Imuno 10+11 Flashcards
(17 cards)
Imunoglobulinele
…se pot clasifica în …
● Ig membranare
○ receptori limfocitari..BCR, TCR
○ molecule MHC
○ receptori pentru citokine (CK-Rs) și interleukine (IL-Rs)
● Ig scretate = anticorpi
Anticorpii sunt glicoproteine rezultate în urma desfășurării RIU, prezente în plasmă, lichidele interstițiale, secreții. Proprietatea de anticorp = au capacitatea de a recunoaște specific și de a se combina cu antigenul declanșator al RIU.
Structura Ig
Un monomer are în structura sa două perechi de lanțuri…
● lanțurile grele - H - asociate prin punți disulfurice
● lanțurile ușoare - L - asociate la lanțurile grele prin punți disulfurice
○ IgM - lanțuri grele μ - Ac răspunsului imun primar și de cele mai multe ori
receptori membranari ai limfocitului B - BCR
○ IgG - lanțuri grele γ - Ac răspunsului imun secundar. sunt monomeri. Se
disting 4 subclase (subizotipuri) - IgG1…4
○ IgD - lanțuri grele δ, sunt de regulă monomeri și pot avea rol de BCR
○ IgA - lanțuri grele α - Ac răspunsului imun umoral secundar la nivelul
mucoaselor. Se disting două subclase.
○ IgE - lanțuri grele ε - Ac răspunsului imun umoral secundar în infecții
parazitare. Sunt de regulă monomeri.
Imunoglobulinele (Ig) — adică anticorpii — au o structură formată din lanțuri ușoare și lanțuri grele, fiecare având o regiune variabilă și una constantă.
Ce este corect și ce trebuie ajustat:
1. „Primii 112 aminoacizi sunt variabili” –
Aprox. da, dar cu precizarea că:
* Aceasta se referă de obicei la lanțul ușor.
* Regiunea variabilă este la capătul amino-terminal (N-terminal) și are cam 100-110 aminoacizi.
* Regiunea variabilă este diferită între anticorpi, responsabilă pentru recunoașterea antigenului.
2. „Terminala e constantă pentru fiecare grupă de Ig” –
Da, regiunea constantă este:
* identică (sau foarte similară) între anticorpi din aceeași clasă (IgG, IgA, IgM etc.).
* Se află la capătul carboxi-terminal (C-terminal).
* Este importantă pentru funcțiile efectuate de anticorp (activarea complementului, legarea de celule etc.).
Structura generală:
* Lanț ușor: 1 regiune variabilă + 1 regiune constantă.
* Lanț greu: 1 regiune variabilă + 3 (sau mai multe) regiuni constante (în funcție de clasă).
Imunoglobulinele G
… sunt monomeri și circulă în plasmă în concentrație de 1200 - 1500mg/dl, reprezentând 75% din totalitatea anticorpilor circulanți. Se distribuie aproximativ egal în spațiile
intravascular și extravascular. Difuzează ușor în țesuturi, unde au concentrații ceva mai mari.
Au durată de viață lungă (3 - 4 săptămâni) sau foarte lungă, cu excepția subizotipului IgG3 care are o durată de viață scurtă - cca 5 - 7 zile.
Lanțurile grele conțin aprox 450 - 550 de aminoacizi, având o lungime de aprox 120 Å și M
= 40 - 45 kD. Există o excepție pentru IgG3 care au lanțuri grele foarte lungi. Lanțurile grele se organizează în bucle/domenii de aprox 110 aminoacizi, cu ajutorul punților disulfurice. Se stabilesc 4 punți intracatenare, realizând 4 domenii.
Zona balama este locul unde se intersectează lanțurile grele, care se înfășoară unul în jurul celuilalt. Este porțiunea cu maximă flexibilitate care favorizează contactul cu Ag. În această zonă cele două lanțuri grele se asociază prin punți disulfurice în număr variabil și dispuse variabil de la un subizotip la altul….
● IgG1 are 2 punți S-S dispuse între punctul de intersecție și domeniul CH2
● IgG2 are 4 punți S-S situate în 2 perechi dispuse de o parte și de alta față de punctul de intersecție
● IgG3 are lanțuri H foarte lungi și15 punți S-S situate între punctul de intersecție și domeniul CH2
● IgG4 are 2 punți S-S situate fiecare de o parte și de alta a punctului de intersecție.
Particularitățile zonei balama condiționează durata de viață a IgG, care este invers proporțională cu numărul de punți disulfurice. Cu cât numărul de punți S-S este mai mare, cu
atât crește susceptibilitatea moleculei de a fi degradată de radicalii liberi eliberați în focarele inflamatorii/imunologice.
Lanțurile ușoare conțin aprox 215 aminocizi, au lungimi de 60 Å și M = 22-23 kD. Și ele se organizează în bucle/domenii. Prin spiralare, primul - domeniul variabil - este situat la interiorul moleculei, iar al doilea - domeniul constant - la exterior.
Domeniul constant poate prezenta mici variații structurale - 3 - 4 aminoacizi, astfel, se disting două tipuri de lanțuri ușoare - K și ƛ. Lanțurile K sunt majoritare - 2⁄3 din Ig au lanțuri k.
Lanțurile ƛ pot și ele prezenta mici particularități, și se disting două subtipuri - ƛ1 și ƛ2.
Fab si Fc
Fab - fragmentul antigen-binding
…are rol de recunoaștere antigenică și de ligare a Ag, prin situsurile combinative pentru Ag.
Prin Fab, Ig pot recunoaște o mare varieatate de Ag…
● solubile, cu care formează complexe imune ce pot fi apoi îndepărtate de micro- și macrofage,
● corpusculate, recunoașterea făcându-se prin determinanții antigenici conformaționali expuși la suprafața Ag nativ. Ig realizează astfel opsonizarea particulei care apoi
poate fi îndepărtată/distrusă prin fagocitoză.
Fc - fragmentul cristalizabil
…mediază funcții efectorii ale IgG
● prin domeniul CH2 poate declanșa cascada complementului pe calea clasică
● prin domeniul CH3, IgG se poate atașa pe membranele unor celule care exprimă recptori pentru Fc, mediind astfel funcțiile lor…
○ pe macrofage, neutrofile, celule B - mediază fagocitoza
○ pe celulele sincițiotrofoblastului - mediază pasajul transplacentar al IgG
Funcțiile Fab
Desigur, funcția principala a acestui fragment este recunoașterea antigenică, realizată prin situsurile combinative pentru Ag.
Situsul combinativ pentru Ag este format din domeniile variabile ale lanțurilor grele și ușoare - VH - VL - care prin asociere față în față formează o cavitate de 30/6 Å. În această cavitate, lanțurile VH și VL se plicaturează (foldează), permițând acomodarea la structura Ag. Plicaturarea este rezultatul stabilirii unor punți disulfurice intra-domeniu. VH și VL conțin câte 3 punți disulfurice și, astfel, câte 3 plicaturi.
În situsul combinativ pentru Ag se disting diferite secvențe aminoacidice ….
● secvențe aminoacidice responsabile de recunoașterea Ag - conțin aprox 8 - 15
aminoacizi și se situează pe vârful intern al plicaturilor. Ele sunt aduse în interiorul
cavității și sunt singurele care intră în contact cu Ag, deci formează regiunile
determinante ale complementarității - CDR 1, 2, 3 pentru fiecare domeniu variabil de pe H și L
● secvențe aminoacidice care nu participă la contactul cu Ag. Ele sunt în poziții îndepărtate față de contactul cu Ag, formând pereții cavității, au rol de regiuni scheletale - framework regions = FRs.
CDR înseamnă Complementarity-Determining Region – adică Regiune Determinantă a Complementarității – și sunt porțiunile cele mai variabile ale regiunii variabile a unui anticorp.
Ce sunt CDR-urile?
* Fiecare lanț ușor și lanț greu din fragmentul Fab are 3 CDR-uri:
* CDR1, CDR2, CDR3
* Deci în total, un situs de legare a antigenului (adică un „capăt” de anticorp) are 6 CDR-uri: 3 de la lanțul ușor și 3 de la lanțul greu.
Unde se află?
* Se găsesc în cadrul regiunii variabile a fragmentului Fab (partea care se leagă de antigen).
* Sunt înconjurate de regiuni mai conservate numite FR (framework regions), care le susțin structural.
Ce rol au?
* Formează situsul de legare a antigenului – adică locul exact unde anticorpul recunoaște și se leagă de antigen.
* Sunt extrem de diverse, datorită recombinării genelor și hipermutabilității somatice – acest lucru permite recunoașterea unei game largi de antigene.
FRs = Framework Regions (regiuni structurale de suport)
Ce sunt FR-urile?
* Sunt regiuni mai puțin variabile din cadrul regiunii variabile a lanțurilor ușor și greu ale unui anticorp.
* Alcătuiesc scheletul structural care susține CDR-urile (regiunile de recunoaștere a antigenului).
Rolul FR-urilor:
* Stabilizează structura tridimensională a regiunii variabile.
* Poziționează CDR-urile corect în spațiu pentru a permite legarea eficientă și specifică a antigenului.
* Contribuie și ele uneori la legarea antigenului, dar în mod mult mai puțin decât CDR-urile.
Plicaturarea are două efecte …
● favorizează net recunoașterea specifică a Ag
● poate transforma situsul combinativ pentru Ag dintr-o structură de recunoaștere a Ag într-o structură antigenică propriu-zisă!
Plicaturile nu sunt individuale, ci se asociază. Când sunt în contact, se crează mici secvențe de aminoacizi care pot fi extrem de rar întâlnite sau chiar unice în organism, și atunci ele pot fi considerate non-self. Aceste structuri se numesc idiotopi, și reprezintă componenta antigenică a oricărui situs combinativ pentru Ag.
Idiotopii pot fi situați cel mai frecvent în interior și mai rar la exteriorul situsului.
Functiile Fc
Funcțiile Fc
Funcția realizată de domeniul CH2 în declanșarea cascadei complementului pe calea clasică va fi discutată în capitolul despre complement.
Funcțiile realizate de CH3 sunt legate de proprietatea acestui domeniu de a stabili legături cu molecule exprimate pe membranele unor celule, aceste molecule fiind receptori pentru Fc -
FcγRs….
● FcγR-I = CD64
● FcγR-II = CD32
● FcγR - III = CD16
FcγR-I
…fixează avid (înaltă afinitate) IgG1, IgG3, mai puțin IgG2 și deloc IgG4. Acești receptori sunt distribuți pe membranele macrofagelor și neutrofilelor.
În structura lor au două componente…
● o componentă de legare = glicoproteină transmembranară cu 3 domenii. Primul domeniu leagă domeniul CH3 al fragmentului Fc al IgG și astfel receptorul mediază captarea Ag corpusculate opsonizate cu IgG. Segmentul intracistoplasmatic este foarte scurt (și deci nu poate transmite semnale).
● o componentă de transducție alcătuită din două lanțuri γ foarte lungi, care dispun în structura lor intracitoplasmatică de secvențe ITAM.
Funcțiile FcγR-I…
● permite recunoasterea si ligarea Ag corpusculate opsonizate cu IgG (faza de contact a fagocitozei)
● produce activarea macrofagelor, neutrofilelor care vor distruge corpusculul endocitat = ADCC = citotoxicitate Ac-dependentă
FcγR-II
…este un receptor de joasă afinitate pentru IgG. Se exprimă pe membranele macrofagelor, granulocitelor neutrofile, eozinofile, bazofile.
Structural, este alcătuit dintr-un lanț cu funcții de legare și de transducție.
Porțiunea extramembranară are trei domenii imunoglobulinice, iar cea intracitoplasmatică este foarte lungă și conține un motiv ITAM.
Funcțiile FcγR-II…
● mediază endocitarea/fagocitarea complexelor imune formate din Ag solubile legate de Ac-IgG
● captarea, fagocitarea Ag corpusculate și ADCC
FcγR - III
…are joasă afinitate pentru IgG. Structural, este alcătuit din două componente..
● componenta de legare = structură Ig-like
● componenta de transducție formată din două lanțuri γ foarte lungi, care dispun în structura lor intracitoplasmatică de secvențe ITAM.
Receptorul este exprimat pe membranele celulelor NK și K, dar și pe neutrofile, monocite, și macrofage. Mediază ADCC.
Particularitățile funcționale ale subizotipurilor de IgG
IgG1 reprezintă aprox 65% din totalul IgG. Au durata de viață de 21 de zile. Concentrația lor serică este de 900mg/dl. Sunt buni activatori ai complementului. Trec trans-placentar, pasajul
fiind favorizat de FcγR-II.
IgG2 reprezintă 25%, au concentrația serică de 300mg/dl. Sunt slabi activatori ai complementului.
IgG3 în concentrație serică de 100mg/dl, reprezintă 7% din IgG. Au durata de viță scurtă de 7 zile. Trec bariera fetoplacentară. Sunt cei mai buni activatori ai complementului.
IgG4 în concentrație serică de 50mg/dl, reprezintă 3%. Trec bariera fetoplacentară. Nu activează complementul.
IgG sunt Ac tipici pentru RIU secundar, producția lor fiind favorizată de IL4.
Imunoglobulinele M
…circulă în concentrații mici în plasmă - 120 - 130 mg/dl, reprezentând aprox 7% din totalul imunoglobulinelor plasmatice (serice).
Anticorpii IgM sunt distribuiți predominant intravascular. Au structură pentamerică și traversează greu endoteliile.
Durata de viață este scurtă (7 - 10 zile) pentru că au în structură un număr mare de punți disulfurice.
Monomerii de IgM au lanțuri grele foarte șungi, conținând al patrulea domeniu - CH4.
Pentru a forma pentameri, monomerii IgM sunt uniți printr-un fragment J și punți disulfurice situate în fragmentul Fc.
Funcțiile IgM
● Ac IgM sunt aglutinanți - formează rețele între Ag și Ac
● sunt cei mai activatori ai complementului pentru că…
○ sunt forme pentamerice…
○ și fiecare monomer are lanțuri grele lungi cu câte două domenii activatoare de complement - CH2 și CH3
● sunt Ig prototip pentru RIU primare
Sinteza IgM este net favorizată de IL2
● sunt expuse pe membranele celulelor B, formând receptori membranari de
recunoaștere antigenică - BCR
Imunoglobulinele A
Există două tipuri de IgA - serică și secretată.
IgA serică reprezintă aprox 15 - 20% din Ig serice, cu concentrație de 200mg/dl. 80% este formă monomerică, iar 20% sunt di-, tri- sau tetra-meri, cuplați prin lanțul J și punți disulfurice. Durata de viață este de aprox 10-12 zile.
IgA secretată este prezentă în majoritatea secrețiilor exocrine. Are formă dimerică, cuplajul monomerilor fiind realizat cu lanțul J dar și cu o componentă proteică solubilă secretorie.
IgA secretorie se leagă la un polireceptor expus pe celulele epitaliale, împiedicând adeziunea germenilor la epitelii, și, de asemenea, opsonizează germenii patogeni.
Imunoglobulinele D
…mai puțin de 1% din Ig serice, au durată de viață foarte scurtă, de 2-3 zile, fiind susceptibile la proteoliză. Au structură monomerică.
Funcționează ca receptori membranari de recunoaștere antigenică, fiind expuși pe membranele celulelor B.
Imunoglobulinele E
…au concentrație foarte mică - 0.05 mg/dl. Structura IgE este monomerică. Lanțurile grele
sunt mai lungi, conținând al patrulea domeniu constant - CH4. Durata de viață este foarte scurtă - 2 - 3 zile. IgE sunt sintetizate în organele limfoide secundare și în mucoase, de către plasmocite. Se fixează preferențial pe mastocite, bazofile, eozinofile, celule care prezintă FcεRs. Activarea acestor celule duce la eliberarea de histamină și alți mediatori vasomotori și pro-inflamatori. Nu activează complementul.
Functiile Ac
Acțiune directă prin mecanisme de protecție în special împotriva infecțiilor…
● neutralizarea unor Ag = legarea Ac la Ag inactivează/blocheză situl de legare a Ag la receptorul epitelial.
● aglutinarea = legarea Ac la Ag - o moleculă de Ac (dimer, trimer, tetramer, pentamer) leagă mai multe molecule de Ag. Ac formează rețele și astfel pot aduce particulele care expun aceste Ag într-o stare de aglutinare.
● precipitare - un Ag solubil legat de Ac devine insolubil în acest complex imun.
Acțiune indirectă - Ac nu pot distruge direct Ag, dar mediază alte mecanisme efectorii, distructive….
● activează componente ale imunității înnăscute
● opsonizează particulele străine și favorizează fagocitoza
● activează complementul
● participă la ADCC
Clasificarea RIU
● RIU primar = la primul contact antigenic
● RIU secundar la al n-lea contact cu același Ag
RIU primar generează Ac….
● sub formă de IgM
● în cantități mici
● care se mențin scurt timp - mai puțin de 10 zile
● pentru producerea cărora, la cooperare participă Thp care produc IL2
La primul contact cu Ag clonele Th și B nu expansionează suficient, și nu se generează încă memoria imunologică. RIU primar nu se poate întreține în timp pentru că încă nu sunt clone cu memorie și pentru că IgM au durată de viață scurtă.
RIU secundar generează Ac…
● sub formă de IgG
● în cantități mari
● pe o durată de timp mult prelungită
● pentru producerea cărora, la contacte repetitive cu același Ag, participă Th2 care produc IL4 ce activează mecanismul de switch IgM→IgG
De asemenea, având loc contacte antigenice repetitive, se realizează o expansiune progresivă a clonelor Th și B Ag specifice și se generează memoria imunologică.
RIU secundar se poate întreține un timp îndelungat pentru că are loc expansiunea suficientă a clonelor Th și B, se generează clone cu memorie, iar IgG au durată de viață lungă.
Limfocitele T supresor
Ts antigen specifice
..sunt o clasă omogenă - CD8+, CD28-.
Exprimă CD8, vor interacționa cu molecule MHC-I și nu exprima CD28, deci nu vor fi activate asemănător cu celelalte clase de limfocite T.
Ele pot fi activate în urma recunoașterii unor determinanți antigenici liniari prezentați de APC în complex cu molecule MHC-I. În urma activării, Ts eliberează factori supresori - TSF
- care inhibă etapele de cooperare celulară, și prin aceasta, inhibă RIU și RIC.
Ts idiotip specifice
…alcătuiesc o clasă heterogenă…
● 2⁄3 = Ts - CD8+
● 1⁄3 = Ts - CD4+
…și sunt activate în urma recunoașterii prin receptori de suprafață a părții antigenice a unor receptori antigenici - idiotopii alcătuind un idiotip. Aceste Ts vor inhiba RIU prin factori supresori care provin în urma solubilizării receptorilor antigenici de suprafață.
Receptorii de suprafață ai limfocitelor Ts idiotip specifice
…sunt complexe receptoriale trimoleculare alcătuite din…
● o piesă transmembranara, de joncțiune - J
● o varietate de moleculă MHC-II-E tipică pentru aceste celule - care este piesă
extramembranară
● recptorul pentru Ag - o piesă Ig-like, legată prin punți disulfurice la molecula
MHC-II-E
Când aceste celule sunt stimulate antigenic, se activează și are loc desprinderea componentelor extramembranare ale complexului receptorial. Se pune în libertate receptorul pentru Ag - care este Ig-like, devine solubil, își pierde capacitatea de a recunoaște Ag și din acest moment va avea funcții inhibitorii, devenind factor T supresor = TSF.
Clasificarea limfocitelor Ts idiotip specifice
● Ts inductorii - Tsi - sunt celule CD4+, inhibă limfocitele B antigen specifice în
secvența de activare
● Ts transductorii - Tst - sunt limfocite CD8+, inhibă cooperarea dintre cele două categorii de limfoblaști B și Th
● Ts efectorii - Tsef - sunt limfocite CD8+, inhibă limfocitele B antigen specifice
activate (stimulate antigenic)
Aceste limfocite Ts nu acționează niciodată independent unele de altele, ci se activează unele pe altele secvențial, și anume, Tsi care sunt primele activate de Ag, stimulează Tst, iar acestea, activate, vor activa Tsef. Avem de a face cu secvențe de activare în cascadă.
Cascada T supresoare
…se activează târziu, după ce RIU a fost finalizat - au rezultat Ac specifici Ag inductor, care conțin idiotopi.
Funcția de bază a acestei cascade constă în inhibiția principalelor etape de cooperare celulară ale RIU (ale secvenței de activare).
Etapele funcționale ale cascadei T supresoare
Activarea Ts inductorii
Același APC implicat în inițierea RIU va fi implicat și în retrocontrolul RIU. Târziu, dupa ce a prezentat Ag prin partea carrier în complex cu moleculele MHC-II-A către limfocitul Th,
APC non-B va prezenta partea haptenică a Ag prin molecule MHC-II-E. Această parte haptenică va fi recunoscută de limfocitele Ts inductorii prin receptorul specific pentru Ag.
Odată activate Tsi, receptorul Ig-Like pentru Ag se desprinde, se solubilizează și devine primul factor T supresor - TSF1.
TSF1 va avea două efecte…
● un efect inhibitor realizând o etapă a retrocontrolului
● un efect activator în cadrul cascadei T supresoare TSF1 are structură Ig-like și se comportă în forma solubilă ca un Ac, difuzează, ajunge în focarul antigenic, recunoaște Ag după partea sa haptenică și leagă Ag. Formarea complexelor TSF1-Ag echivalează cu scăderea cantității de Ag liber care ar putea fi recunoscut de limfocitele B, Acestea dispun de cantități din ce în ce mai mici de Ag, ceea ce duce la frânarea RIU.
TSF1 este în același timp o structură idiotip pozitivă, deci se comportă și ca un Ag și va activa limfocitele Ts transductorii, care prezintă un receptor Ig-like complementar.
Activarea Ts transductorii
În urma recunoașterii TSF1, Tst se activează și eliberează receptorul antigenic de suprafață, care va fi următorul factor T supresor - TSF2.
TSF2 este identic in partea haptenică cu Ag inductor, este deci copia/imaginea internă a Ag inductor, dar partea carrier este diferită de cea a Ag inductor.
Și TSF2 va avea două tipuri de acțiuni - inhibitorie și activatorie.
TSF2 liber difuzează în tot organismul, ajunge în ganglionii limfatici, este recunoscut prin partea haptenică de limfocitul B care îl confundă cu Ag inductor. Celula B preia TSF2 în caliatate de Ag, se activează, se transformă în limfoblast B care va prezenta prin MHC-II TSF2 către limfoblastul Th. Limfoblastul Th reccunoaște și leagă partea carrier a epitopilor.
În cazul TSF3 partea carrier diferă de cea a Ag inductor, deci, Th nu va recunoaște TSF2, nu se va activa suplimentar, nu va produce interleukine, și cooperarea dintre cei doi limfoblaști - Th și B - încetează. Limfoblastul B nu se activează în continuare, nu se mai transformă în plasmocit și se oprește producția de Ac.
TSF2 are și acțiune activatoare în cadrul cascadei T supresoare, fiind structură idiotop pozitivă. TSF2 activează limfocitele Ts efectorii care prezintă receptor complementar pentru TSF2.
Tsef activate eliberează receptorul de suprafață care devine ultimul factor T supresor - TSF3 - al cascadei.
TSF3 difuzează și ajunge în focarul antigenic, unde recunoaște Ag după partea haptenică, formează complexe TSF3-Ag, ceea ce duce la blocarea Ag. Scad drastic cantitățile de Ag care ar activa limfocitele B. Astfel, limfocitele B nu mai dispun de cantități adecvate de Ag pentru a se activa. RIU se poate opri.
Particularități ale RIU în relație cu retrocontrolul său
● Cele două secvențe - de activare (RIU) și de retrocontrol - sunt decalate în timp.
APC-non B elaborează în prima etapă, după contactul antigenic, molecule MHC-II-A și doar mai târziu, în cursul activării, elaborează molecule MHC-II-E.
● Cele două secvențe sunt echivalente între ele.
Ambele sunt declanșate de către același APC non-B, prezentând cantități echivalente de Ag.
La stimularea realizată de APC răspund Th și Tsi în număr aproximativ egal.
Cele două secvențe sunt echivalente pentru că între cantitatea de Ag utilizată pentru activare și cantitatea de TSF2 rezultat în cursul retrocontrolului este un raport de echivalență.
● TSF2 este copia internă a Ag inductor al RIU.
● Ag este utilizat în două ipostaze
○ în calitate de original pentru declanșarea RIU
○ în caliatate de copie (a părții haptenice) pentru frânarea RIU
Dintre subclasele de Ts idiotip specifice, doar Ts transductorii sunt idiotip specifice în adevăratul înțeles al cuvântului, cele inductorii și efectorii fiind limfocite Ts antigen specifice, recunoscând partea haptenică a Ag inductor și concurând astfel cu limfocitele B.
Alte mecanisme de control al RIU
RIU poate fi limitat prin mecanisme de feed-back, în care, fiecare dintre elementele care participă la inițierea și derularea RIU deține simultan și un mod de control intrinsec. Aceste elemente sunt chiar…. Ag însuși, limfocitele Th CD4+și CD8+, limfocitele NK, citokinele produse de celulele activate, Ac, complexele imune, la care se adaugă limfocitele T regulatoare și supresoare, controlul prin idiotip (descris mai sus) și mecanismeneurondocrine.
Toate mecanismele de inițiere, derulare și ulterior de control ale RIU sunt determinate genetic.
Reglarea genetică
…controlează procesele de bază ale răspunsului imun și ale controlului acestuia…
● editarea receptorilor BCR și TCR
● sinteza moleculelor MHC
● sinteza citokinelor
● capacitatea de fagocitoză a APC profesionale
● rata de proliferare și diferențiere a celulelor B și Th
Rglarea antigen- mediată
Factorul esențial în declanșarea RIU este Ag.
● Într-un amestec de epitopi, unii pot fi dominanți, intens imunogeni, alții pot genera un RIU mai slab (epitopi dominanți, respectiv subdominanți sau criptici), iar alții pot fi supresori.
● Natura Ag influențează nu doar RIU direct dar și gradul de stimulare a cascadei complementului, și în funcție de asta se generează cantități variabile de fragmente rezultate din proteoliză - C3b, C3d - care pot fi legate de CR2/BCR și ar putea îmbunătăți gradul de activare a limfocitelor B.
● Pe măsura derulării RIU, scăderea cantității de Ag disponibil pentru fagocitare și prezentare are efecte inhibitorii asupra limfoblaștilor Th prin scăderea stimulării pe calea TCR până la absența completă a semnalului activator.
● În timpul derulării RIU și generării Ac specifici, scăderea cantității de Ag disponibil pentru activarea directă a limfocitelor B scade gradul de cooperare dintre limfoblaștii B și Th2.
Reglarea prin produsul final al RIU - complexele Ag-Ac
Complexele Ag-Ac se pot fixa pe membranele celulelor care exprimă receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor. Fixarea la nivelul FcγR-II pe membrana limfocitului B modulează intensitatea RIU.
Reglarea prin ligarea receptorilor tanatogeni
Ligarea TCR - MHC-II-epitop activează celula T dar angajează concomitent receptorii membranari care induc apoptoza (receptori tanatogeni - TNF-R)și este stimulată sinteza liganzilor pentru acești receptori. Ligarea receptorilor inițiază un semnal care activează caspazele și se formează complexul death-inducing signaling complex - DISC, rezultând activarea endonucleazelor cu fragmentarea ADN. La acest proces se opun factorii bcl-2 și bcl-1x. Prin proteoliză limitată, liganzii se pot desprinde de membrana limfocitului T și pot acționa la distanță asupra altor celule T.
Reglarea prin limfocite T regulatorii și supresoare
● Limfocitele T supresoare - CD8+CD28- împiedică prin secreția unor factori T
supresori exprimarea receptorului B7 (CD80) de către limfoblastul B după primirea stimulului prin cuplurile CD40-CD40L. Suprimarea expresiei CD80 induce anergia limfoblastului Th pentru că receptorul său accesor - CD28 rămâne fără ligand.
● Limfocitele T regulatorii - CD4+CD25+Foxp3+ - sunt limfocite Th diferite, care suprimă RIU sau opresc suprasolicitarea celulelor activate. activarea lor necesită IL10 și contactul direct cu celula pe care o inhibă. Exprimă CD25 doar după activare
Celulele T reg se pot diferenția în câteva tipuri. αTr1 (CD4+, Foxp3+), βTreg (CD4+,
Foxp3+, CD25+) și γTh3 secretoare de TGFβ.
● LimfociteleThγδ - toate sunt Foxp3+ dar sunt două subtipri CD4+ și CD8+ - apar separat din precursori timici si au efecte comune supresoare prin capacitatea de a secreta IL10 și TGFβ.
Celulele NK
…au rol imunosupresor prin secreția de citokine - IL4, IL10, TGFβ, IFNβ și γ, prin
citotoxicitate și prin declanșarea apoptozei.
Reglarea prin antagonismul funcțional dintre subtipurile Th
● Th2 - CD4+ - recunosc complexe MHC-II-epitop, secretă IL4 care stimulează RIU și au efect inhibitor asupra Th1, inhibând transformarea Th0 spre Th1.
● Th1 - CD8+ - recunosc complexele MHC-I-epitop, secretă IFNγ, stimulează RIC și inhibă RIU - inhibă transformarea Th0 spre Th2.
Supresia reciprocă Th1↔Th2 se poate produce prin interacțiunea Th1 - Th2 pe membranele aceluiși APC care a ligat concomitent cele două limfocite.
Reglarea prin mecanisme neuroendocrine
Între sistemul nervos, sistemul endocrin și sistemul imun există în mod continuu
interconexiuni.
Citokinele influențează axul cortico-hipotalamo-hipofizar, modificând secreția cortizolului din suprarenală și a hormonilor estrogeni.
IL1, IL6 stimulează producția de ACTH. Aceste interleukine sunt produse nu doar de celulele activate din focarul imunologic, ci și de celule gliale, celule ale hipofizei și glandelor suprarenale, ca răspuns la stress.
Cortizolul inhibă APC, activitatea Th1, producerea de citokine, procesele inflamatorii, stimuleză producerea de TGFβ.
Estrogenii stimulează activ celulele B și T, diferențierea și activarea T reg
Limfocitele și monocitele exprimă receptori pentru o mare varietate de hormoni, neurotransmițători, neuropeptide….
● steroizi,
● catecolamine,
● encefaline,
● endorfine,
● substanța P,
● VIP (vasoactive intestinal peptide).
Expresia receptorială variază între diferite populații de limfocite și monocite.
