Imuno 20+21+22+23 Flashcards
(13 cards)
REACȚII DE HIPERSENSIBILITATE
Caracteristicile esentiale ale răspunsurilor imune:
· se desfășoară în moduri adaptate la natura stimulării antigenice
· apără organismul și nu lezează
Condiții de normalitate ale răspunsului imun umoral (RIU)
1. Răspunsul față de Ag declanșator trebuie să se realizeze printr-o clasă adecvată de imunoglobuline. (Ig): M – pentru RIU primare, G – pentru RIU secundare, A – pentru RIU la nivelul mucoaselor. În patologie se poate elabora o clasă inadecvată de Ig, ca de
exemplu, IgE în bolile alergice.
2. Răspunsul față de Ag se realizează printr-o cantitate adecvată de Ac. În patologie cantitatea de Ac rezultată în urma RIU poate fi insuficientă – cum se intamplă în imunodeficiențe, sau excesivă, cum se întâmplă în boli autoimune sau în unele tipuri de hipersensibilități (umorale).
3. În evoluția sa, RIU nu generează complexe imune (CI) libere sau circulante. În patologie se pot genera astfel de CI – de exemplu: bolile prin complexe imune sau hipersensibilitatea de tip III.
Condiții de normalitate pentru răspunsul imun celular (RIC)
1. Ag declanșator este o substanță ușor prelucrabilă (procesabilă) de către APC.
2. APC nu sunt colonizate de microorganisme cu habitat intracelular.
În patologie aceste condiții nu se respectă – așa cum se întâmplă în hipersensibilitatea de tip IV
Criterii comune de normalitate pentru răspunsurile imune
1. RIU, RIC se desfășoară strict la poarta de intrare a Ag în organism.
2. RIU și RIC sunt echilibrate funcțional. Între limfocitul T H si limfocitul T S există
echilibru cantitativ și funcțional
3. RIU si RIC nu se însoțesc de generarea unor leziuni tisulare. Dacă survin totuși leziuni tisulare, acestea sunt de mică importanță și ne-persistente.
Reacțiile de hipersensibilitate = răspunsuri imune patologice lipsite total de efect de protecție, evoluând cu apariția unor leziuni tisulare severe ce au la bază generarea unor procese inflamatorii acute sau cronice.
Fără protecție! Leziuni tisulare!
Clasificarea Gell & Coombs pentru reacțiile de hipersensibilitate
● Reacția de hipersensibilitate tip I (HS1): elaborarea unor cantități exagerate de
anticorpi -Ac- inadecvați – IgE.
● Reacția de hipersensibilitate tip II (HS2): expunerea Ag declanșatoare direct pe membranele celulelor somatice sau sanguine, Ag față de care se elaborează Ac citotoxici (IgG, IgM) ce mediază distrugerea celulelor țintă prin activarea complementului și prin ADCC.
● Reacția de hipersensibilitate tip III (HS3): generarea unor cantități foarte mari (exagerate) de complexe imune libere sau circulante.
■ Hipersensibilitățile 1, 2, 3 sunt considerate imediate pentru că
manifestările clinice ar apărea la scurt interval după contactul cu antigenul declanșator și au la bază mediație umorală prin anticorpi pre-
existenți.
● Reacția de hipersensibilitate tip IV (HS4) este considerată întârziată, manifestările clinice instalându-se târziu, după contactul cu antigenul declanșator și fiind persistente în timp. Are mediație celulară.
Toate tipurile de hipersensibilitate au evoluție cu leziuni tisulare severe prin inducerea unui proces inflamator:
· Acut pentru HS imediate (1, 2, 3)
· Cronic pentru HS 4
Reacția de hipersensibilitate de tip I
Definiție = HS1 este un RIU secundar anormal (patologic) declanșat ca urmare a contactului organismului cu Ag obișnuite (comune) larg răspândite în mediu, Ag față de care populația generală nu reacționează; se datorează unei hiperproducții de IgE condiționată
genetic.
Caracteristici:
a. Manifestările clinice sunt de tip alergic și țin de Ag; Ag = alergen (din Greacă Alos = alt, ergos = răspuns); Alergen = antigen care generează un răspuns deviat, la care populația, în general, nu răspunde.
Alergenele sunt….
a. Ag = timodependente; declanșează RIU ce au la bază cooperare celulară în
cadrul căreia se activează limfocitul T H
b. Ag = slab imunogene; doar subiecții predispuși răspund
c. Ag = extrem de rar răspândite în mediu
d. Ag = exogene, comune; contactul este obligatoriu pentru întreaga populație
b. Există o legătură esențială cu terenul atopic: RIU se finalizează cu hiperproducție de IgE, condiționată genetic!
Etapele HS 1
1. Etapa contactelor sensibilizante = asimptomatică
2. Etapa contactelor declanșatoare = clinic manifestă; Ex.: rinită alergică, astm bronșic extrinsec, dermatita atopică, urticaria, gastroenterite atopice.
a. Se datorează penetrării de către alergenele declanșatoare a barierelor
mediu-organism (țesutul cutanat, epiteliul bronșic, epiteliul digestiv);
unele alergene au caracter lipofil
Etapa contactelor antigenice sensibilizante
Antigenele pătrund barierele naturale de apărare și declanșează RIU anormal, având loc n contacte antigenice. RIU este patologic prin:
1. generarea de anticorpi sub formă de IgE
2. generarea unor cantități enorme de anticorpi.
Acești anticorpi sunt lansați în circulație, difuzează extravascular și nu rămân în fază fluidă ci se depozitează pe suprafețe celulare – sunt anticorpi citofili. Depozitare IgE se realizează pe
membrane celulare care dispun de receptori FcεR: mastocite (extravascular), bazofile (intravascular). Rezultă tapetarea sau învelirea mastocitelor și bazofilelor din întreg organismul cu IgE.
NB: la normal, tapetarea bazofilelor și mastocitelor nu este posibilă pentru că:
· Se produc cantități mici de IgE
· Răspunsul se face prin IgM și IgG
· IgE produse în cantități mici suferă și un dublu efect de diluție, o dată în volumul
sanguin, și apoi în spațiul interstițial extravascular.
Deci se pot depozita foarte rar IgE pe mastocite sau bazofile, și nu rămân pe membrane pentru că vor fi endocitate cu receptori cu tot.
În patologie, se produc cantități exagerate de IgE la n contacte antigenice, răspunsurile imune
sunt sumative, cantitatea de IgE crește din răspuns în răspuns exponențial, fiind depășit efectul de diluție. Deci IgE ajung să se depoziteze în cantități mari pe membranele mastocitelor și bazofilelor.
Etapa contactelor antigenice declanșatoare
După n contacte antigenice fără simptomatologie, la contactul n+1, Ag pătruns este recunoscut de IgE deja prezente pe suprafețele mastocitelor și bazofilelor. Recunoașterea și legarea antigenelor declanșează stimuli activatori pentru mastocite respectiv bazofile cu degranularea intensă a acestora și punerea în libertate a unor diverși mediatori inflamatori, cum ar fi:
- Histamină
- PAF
- Prostraglandine
- Leucotriene
Acești mediatori pro-inflamatori ce genereaza local procese inflamatorii acute. Formele clinice de manifestare vor fi diferite în funcție de locul pătrunderii alergenului, care va fi și locul eliberării mediatorilor pro-inflamatori.
Elementele implicate în HS1 sunt: alergenul, mastocitele sau bazofilele și IgE.
● Alergenul este un element normal, fiind un antigen comun, față de care populația, în general, nu reacționează.
● Mastocitele/bazofilele sunt și ele elemente normale, celule cu rol central în inflamație, în general.
● IgE ar fi elementul patologic – sunt anticorpi inadecvați pentru că sunt citofili, ating nivele cantitative exagerate și recunosc antigenul după ce au fost depozitate pe membranele mastocitelor/bazofilelor, generând inițierea unui proces inflamator acut.
Imunoglobulinele E (IgE)
Caracteristici
· Sunt monomeri asemănători ca structură cu IgG, dar au lanțuri H ce conțin 5 domenii
(un domeniu în plus față de IgG.)
· Durată de viață redusă (max 2-3 zile). Se depun pe membranele mastocitelor/bazofilelor și sunt endocitate (dispar din circulație).
· Concentrația serică este foarte mică:
o Nou-născuți: 0-2 u.i. (1 U.I. IGE = 2.5 nanograme per mililitru)
o Pubertate: 200 U.I.
o Adult: 30-50 U.I.
· Particularități funcționale:
o Nu traversează placenta
o Nu activează complementul
o Sunt anticorpi citofili
Citofilia
…constă în depozitarea IgE pe membrane și se face cu ajutorul receptorilor pentru fragmentul
Fc al IgE - FcεR
FcεR I = receptor de înaltă afinitate pentru IgE (se află în concentrații în ordinul ng).
● Distribuit extrem de redus pe membranele mastocitelor/bazofilelor;
● Structură: 3 tipuri de lanțuri (α, β, γ)
· Alpha: are ambele capete (C și N) intracelular; leagă domeniile CH1 și CH2
· Beta: axial
· Gamma: două lanțuri identice care au rol în transmiterea semnalelor activatorii atunci când IgE deja depozitate recunosc alergenul specific. Alergenul specific ligat la situsurile combinative generează modificări conformaționale în VH-CH1-CH2 care se transmit în lanțul alpha, și apoi prin lanțurile gamma, la sistemele mesager secundare intracelulare
ducând la activarea celulei și la degranulare.
FcεR II (CD 23 ) = este receptor de joasă afinitate pentru IgE
● Larg răspândit în organism, fiind exprimat pe monocite, macroface, eozinofile, trombocite, limfocite Bε (CD 23 + )
● Structură: are un singur lanț polipeptidic cu dispoziție inversată alcătuit din trei segmente.
· Segment lectinic = receptor propriu-zis pentru IgE la nivelul domeniilor CH3 CH4
· Segment de clivaj – poate fi lizat de unele enzime eliberate de celule în momentul în care se activează
· Segment transmembranar
FcεR II are două stări diferite…
o moleculă transmembranară
o moleculă solubilă/solubilizată: atunci când celulele eliberează enzime proteolitice care activează receptorul; acesta este pus în libertate,
segmentul lectinic devenind CD 23S . Acesta pierde capacitatea de a fixa IgE
și capătă capacități interleukin – like. CD 23S + IL 4 activează mecanismul de
switch al limfocitului B care nu va mai produce IgM, ci va produce IgE.
Mecanismele reglării sintezei de IgE
La producerea de IgE participă 3 clase de celule:
● APC: celule dendritice, macrofage, monocite
● limfocite cu rol imunoreglator
○ LTH 2 ε produc cantități mari de IL4, stimulează producția de IgE
○ LBε (sunt CD 23 +)
○ LTS alergen specifice
○ LTH 1 - foarte puține
● Limfocite B efectorii care sunt LB comune LBμ
Alergenul preluat și prelucrat de APC va fi prezentat prin molecule MHC II către LTH 2 și 1 și alți epitopi vor fi prezentați prin molecule MHC I către LTS. LTH 2 ε cooperează cognitiv și non-cognitiv (prin IL4) cu LBμ și LBε. LBε este primul care răspunde. Are loc glicozilarea receptorului CD 23S care se realizează extemporaneu sub acțiunea factorilor:
● GEF - glycosylation enhancing factor - produs de LTH 2 ε
● GIF - glycosylation inhibiting factor - produs de LTS
IFN ɣ produs de LTH1 are o acțiune opusă IL4 (se opune mecanismului de switch). La normal, producția de IgE este mică.
Cauzele hiperproducției de IgE
1. Creșterea exagerată a LTH 2 ε duce la exces de IL4 și de GEF glicozilarea
exagerată a lui CD 23S
2. creșterea numărului de LBε exces de CD 23S
3. scăderea numărului de LTS alergen specifice carență de GIF
4. scăderea numărului de LTH1 scăderea IFN ɣ , diminuarea opoziției la excesul
de IL4
5. expresia pe membranele APC a unor haplotipuri de MHC (determinism genetic) ce creează dezechilibre funcționale ale unor LTHε (care pot fi supra-stimulate) sau TS (care pot fi sub-stimulate):
a. MHC II - supra-activatoare de LTH 2 ε:
i. HLA-DR2
ii. HLA-DR3
iii. HLA-DR5
b. MHC I - substimulatoare pentru TS - ex.: HLAB8
6. Particularitati genetice pot favoriza exces de IL sau afinitate crescută a receptorilor pentru IgE, ex.: pe cromozomul 5q există câte un locus pentru decodarea unor citokine IL3, Il4, Il5, IL9, IL13; alt locus pe cromozomul 11q implicat în decodarea lanțului beta de înaltă afinitate FCεRI
Excesul de IgE se depozitează pe suprafețele membranelor mastocitelor și bazofilelor, ligându-se la FCεRI.
Activarea mastocitelor și bazofilelor de către IgE
Semnalele activatorii generate de ligarea antigenelor la situsurile combinative ale IgE deja depozitate pe membranele mastocitare prin FCεRI activează trei sisteme de mesageri secunzi
- phosfolipaza A2 (PLA2- cu scindarea phosfolipidelor membranare), phosfolipaza C (PLC- cu activarea cascadei phosfatidil-inozitolilor) și adenilat ciclaza 9 cu creșterea AMPc.
În cele din urmă, prin aceste trei căi de semnalizare intracelulară se obțin efecte complexe
● degranularea cu eliberarea mediatorilor pre-formați, fenomen ce inițiaza mecanismele inflamatorii și manifestările clinice
● sinteza de novo a mediatorilor așa zis neo-formați, care vor fi eliberați ulterior și care vor participa la menținerea procesului inflamator și a manifestărilor clinice în timp.
Mediatori pre-formați:
- histamina - efecte:
- vasodilatație
- creșterea permeabilității peretelui capilar
- bronhospasm
- hipersecreție de mucus
- edemul mucoasei bronșice
- spasmogen intestinal
- efecte cardio-hemodinamice - eliberată în circulație poate genera șoc
anafilactic prin - vasoplegie generalizată
- hiperpermeabilitate difuză a endoteliilor
- aritmii cardiace
- mediatori chemo-atractanți
- pentru eozinofile - histamina, ECFA (eosinophilic chemotactic factor of
anaphylaxis) - pentru neutrofile: NCFA (IL8)
- enzime precum hidrolaze acide, triptaze, kinaze
Mediatori neo-formati:
- PAF - efecte:
- vasomotor
- bronhomotor
- spasmogen intestinal
- activator pentru neutrofile, trombocite
- efecte deprimante cardiace (bradicardie sinusală, spasmogen
coronarian) - derivați ciclo-oxigenați ai acidului arahidonic
- T X A 2
- PGF 2ⲁ
- PGD 2
au efecte intens bronhospastice - derivați lipo-oxigenați ai acidului arahidonic:
- SRSA = LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ; au efecte: vasomotor, bronhomotor,
inotrop negativ - LTB 4 - efecte: bronhospasm, atractant pentru neutrofile
- citokine: IL4, IL5, IL6, TNFɑ
Diverse particularități genetice ale genelor răspunzătoare de sinteza receptorilor pentru IgE
(cromozomul 11) sau cele răspunzătoare de sintezele unor citokine (IL3,4,5,9,13 -
cromozomul 5) care conferă diferențe de la un individ la altul sau între grupuri etnice împreuna cu factori de mediu pot favoriza predispoziția pentru reacția de hipersensibilitate de tip I având ca manifestări clinice bolile alergice. Această predispoziție o numim teren atopic.
Astmul bronșic extrinsec
= sindrom clinic caracterizat prin crize recurente de dispnee paroxistică expiratorie declanșate de contactul cu alergene la nivelul mucoasei bronșice; la baza crizelor sunt 3 mecanisme:
● bronhospasmul
● edemul intens al mucoasei bronșice
● hipersecreția de mucus
Sindromul are evoluție progresivă defavorabilă în 3 etape:
1. crize rare, de intensitate mică; intercritic - fără simptomatologie
2. crize mai numeroase, intense; intercritic - apar semne de hiperreactivitate bronșică
3. crize foarte frecvente, cu durată și intensitate mare; intercritic - se instalează disfuncția ventilatorie obstructivă, apoi mixtă în evoluție ce duce la insuficiență respiratorie.
Crizele sunt declanșate de eliberarea de către mastocite bazofile a unor categorii de mediatori:
● bronhospastici
● chemoatractanți
…când IgE deja depozitate au recunoscut antigenul cauzal (alergenul).
Tonusul bronhomotor = rezultatul unui echilibru dintre două tipuri de nucleotide:
● AMP C - efect bronhodilatator
● GMP C - efect bronhoconstrictor
Mediatorii bronhoconstrictori stimuleaza guanilciclaza.
Există o succesiune de două bronhospasme:
● bronhospasmul inițial determinat de histamina eliberată brusc prin degranulare care este îndepărtată local de histaminază produsă de eozinofile și de N-metiltransferaze
● bronhospasmul al doilea, determinat de mediatorii neoformați, adică PAF, SRSA, LTB 4
În etapa 1, bronhospasmul inițial predomină și este scurt. În etapa 2, bronhospasmul inițial este mai pronunțat iar în etapa 3 predomină bronhospasmul terminal.
Mecanisme ale agravării crizelor
La fiecare criză se eliberează mediatori bronhoconstrictori dar și chemoatractanți care induc
de fiecare dată proces inflamator bronsic:
● histamina, ECFA = chemoatractanți pentru eozinofile; eozinofilele ajunse în mucoasa bronșică au efecte favorabile și nefavorabile
○ favorabile: histaminaza eliberată de eozinofile limitează bronhospasmul, iar
PGE1 și PGE2 scad producția de histamină
○ nefavorabile: chemotaxisul și migrarea eozinofilelor în focar implică și
actoivarea lor, deci eliberarea de MBP (proteina bazică majoră a eozinofilului)
care exercită efect citotoxic asupra epiteliului bronșic, generând leziuni la
acest nivel.
● IL8, LTB4 = chemoatractanți pentru neutrofile, au efecte nefavorabile:
neutrofileleajunse în focar sunt și activate și generează cantități mari de enzime și radicali liberi de oxigen care vor altera structural peretele bronșic ( din nou factor lezional)
● PAF = chemoatractant pentru trombocite; are efecte favorabile și nefavorabile:
○ favorabile - trombocitele sunt celule CD 23 +, pot îndepărta alergenul
○ nefavorabile - trombocitele activate pot elibera radicali liberi de oxigen, TGFβ
și HRF
■ TGFβ = chemoatractant pentru fibroblaști care vor produce colagen,
facilitând fibroza în timp a peretelui bronșic și rigidizarealui. Fiecare
nou val inflamator care însoțește noua criză agravează leziunile deja
existente
■ HRF = histamine releasing factor, favorizează formarea de microagregate plachetare cu efect de obstrucție în capilare, micronecroze, agravând leziunile și crescând în intensitate modificările inflamatorii în peretele bronșic însoțite de reparație prin fibrozare.
Având la bază mecanismul răspunsului imun umoral patologic (HS1) cu hiperproducție de IgE, evoluția leziunilor din punct de vedere fiziopatologic și morfopatologic se corelează cu
evoluția clinică cu crize din ce în ce mai frecvente, prelungite, disfuncție ventilatorie obstructiva și restrictivă progresivă, culminând cu insuficiență respiratorie.
REACȚIA DE HIPERSENSIBILITATE DE TIP II
Definiție = RIU anormal activat ca urmare a prezenței Ag declanșatoare direct pe
membranele celulelor self sau non-self somatice sau sanguine, Ag față de care se elaborează Ac citotoxici, ducând la liza celulelor țintă.
Hipersensibilitatea de tip II (HS 2) = reacție citotoxică Ac – IgM sau IgG = citotoxici - prin activarea complementului și citotoxicității celulare
anticorp-dependente au potențial distructiv asupra celulelor țintă
Etape
1. producerea de Ac în urma desfășurării RIU
2. activarea cascadei complementului pe calea clasică (CCC) ce are loc pe suprafața membranelor celulelor țintă
3. Generarea unui proces inflamator acut local indus în special de anafilatoxinele rezultate în urma activării complementului (etapa lipsește când reacția are loc în circulație)
4. distrugerea celulelor țintă prin
○ MAC (complexul de atac al membranei)
○ ADCC (citotoxicitate celulară anticorp dependentă)
○ fagocitoză
- Activarea cascadei complementului pe membranele celulei țintă
- Producerea de Ac
RIU a fost discutat în cursurile anterioare - Activarea cascadei complementului pe membranele celulei țintă
Etapa are loc pe membranele celulare care conțin Ag…
● constitutive = în structura membranei
● atașate membranei = haptene
Ag pot fi recunoscute de Ac - IgG (cel mai frecvent) sau IgM - astfel se formează complexe imune membranare. Ac recunosc și leagă Ag prin Fab, procesul determinând modificări conformaționale în lanțurile H ale IgG/IgM care se transmit antidromic (dinspre Fab spre Fc
= dinspre capătul carboxi-terminal spre capătul amino-terminal) și se vor solda cu exteriorizarea secvențelor de aminoacizi activatoare de complement pe domeniile CH2 pentru IgG, CH2 și CH3 pentru IgM. Aceste secvențe vor fi recunoscute de componenta C1q
(unitatea de recunoaștere a Complementului). C1q angajează legături cu Fc prin porțiunea
sa globuloasă - capătul carboxi-terminal, și modificările conformaționale rezultate astfel în lanțurile C1q se vor transmite în direcție anti-dromică ducând la exteriorizarea unei secvențe de aminoacizi pe porțiunea liniară a lanțurilor C1q la care se va atașa C1r, urmată de atașarea C1s.
Astfel C1s - serinesterază foarte activă - cliveaza componenta C4. Din acest moment a fost declanșată cascada complementului pe calea clasică (CCC).ț
Formarea C3-convertazei va produce clivarea componentei centrale a complementului - C3 - în fază fluidă, rezultând
● Crb care se depozitează pe membrana celulei țintă - realizând opsonizarea acesteia - permite recunoașterea celulei antigenice de către macrofagele rezidente în țesuturi.
Macrofagele stabilesc contacte cu celula țintă prin CRs (complement receptors),
alături de alte tipuri de receptori, și se activează
● C3a, fragment mic, care ramâne în stare fluidă, având proprietăți pro-inflamatorii (anafilatoxină)
Formarea C5 convertazei in cursul desfășurării cascadei complementului duce la clivarea componentei C5 cu formarea de …
● C5a , fragment mic, în stare fluidă, având proprietăți pro-inflamatorii (anafilatoxină - factor chemotactic, pentru neutrofile, monocite + activator al mastocitelor)
● C5b care revine în fază fluidă și în continuare va lega C6, C7…..etc… în cele din urma are loc formarea MAC, cu liza osmotică a celulei țintă.
Nu toate celulele pot fi distruse per primam prin MAC.
● celulele anucleate - eritrocite, plachete - sunt intotdeauna distruse per primam,
pentru că nu realizează sinteză proteică și nu dispun de mecanisme reparatorii
pentru membrană
● celulele nucleate - somatice - sunt capabile de sinteză proteică intensă și pot rezista o perioadă atacului litic al complementului pentru că dispun de mecanisme reparatorii.
3.Generarea unui proces inflamator acut
Procesul inflamator acut este în special rezultatul eliberării celor două anafilatoxine - C3a, C5a - care inițiază….
–apariția unor modificări vasculare pro-inflamatorii locale.
● vasodilatație locală
–activarea unor celule pro-inflamatorii (prin chemotaxis)
Modificările vasculare sunt consecințe ale stimulării mastocitelor locale perivasculare și bazofilelor intravasculare de către anafilatoxine. Aceste celule activate se vor degranula și
vor elibera mediatori pre-formați ( cel mai cunoscut - histamina) și mediatori neo-formați ca urmare a stimulării (citokine, produși ai căilor acidului arahidonic). Mediatorii pre-formați și
eliberați imediat produc în special modificările vasculare mai sus amintite. Mediatorii neo-formați produși și eliberați mai tîrziu și mai pe durată mai lungă au în parte efecte vasculare, dar și efecte chemotactice pentru neutrofile, monocite, macrofage, la care se
adaugă activarea celulelor endoteliale.
Astfel, prin vasodilatația locală (mediată de histamină, PgI2, TNFα) se realizează un aflux masiv de sânge local, iar permeabilitatea crescută a peretelui vascular (prin contracția celulelor endoteliale) va favoriza trecerea leucocitelor din vas în țesut. Celula endotelială deja semnalizată de mediatorii eliberați, pe lângă contracție își modifică expresia moleculelor
de suprafață. Crește expresia receptorilor de adeziune precum ICAM, LFA1 pe suprafața celulei endoteliale și pe membranele celulelor pro-inflamatorii. IL1β, TNFα stimuleaza
expresia acestor receptori). Leucocitele aderate, vor traversa peretele vascular prin diapedeză, atrase în focar de anafilatoxine. Local, în contact cu celulele țintă, se constituie un bogat infiltrat inflamator, conținând neutrofile, macrofage, celule K, NK.
- Distrugerea celulelor antigenice (țintă)
Principalele celulele care participă la procesul de distrugere a țintelor (celule efectorii) vor fi neutrofilele, macrofagele, celulele K. Principalele mecanisme de distrugere a celulelor țintă vor fi ADCC și fagocitoza.
A. recunoașterea și ligarea antigenelor membranare de către anticorpi cu formarea de complexe imune membranare mediază recunoașterea imunologic nespecifică a celulelor țintă de către neutrofile, macrofage, celule K.
Neutrofilele exprimă FcɣRI (CD64), celulele K recunosc complexele imune
membranare prin FcɣRIII (CD16) iar macrofagele recunosc complexele imune
membranare prin FcɣRI și recunosc C3b prin CRs.
B. activarea metabolică a celulelor proinflamatorii urmează recunoașterii imunologice.
C. distrugerea celulelor țintă de către neutrofilele și macrofagele activatese realizează prin eliberare de enzime lizozomale și eliberare de radicali liberi de oxigen cu alterarea gravă a membranelor celulare. Distrugerea țintelor de către celulele K se realizează prin eliberare de perforină și alți mediatori toxici.
Etapele reacției citotoxice pot fi parcurse integral sau nu în funcție de locul desfășurării reacției citotoxice:
● intratisular (când celula țintă este somatică), etapele sunt parcurse integral
● în circulație se desfășoară etapele 1, 2 și 4.
Factorul declanșator al reacției citotoxice
Anticorpii care reacționează față de antigene sunt anticorpi citotoxici declanșând două mecanisme potențial citotoxice:
● activarea complementului pe calea clasică (CCC)
● citotoxicitatea celulară anticorp-dependentă (ADCC)
Mecanismele generării anticorpilor citotoxici (AcC)
AcC = rezultatul unui RIU = rezultatul unei imunizări. În funcție de originea celulei țintă sunt descrise două tipuri de imunizări
1. Aloimunizarea: AcC sunt rezultatul unui RIU față de celule non-self celulele țintă pot fi:
i. celule alogene - aparțin unor indivizi diferiți din cadrul aceleiași specii.
1. aloimunizarea post-transfuzională
2. aloimunizarea feto-materna
3. aloimunizarea post transplant
ii. celule xenogene - aparțin unor indivizi diferiți din specii diferite
2. Autoimunizarea: AcC sunt rezultatea unor RIU autoreactive împotriva propriilor structuri, ca urmare a ruperii toleranței imunologice față de self.
exemple…anemia hemolitică autoimună, trombocitopenii autoimune, lupusul
eritematos sistemic, artrita reumatoidă, scleroza multiplă, miastenia gravis
Aloimunizarea Post Transfuzională
= reacție citotoxică declanșată față de eritrocite alogene provenite din două surse - fie de la subiecți de grup incompatibili, fie de la subiecți de grup compatibili dar hiperimunizați
(donatori universali periculoși).
Eritrocitele alogene prezintă diferențe antigenice membranare pentru că provin din organisme diferite genetic.
Grupele sangvine sunt antigene exprimate pe suprafețele eritrocitare:
● sistemul AB0: intens imunogene
● sistemul Rh: slab sau nonimunogene
Sistemul AB0
○ =grup sanguin complet alcătuit din
■ antigene membranare eritrocitare specifice fiecărui grup sanguin
■ anticorpi (aglutinine) specifici
Antigenele de grup AB0 sunt formate din:
■ un carbohidrat de bază care intră în constituția tuturor antigenelor AB0
■ un zaharid terminal prin care antigenele AB0 diferă net între ele
Inserția zaharidului terminal se realizează sub acțiunea unor enzime (glicoziltransferaze) codificate cu ajutorul unor gene care se activează seriat în cadrul procesului de maturație
antigenică eritrocitară ce are loc în perioada embrio-fetală și perinatală.
AgI este antigenul inițial care se sintetizează și se exprimă în perioada embrio-fetală.
Conține:
- glucoză (Glc)
- galactoză (Gal)
- N-acetilgalactozăamină (NAGA)
- Galactoză (Gal)
Este o structură total non-imunogenă. Mai mult de 98% din AgI suferă modificări în cursul maturației antigenice eritrocitare, rezultând alte antigene de grup sanguin. Mai puțin de 2% din AgI râmâne indefinit nemodificat. AgI este carbohidratul de bază. În trimestrul al treilea din sarcină se activează gena H de pe cromozomul 9 și decodifică o fucozil-transferază sub acțiunea căreia la carbohidratul de bază se adiționează un rest de fucoză rezultând AgH caracteristic grupei sanguine 0 (45%).
AgH este o structură non-imunogenă și poate suferi modificări suplimentare, evoluând în două posibilități:
Prima posibilitate consta în activarea unei singure gene (A sau B) și se concretizează într-una din două situații:
● activarea genei A de pe cromozomul 9 duce la decodificarea unei galactozil-amino-transferaze sub acțiunea căreia la antigenul H se adaugă un rest
NAGA rezultând antigenul A (AgA) care este o structură intens imunogenă terminală (nu mai suferă modificări)
● activarea genei B urmată de decodificarea unei galactozo-transferaze are ca urmare adiționarea galactozei la antigenul H rezultând antigenul B de grup sanguin B (AgB) care este o structură intens imunogenă terminală.
A doua posibilitate:
● pot fi activate ambele gene A și B rezultând grupul sanguin AB.
Anticorpii (aglutininele)
Se elaborează anumite tipuri de anticorpi care permit toleranța față de propriile eritrocite și nontoleranța față de eritrocite alogene (transfuzate).
Nota bene: nu se elaborează anticorpi față de propriile antigene eritrocitare, se elaborează anticorpi față de grupul sanguin absent, necodificat genetic. Aceștia sunt IgM prezenți în
mod permanent în cantități foarte mici (anticorpi naturali, aglutinine)
● grup A - elaborează anticorpi anti B
● grup B - elaborează anticorpi anti A
● group 0 - elaborează anticorpi anti A și B
● group AB - nu elaborează anticorpi
Grupul 0 este donator universal și grupul AB este primitor universal. Donatorul
universal are caracter relativ pentru că antigenul H este non-imunogen dar are prezenți în sânge anticorpi naturali (IgM) anti A și B, în concentrații mici. În cazul în care sângele de grup 0 ar fi transfuzat la group A sau B, anticorpii naturali ai donatorului fiind în concentrații
mici suferă efect de diluție în lichidele extracelulare. Deși generează complexe imune pe membranele eritrocitare care activează complementul și generează citotoxicitate eritrocitare, imuno-hemoliza este de mică intensitate (neglijabilă). Anticorpii mai pot fi deviați de la contactul cu eritrocitele dacă sunt absorbiți pe suprafețele celulelor somatice. Antigenele AB0 pot fi prezente pe leucocite, trombocite, celule somatice cu excepția celor din SNC și din globul ocular.
Donatorul universal periculos este un subiect de grup 0 politransfuzat la care s-a realizat astfel o adiție de aglutinine de același tip cu cele ale primitorului (acest donator va avea titruri crescute de anticorpi anti A, respectiv anti B). Un exemplu sunt gravidele de grup
sanguin 0.
Anticorpii anti A sau anti B pot fi de două feluri:
● naturali
○ IgM, și sunt prezenți în mod permanent în organisme în concentrații foarte mici, sunt aglutinanți și extrem de citotoxici în caz de transfuzie incompatibilă.
● imuni
○ apar în urma unei imunizări active, sunt IgG, prezenți în organism pe
perioadă limitată în timp, se află în concentrații foarte mari și sunt citotoxici
Generarea unor reacții citotoxice posttransfuzionale
În hemoragii grave, când se încearcă reechilibrarea prin transfuzii de sânge, se pot crea două situații
1. când are loc transfuzia de sânge incompatibil - primitorul elaborează anticorpi imuni (IgG) împotriva antigenelor donatorului, astfel se ajunge la distrugerea eritrocitelor donatorului (alogene) în circulație rezultând punerea în libertate a unor cantități foarte
mari de TF (factor tisular) ceea ce poate genera coagularea intravasculară
diseminată.
2. când are loc transfuzia de sânge compatibil de la donator periculos - sângele donatorului conține cantități mari de IgM în urma transfuziilor care sunt citotoxici și produc aglutinarea eritrocitelor primitorului rapid cu activare complementului pe suprafața acestora și distrugerea eritrocitelor primitorului, agravându-se anemia post
hemoragică.
Rapid, activarea complementului pe calea clasică pe membranele eritrocitare duce la citoliza eritrocitară cu agravarea anemiei post-hemoragice, dar și la eliberarea difuză de cantități foarte mari de anafilatoxine (C3a, C5a) care vor stimula difuz mastocitele și bazofilele, celule care vor elibera activatori plachetari și mediatori vaso-motori. Rezultă vasoplegie generalizată și creșterea permeabilității capilare care pot duce la colaps, activarea coagulării
și mecanismelor inflamatorii pe suprafețele endoteliale, stază prelungită în microcirculație, hipoxie, acidoză metabolică și șoc.
Activatorii plachetari și leziunile endoteliale difuze favorizează inițierea și desfășurarea coagulării intravasculare diseminate (CID).
Tardiv, o parte din aglutininele primitorului se depun pe eritrocitele donatorului, astfel acestea sunt preluate de macrofagele splenice și fagocitate - are loc distrugerea intrasplenică a
eritrocitelor donatorului, ceea ce agravează anemia care preexista ca anemie acută post-hemoragică.
Sistemul Rh
- aloimunizarea fetomaternă
= un grup sanguin incomplet:
● antigenele eritrocitare Rh
● anticorpi naturali anti Rh nu există
● pot exista doar anticorpi anti Rh imuni
Există 3 gene - C, D, E, dominante și variantele lor alelice recesive c, d, e, pe cromozomul 1.
Prin recombinare se induce fenotip Rh pozitiv sau negativ, anume gena D este
predominantă funcțional, citirea genei D induce Rh pozitiv. Pot apărea combinațiile următoare:
● CDe - rezultă antigen Rh1→→ individ Rh pozitiv
● cDe - rezultă antigen Rh2→→ individ Rh pozitiv
● CdE - D nu se exprimă→→ individ Rh negativ
Antigenele Rh sunt extrem de imunogene, sunt distribuite exclusiv pe suprafețele eritrocitelor, generează anticorpi imuni (IgG) în concentrații foarte mari cu mare potențial
citotoxic asupra eritrocitelor ca unică țintă, producând o hemoliză foarte intensă.
Aloimnuizarea Rh fetomaternă se poate întâlni la gravide Rh negative purtătoare de feți Rh pozitivi.
–Prezența fătului Rh pozitiv la gravidă Rh negativă pe o perioadă lungă de timp (durata sarcinii) poate genera un RIU repetitiv având drept rezultat anticorpii anti-Rh în cantități mari (care sunt IgG1).
–În momentul nașterii hematiile Rh pozitive pot trece în sângele matern, generează RIU, rezultând anticorpi anti Rh în sîngele mamei. La a doua sarcină cu făt Rh pozitiv mama deja are anticorpii anti Rh încă prezenți (IgG1), care traversează placenta și ajung în sângele fătului.
Ac anti-Rh în sîngele fătului induc imunohemoliză fetală, anemie fetală hemolitică supraacută cu hipoxie la făt, stimularea eritropoetinei și hematopoezei fetale cu eritroblastoză fetală, dar eirtroblaștii fetali nu se încarcă suficient cu hemoglobină. Hipoxia severă la fât duce la decompensare cardiacă cu edeme (hidrops fetal). Hemoliza fetală
generează produși din catabolismul hemoglobinei cu creșterea bilirubinei neconjugate (ficatul fetal imatur nu poate conjuga bilirubina), aceasta fiind liosolubilă, se depune în țesutul cutanat și SNC, rezultând icter nuclear.
