proteine capabile să inhibe transportul moleculelor MHC-I pe membrana celulară via aparat Golgi. În consecinţă, va fi evitată recunoaşterea celulei infectate de către Tc.
Ex.: adenovirus, citomegalovirus. - Unele virusuri produc propriile lor mecanisme de apărare împotriva acţiunii
interferonului: sintetizează scurte secvenţe de ARN care competiţioneză proteinkinaza (PKR) şi inhibă activarea acestei enzime:
Ex: Epstein-Barr virus, adenovirus, VHC - Unele virusuri pot provoca subminarea activitatii locale a citokinelor pentru ca decodează proteine omoloage citokinelor, sau receptorilor pentru citokine, interferând cu activarea celulelor pro-inflamatorii:
Ex.:
● Celulele infectate cu pox virus secretă receptori pentru IL-1β, TNF, IFNγ şi
subminează, astfel, activitatea locală a citokinelor.
● Pox virusurile şi unele Herpes virusuri secretă noi proteine care leagă chemokine şi interferă, astfel, cu recrutarea celulelor pro-inflamatorii în focarul de infecţie.
● Epstein barr virus decodează un omolog al IL-10.
● Kaposhi sarcoma herpes virus decodează echivalente virale ale IL-6 - Mecanisme de evitare a complemntului:
5.1 Unele virusuri interferă cu mecanismul de activare a complementului: decodează
glicoproteine cu activitate de receptor pentru fragmentul Fc al IgG, blocînd acţiunea
Ac anti-virali.
Ex.: Herpes simplex virus, citomegalovirus.
5.2 Unele virusuri inhibă calea clasică şi sau alternă a complementului
Ex.:
● Vaccina virus secretă o proteină care leagă C4b şi, astfel inhibă calea clasică a
complementului.
● Herpes simplex virus produce o glicoproteină care leagă C3b şi, astfel, inhibă calea clasică şi calea alternă. - Unele virusuri produc imunosupresie generalizată:
6.1 Prin infectarea directă a limfocitelor sau macrofagelor cu alterarea funcţiilor
celulare şi/sau distrugerea celulelor (citoliză).
Ex.: paramixovirusuri, epstein Barr virus, Cztomegalovirus, HIV.
6.2 Prin dezechilibru de citokine:
Ex.: Epstein Barr virus produce o proteină (BCRF1) care este omolog al
IL-10; aceasta va induce supresia Th1, cu scăderea producţiei de TNFα, IFNγ.
Imunopatologie
a. Leziuni tisulare ca urmare a răspunsurilor imune exagerate la antigene virale.
- leziuni datorate formării complexelor imune
Complexele imune cu exces de Ag, libere, circulante, se pot depune pe endotelii in vasele cu flux turbulent, ramificatii, cuduri; cele mai frecvente localizari, fiind, glomerulii renali,
teritoriul, mezenteric, dermul, in zonele de filtrare, cum sunt sinovialele articulare, glomerulii. Depunerea CI genereaza activarea locala a cascadei complementului pe calea clasica, avand drept consecinta un raspuns inflamator, concretizat prin vasculita locala.
Prezenta CI care pot fi recunoscute si captate de macrofagele locale, genereaza activarea acestora, cu agravarea raspunsului inflamator, producere de citokine, activarea in cerc vicios a endoteliilor, mastocitelor, altor macrofage, sistemelor proteice plasmatice….etc - leziuni mediate de celule T
Activarea Tc in cursul infectiei virale poate produce prin eliberarea de mediatori toxici
istrugerea celulelor infectate viral, dar si a celor neinfectate, din vecinatate. Se mai poate adăuga un mecanism inflamator cronic care asociază fibroză. Ex.: Hepatita cronica B activa
b. Imunodepresie prin infectarea virală a celulelor sistemului imun - virusuri care infectează celulele B: Epstein Barr virus
- virusuri care infecteză celulele T: HTL 1 şi 2 (human T lymphotropic virus), HIV,
Herpes virus 6. - virusuri care infectează macrofagele: HIV, cytomegalovirus.
Infecţia cu HIV
Caracteristici ale infecției cu HIV
● latență clinică prelungită (50%) - SIDA se manifestă la aprox 10 ani de la infecție
● mutație virală continuă
● tendința de a infecta celulele măduvei hematogene și limfocitele - imunitate infectantă
● neuropatologie
HIV este preluat de celulele T și de macrofage ca urmare a legării unor proteine virale - GP120 la CD4 și respectiv GP41 la la unii receptori pentru chemokine - CXCR4, CCR5.
Pe aceste căi, virusul poate intra în ceule. În fagocite, intrarea se poate raliza pe o cale alternativă, utilizând recptori pentru Fc.
În lunga perioadă de latență, HIV poate supraviețui ca provirus integrat în ADN-ul (genomul) gazdei, fără transcripție.
Factori care induc activarea transcripției…
● TNF
● IL6
Orice proces inflamator poate, prin citokinele/interleukinele eliberate, sa inducă activaea transcripției. Se va instala un cerc vicios - inducerea transcripției duce la multiplicarea virală
și infectarea unor noi celule. Celulele nou infectate generează răspuns imun cu producere de citokine, limfokine care vor induce un nou val al transcripției…etc.
Eliminarea virusului nu se poate realiza pentru că…
● există un interval mare de latență de la infectare
● virusul prezintă numeroase mutații
● prin infectarea celulelor sistemului imun se instalează o imunodeficiență progresivă - eliberarea de noi particule virale induce liza celulelor imune ale gazdei.
c. Autoimunitate indusă de infectii virale
● Țesuturile infectate viral pot deveni lezate printr-un răspuns inflamator în cursul căruia Ag celulare ascunse devin expuse și astfel pot fi prezentate, procesate în cadrul unui răspuns imun (ruperea toleranței față de antigene sechestrate în mod normal)
Ex.: - constituenți ai mielinei proveniți din material axonal lezat pot deveni ținte pentru Ac si celule Tc activate (unele picorna virus, virus hepatitic B)
● Mimare/similaritate moleculară: o secvență dintr-o proteină virală omoloagă unei proteine self poate fi recunoscută ca Ag, și poate genera ruperea toleranței pentru Ag
self criptice; atacul sistemului imun asupra Ag viral va atrage atacul asupra propriului țesut – mecanism dovedit experimental.
Caracteristicile infecţiei cu paraziţi
- Paraziţii au habitat variat şi variabil în funcţie de parazit şi de stadiul lui de evoluţie.
- O mare parte din paraziţi sunt organisme mari, deci sunt dificil, uneori imposibil de fagocitat şi conţin mari cantități și o mare varietate de antigene.
- Unele specii îşi pot schimba antigenele de suprafaţă = variabilitate antigenică.
Exprimarea anumitor Ag se modifică în funcție de stadiul evolutiv. Un răspuns imun de etapă este ineficient când parazitul trece într-o altă etapă de evoluție. - Protozoarele cu habitat intracelular dispun de mecanisme diverse de a intra în celule.
De exemplu, forma parazitului malariei care invadează sângele (merozoitul) se leagă de anumiți receptori de pe eritrocit și folosește un organit specializat să intre în celulă. Leishmania folosește receptorii pentru complement, receptorii pentru manoză/fucoză de pe macrofag pentru a fi înglobat în celulă.
Transmiterea se poate face pe diverse căi, digestivă, penetrând pielea, prin înțepături de insecte (vectori).
Malaria
Simptomele principale ale bolii
● febra
● frison
● transpirație
….apar la fiecare 48 de ore când o nouă generație de merezoiți se eliberează din eritrocite, cu blocarea capilarelor sanguine și eliberare de citokine. Conform unor ipoteze, simptomele
bolii sunt date mai ales de un exces de TNFⲁ.
Leishmanioza
Leishmania este un protozoar care poate trăi în fagozomul macrofagului. pentru rezistența gazdei la infecție sunt esențiale citokine precum IFNɣ și celule imune precum TH1 , deci RIC este esețial în apărarea împotriva acestui parazit, dar derularea RIU cu dezvoltarea TH2
inhibă TH1
Infecția cu Trypanosoma africana
Ac generați într-un val premergător nu pot media activarea complementului, fagocitoza, ADCC
Sunt doua specii de protozoare flagelate. Transmiterea se face prin înțepătura de musca țețe, producând boala somnului, o afecțiune debilitantă.
Protozoarul ajuns în sângele gazdei se multiplică (se divide la fiecare 4-6 ore)
===
Se declanșează RIU cu producere de AC împotriva VSG (variant surface glycoprotein)
Se activează complementul
Se inițiază fagocitoza
Mecanismele imune sunt eficiente, eliminând mare parte din paraziți
1% supraviețuiesc
Parazitul infectează sistemul nervos central
Noile valuri de paraziți pot prezenta antigen shift și astfel RIU va fi ineficient
Un parazit are un larg repertoriu de gene VSG
MENINGOENCEFALITA
Infestarea cu viermi
Schistosoma poate infecta în stadiu de larve (cercari) , transmiterea făcându-se prin apă si pătrunzând prin piele. Schistosomele sunt foarte mobile, secretă enzime digestive și pot
penetra structurile pielii, ajungând în capilare. Aici ar putea fi ținta atacului imun dar mecanismele de atac nu sunt eficiente. Paraziții adulți se pot înveli cu glicoproteinele gazdei, cum ar fi antigene de grup sanguin - A, B, O - sau molecule MHC. Pot supraviețui timp îndelungat, chiar 20 de ani.
Transportați prin circulația sanguină, schistosomele ajung la ficat, în venele mezenterice, și în venele vezicii urinare - locurile principale ale infecției.
Stadiul de viermi urmează maturizării larvelor. Antigene parazitare generează RIU, prin activarea TH2
. IL4 activează mecanismul de comutare izotipică, celulele B vor produce IgE.
Rezultatul RIU este producerea unor cantități mari de IgE - Ac citofili - care se atașează prin Fc pe membranele mastocitelor. Activarea intensă a mastocitelor cu degranularea
mediatorilor preformați dar mai ales activarea mastocitelor pe termen lung cu sinteza de novo a mediatorilor și eliberarea lor favorizează stimularea măduvei hematogene (prin factori de stimulare de origine mastocitară și prin interleukine, precum IL5) să producă un
număr mare de eozinofile, bazofile și, de asemenea, factori chemotactici (anafilatoxine din activarea complementului, produse mastocitare, ..) favorizează chemotaxisul pentru
neutrofile, macrofage dar mai ales pentru eozinofile.
În apărarea împotriva viermilor, eozinofilele fiind celulele efectorii cele mai importante, vor duce la distrugerea acestora prin citotoxicitate extracelulară. Eozinofilele ajunse în focar, activate, eliberează MBP (major bazic protein) toxică pentru parazit. Se pare însă că acest răspuns mediat de IgE nu este eficient.
Viermii depun ouă. În acest stadiu, prezența parazitului în organismul uman poate genera mai frecvent semne clinice.
Unele antigene parazitare activează TH1 cu producerea unor cantități mari de IFNɣ, acumulare masivă de macrofage și participarea limfocitelor TC , rezultând un RIC. Se poate genera și o reacție de hipersensibilitate întârziată, mediată celular, activându-se ADCC.
Rezistența gazdei la infecția parazitară are un determinism genetic:
○ Genele MHC
○ Gene non-MHC: gena care blocheza un transportor al fierului favorizează
activarea macrofagului, gena care decodeaza un Ag de suprafață eritrocitar
ce funcționează ca receptor pentru parazit….
Mecanisme imunologice impotriva parazitilor
- Activarea căii alterne a complementului
- Linia de apărare inflamatorie - participarea celulelor pro-inflamatorii: macrofage, neutrofile, eozinofile, mastocite, plachete.
- Imunitatea adaptata - RIU si RIC
Activarea căii alterne a complementului este un mecanism efector prin generarea MAC pe peretele parazitului, realizând liza osmotică, și interferă cu inflamația acută prin generarea de anafilatoxine (C3a, C5a) si de opsonine C3b.
Mecanismele inflamației acute aduc în focar celule pro-inflamatorii profesionale și auxiliare precum monocite/macrofage, neutrofile, eozinofile, plachete.
Celulele pro-inflamatorii se activeaza diferit ca urmare a prezentei organismului strain in functie de poarta de intrare.
● Dacă parazitul pătrunde prin piele, macrofagele, neutrofilele și eozinofilele vor juca roluri cheie în apărare. Dacă parazitul pătrunde direct în sănge, atunci cele mai importante vor fi fagocitele din splină și ficat.
Macrofagele
Activarea macrofagelor se poate realiza direct: unii paraziti stimuleaza secretia de IL, sau prin citokine produse de NK, prin citokine produse de celule T, prin componente ale complementului
Macrofagele se activează în focar si produc citokine (IFNγ, IL-1, TNFα), specii reactive de oxigen, NO.
Sunt celule efectorii: distrug paraziți prin fagocitoza (paraziți mici) si secretia de factori citotoxici (paraziti mari) - citotoxicitate Ac-dependentă și împiedică multiplicarea paraziților.
Macrofagele funcționează și ca APC
Citokinele produse de macrofage - în special TNFα activează alte celule pro-inflamatorii:
eozinofile, plachete, neutrofile, alte macrofage.
Neutrofilele
Pot ucide paraziți mari și mici, principala funcție fiind cea de fagocitoza care include
● mecanismele microbicidale dependente de oxigen
○ producerea radicalilor liberi de oxigen prin activarea NADPH-oxidazei
○ activarea sistemului mieloperoxidazei
○ activarea superoxid-dismutazei
● mecanismele microbicidale independente de oxigen - eliberarea enzimelor lizozomale
Participa într-o oarecare masură și la ADCC., mai ales împotriva larvelor de Schistosoma mansoni, Trichinella spiralis.
Eozinofilele
Sunt caracteristice în special infecțiilor cu viermi.
Acționează împotriva paraziților mari, care nu pot fi fagocitaîți, aflați într-un stadiu tisular al evoluției lor.
Eozinofilele pot ucide helminți prin ambele mecanisme microbicide : oxigen dependente si independente. sunt asemănătoare neutrofilelor, dar au unele caracteristici deosebite:
● Sunt mai puțin fagocitare decât neutrofilele.
● Se degranulează ca răspuns la stimuli ce acționează la suprafață, pe membrană.
● Cele mai multe acțiuni sunt controlate prin mecanisme Ac-dependente: se leagă la larva viermelui acoperită (opsonizată) cu IgE si IgG, se activează si elibereaza conținutul granulelor format mai ales din MBP - major basic protein, care lezează parazitul, dar și celulele vecine.
● Actioneaza împreuna cu mastocitele (care exprimă pe membrană receptori pt IgE).
Un rol central în acțiunea eozinofilelor împotriva paraziților mari îl au mastocitele, a căror reacție este dependentă de IgE, și care se activează pe mai multe căi principale
● activare prin anafilatoxine rezultate din cascadele complementului
● activare prin recunoaștere antigen specifică realizată de IgE deja atașate pe
membranele lor (mastocitele exprimă receptori pt fragmentul Fc al IgE - FcεRs)
Activarea și degranularea locală a mastocitelor este IgE dependentă. Eliberarea de mediatori mastocitari favorizează chemo-atracția selectivă a eozinofilelor și activarea lor.
Activitatea mastocitelor crește semnificativ funcțiile antiparazitare efectorii ale eozinofilelor
Plachetele
Exprima receptori FcεR si pot media citotoxicitate Ac-dependenta (IgE)
Sunt stimulate de citokine ca IFNγ, TNFα si pot ucide paraziti.
Imunitatea adaptată - RIU si RIC.
În paralel cu imunitatea innăscută se derulează și reacțiile imunității adaptate. Celulele T reprezinta un pivot in derularea apărării imune împotriva paraziților.
Citokinele produse de celulele T activate - IL-3, IL-5, GM-CSF….
● Cresc capacitatea citotoxică a celulelor efectorii,
● Acționează ca factori de creștere la nivelul măduvei hematogene stimulând
diferențierea, proliferarea și maturarea celulelor pro-inflamatorii, astfel crește numărul de celule efectorii, inclusiv de eozinofile
Rezultă: acumulări de macrofage în granuloamele hepatice din schistosomiază, acumulări
de eozinofile în infecții helmintice, recrutare de eozinofile si mastocite în mucoasa intestinală în cazul infestării cu viermi intestinali.
Tipul de celule T responsabile de controlul infecției parazitare variază în funcție de parazit în sine și de stadiul infecției, și depinde de tipurile de citokine pe care celulele T le produc.
Ex.: Plasmodium
Tc CD8+ protejează împotriva stadiului hepatic al infecției: distrug hepatocitele infectate pt ca acestea expun molecule MHC-I încărcate cu epitopi ai parazitului și nu expun molecule MHC-II, secretă IFNγ și inhibă astfel multiplicarea parazitului în hepatocit; dar nu afectează
stadiul sanguin al parazitului pentru că eritrocitele infectate nu expun molecule MHC-I.
Tc CD4+ vor media imunitatea împotriva stadiului sanguin al parazitului.
RIC - predominanta Th1 - este important impotriva parazitilor mici (protozoare) cu habitat intracelular.
RIU si RIC (impreuna Th1 si Th2) sunt importante în infectiile cu paraziți mari.
În infecțiile cu helminți sunt două caracteristici importante:
1. Creșterea producției de IgE
2. Eozinofilia
Acestea depind de citokinele secretate de Th2. Ag din ouă pot fi trigger pentru switch de la Th1 la Th2; un Ag solubil din ou reduce nivelul IFNγ si crește producția de IL-5.
Th2 prin producția de IL-4 favorizeaza hipertrofia mastocitelor si producția de IgE, iar prin producția de IL-5 favorizează eozinofilia.
Th2 sunt necesare pentru eliminarea viermilor intestinali și realizează expulzia acestora prin mecanisme diferite, care depind de:
● Specia de vierme
● Poziția anatomica în intestin
● Status-ul imun al gazdei
Ex.: În cazul infecției cu Trichinella spiralis mastocitele activate din mucoasa intestinala produc și eliberează prostaglandine, proteaze, histamina, IL-3, 4, 5, GM-CSF, TNFα, mediatori care modifică permeabilitatea epiteliului intestinal și, ca urmare, se creează în
lumen un mediu ostil parazitului. Alți paraziți deprimă mastocitele și atunci, Th2 sunt critice pentru eliminarea lor.
RIU
Parazitii induc producție de Ac specifici dar și non-specifici.
Anumite substanțe eliberate de paraziți activează direct mitogeni ai celulelor B, activarea fiind policlonală, se genereaza o producție de Ig non-specifice - hipergammaglobulinemie
policlonală. IgM predomină în trypanosomiaza, malarie, IgG predomină în malarie, leishmanioza.
IgE se asociază cu rezistență la infecția parazitară. Între producția de IgE si IgG4 este un antagonism: IgG4 blochează acțiunea lui IgE, iar Switch-ul de la IgG4 la IgE se produce cu varsta, după 14 ani. Intre 10-14 ani, când nivelul IgG4 este crescut în defavoarea IgE, apar cele mai multe infectii parazitare.
Mecanisme prin care Ac specifici pot controla infectia parazitară:
● Ac actionează direct asupra protozoarelor prin lezare directă - perturbă stabilitatea membranelor, și indirectă - activează complementul la nivelul membranei
● Ac pot neutraliza parazitul direct, blocându-i atașarea la o nouă celulă
● Ac (IgG) împreună cu complementul (C3b) facilitează fagocitoza de catre macrofag, neutrofile.
● Ac (IgE) mediază activarea mastocitelor, ceea ce va facilita funcția efectorie eozinofilelor
● Ac sunt implicați în ADCC (mediază RIC,)
RIC este mai important împotriva paraziților cu habitat intracelular - celule efectorii: Tc CD8+, NK, K.
Mecanisme de scăpare /evadare a paraziților în fața apărării gazdei
- Parazitii pot rezista acțiunii distructive a complementului
a. lipofosfoglicanul de la suprafața învelișului parazitului activează
complementul, dar complexul este apoi îndepărtat, parazitul evitând astfel
liza.
b. unii paraziți (ex. Trypanosoma cruzi) exprimă o glicoproteină de suprafață
care are activitate asemănătoare DAF (decay accelerating factor), disociază
C3-convertazele și limitează, astfel, activitatea complementului
- Paraziții intracelulari pot evita distrugerea pe diverse căi
a. pătrunderea în macrofag pe o cale non-fagocitară facilitează evitarea
mecanismelor microbicide dependente de oxigen (toxoplasma Gondii)
b. unii paraziți intră în macrofag, legându-se la CR (Leishmania) evitând astfel explozia respiratorie și posedă enzime ca superoxid-dismutaza ceea ce îi protejează de eliberarea radicalilor liberi de oxigen.
c. posedă glicoproteine de suprafață (GP63) care inhibă atacul enzimelor
lizozomale (Leishmania)
d. inhibiția expresiei moleculelor MHC-II pe membrana macrofagului (scăderea
prezentabilității Ag) scade capacitatea de stimulare a TH. - Paraziții se pot “deghiza”
a. variația antigenică - glicoproteine de suprafață variabile; exemple:
trypanosoma africana, paraziții malariei
b. unii paraziți capătă o acoperire pe suprafață cu Ag ale gazdei = pot
achiziționa determinanți A, B, H de grup sangvin, sau molecule MHC
(schistosoma), în cazurile acestea gazda nu distinge non-self-ul de self - Paraziții extracelulari se pot “ascunde” de atacul imun
a. unii paraziți pot forma chiste protectoare (entamoeba histolytica, helminți trichinella spiralis)
b. unii paraziți se pot înveli cu colagenul gazdei (onchocerca volvulus), unele
nematode - Paraziții extracelulari au diverse mecanisme de rezistență în fața atacului imun
a. nematodele au o cuticulă extracelulară groasă care le conferă protecție împotriva atacului toxic.
b. tegumentul schistosomelor se îngroașă în timpul maturării lor
c. schistosomele au pe suprafață s-glutationtransferază, și evită astfel atacul
radicalilor liberi de oxigen
d. onchocerca secretă superoxid-dismutaza (evită atacul radicalilor de oxigen)
e. nematodele și trematodele secretă proteazele care clivează imunoglobulinele atașate pe membrane prin desprinderea porțiunii Fc - Paraziții interferă cu sistemul imun - generează imunosupresie = caracteristică universală a infecției parazitare
a. distrugerea celulelor limfoide prin eliberarea de factori limfotoxici (trichinella spiralis)
b. interferența cu activarea macrofagelor
c. afectarea prezentabilității Ag (schistosoma) - Paraziții produc molecule care interferă cu răspunsul imun al gazdei
a. phosphorylcholine care scad nivelul proteinkinazei-C ceea ce duce la anergia
celulelor B și T
b. molecule citokin-like care interferă cu acțiunea citokinelor
c. secreția unui inhibitor proteazic care afectează funcțiile proteazelor necesare
procesării proteinelor în APC deci scade prezentarea Ag prin molecule MHC-II
