Imuno 12+13+14+15+16 Flashcards

Question

2.Desfășurarea propriu-zisă a RIC

Answer 1

...ar putea fi analizată în trei sub-etape... ● aderarea limfocitelor Tm la endoteliul vascular plat modificat fenotipic în dreptul focarului antigenic ● trecerea - prin diapedeză - a limfocitelor Tm din vas în țesut la nivelul acestei regiuni de endoteliu vascular plat ● cooperarea non-cognitivă (prin interleukine), la nivel tisular, între APC non-migratorii/rezidente și Tm, proces în care Tm se activează total și ajung să recunoască Ag specifice prezentate și în cele din urmă să participe la distrugerea lor. În această etapă participă patru categorii de celule... ● APC, mai ales macrofage ● Th1 ● Tc-CD8+ ● Tc-CD4+ Etapele desfășurării RIC intratisular (după ce Tm au pătruns în focarul imunologic) - fazele cooperării celulare în RIC ● Recunoașterea de către Tc a celulelor singenice sau alogenice (ținte celulare) după determinanții antigenici expuși în complex cu molecule MHC-I duce la activarea parțială a limfocitelor Tc. ● Macrofagele rămase în focar eliberează enzime, radicali liberi de oxigen, fagocitează resturi celulare, prezintă diverși determinanți antigenici expuși prin molecule MHC-II către Th și Tc-CD4+. ● Th și Tc-CD4+ cooperează între ele. Acest proces de cooperare va avea drept rezultat maturarea Thp la Th1 care eliberează local IL2, TNF, IFNγ. ● IL2 va stimula Tc-CD8+ parțial activate (care expun CD25 = IL2-R), aflate în contact cu țintele celulare. Astfel, Tc-CD8+ se activează complet și eliberează mediatori toxici - în special perforină - în direcția țintelor celulare, realizând citotoxicitatea extracelulară. ● IFNγ eliberat de Th1 activează suplimentar macrofagele rezidente care își comută funcția din APC în celule efectorii, având un pronunțat caracter citotoxic... ○ crește expresia de LFA1 ○ crește capacitatea fagocitară ○ crește citotoxicitatea oxigen-dependentă ○ crește citotoxicitatea oxigen-independentă În final, în focar se maturează două categorii de celule ale răspunsului imun celular, celule cu potențial distructiv = efectorii... ● Tc-CD8+ ● macrofagele Mecanismele distructive sunt... ● Citotoxicitate extracelulară prin Tc-CD8+ ● Fagocitoză (citotoxicitate intra-celulară) prin macrofage Aceste celule efectorii realizează ultimile etape ale procesului imunologic... ● distrugerea celulelor țintă ● îndepărtarea resturilor celulare (curățarea focarului). Celulele NK ...sunt limfocite non-B, non-T - nu exprimă nici BCR, nici TCR. Au aspect morfologic de limfocite mari, granuloase - Large Granular Lymphocytes - LGL. Reprezintă cel mult 15% din totalul limfocitelor din sângele periferic. Prezintă pe membrane trei categorii esențiale de receptori... ● receptori de recunoaștere a celulelor țintă ○ NK-R - familie de recptori (KAR) care recunosc o famile de liganzi - NK-L ○ CD16 (FcγR-III) - responsabil de citotoxicitatea celulară anticorp dependentă (ADCC) ● receptori cu rol accesor în activarea celulelor NK ○ CD25 ○ CD45 ○ receptori pentru IFNγ ● receptori de adeziune intercelulară ○ CD2 ○ LFA1 NK-L sunt proteine cu structură unică prezente ubiquitar, care la normal nu pot fi recunoscute pentru că sunt co-exprimate împreună cu moleculele MHC-I care le maschează. NK-L poate fi recunoscut în condiții patologice, când scade expresia de MHC-I. Scăderea expresiei de MHC-I cu demascarea NK-L se realizează pe membrane ale... ● celulelor colonizate viral, bacterian, parazitar. De exemplu, în cele colonizate viral, proteinele virale pot induce sechestrarea intra-RER a moleculelor MHC-I. ● celulelor transformate malign, în care au loc sinteze proteice aberante. Celule K ....sunt asemănătoare cu NK, dar prezintă pe membrane o densitate mult mai mare de CD16 - prin care se realizează principala lor cale de activare. Distrug țintele celulare prin ADCC = citotoxicitate extracelulară anticorp dependentă.

Answer 2

...este comună tuturor tipurilor de celule care participă la RIC și care recunosc în moduri diferite antigenele. Celulele efectorii ale RIC - TC, NK, K - activate complet în conexiune cu țintele celulare eliberează mediatori toxici solubili care induc liza celulelor țintă. Perforina = cel mai important mediator toxic solubil - induce leziuni de membrană incompatibile cu supraviețuirea celulei. Perforina seamănă structural cu componenta C9 a complementului, fiind sub formă de plăcuțe care, odată eliberate, polimerizează spontan în prezența Ca2+, formând structuri tubuliforme care se inseră în membrana celulei țintă, destabilizează membranele și generează liza osmotică a țintei. Tc, NK și K produc și eliberează perforina doar în anumite condiții... ● stimulare antigenică ● stimulare non-cognitivă prin interleukine - IL1, IL2 etc. Granzimele = sunt serin-esteraze cu efecte tripsin- și chemotripsin-like eliberate de celulele efectorii ale RIC. Granulizina = este similară perforinei. Atât perforina cât și ceilalți mediatori sunt eliberați în fanta dintre cele două celule - celula sistemului imun și celula țintă - și au acțiune selectivă. Lezează doar membrana celulei țintă. Celulele Tc, NK și K eliberează odată cu perforina ș.a. cantități mari de proteoglicani care se dispun ca un film protector pe membrana celulei producătoare. În afară de citotoxicitatea extracelulară, citotoxicitatea celulară anticorp dependentă și fagocitoză, distrugerea țintelor se mai poate realiza printr-un alt mecanism indus ca urmare a activării celulelor efectorii în RIC și eliberării unor factori inductori. Acest mecanism este apoptoza celulei țintă. Inductorii apoptozei pot fi ... ● TNFα produs de limfocitele Tc activate și de macrofagele activate în focarul imnulogic ● TNFβ produs de limfocitele Th1 activate are și efect litic direct asupra celulei țintă. Inductorii activează endonucleaza proprie celulei țintă, ceea ce duce la fragmentarea ADN.

Answer 3

Definiție ...este un proces de inhibiție specifică a răspunsului imun față de un Ag endogen sau exogen, care în condiții obișnuite este recunoscut ca având capacitatea să declanșeze un răspuns imun umoral sau celular. Acest mecanism - toleranța imunologică - este posibil datorită unor caracteristici ale antigenului... ● Ag are două calități contrarii... ○ poate declanșa răspuns imun - în acest caz este imunogen ○ poate inhiba răspunsul imun așteptat - în acest caz este tolerogen ● Ag adoptă fie o proprietate fie pe cealaltă, niciodată simultan pe amandouă, în funcție de anumite condiții... ○ doza/concentrația de Ag În concentrații extreme, Ag dezvoltă toleranță imunologică. ■ Ag în concentrație mică generează toleranță de zonă/doză joasă (cele mai implicate sunt limfocitele T) ■ Ag în concentrație medie generează răspuns imun umoral sau celular ■ Ag în concentrație mare inhibă răspunsul imun, și generează toleranță de zonă/doză înaltă (cele mai implicate sunt limfocitele B) Răspunsul imun este un proces doză-dependent! ○ calea de acces în organism ■ Ag patruns subcutanat sau intradermic generează răspuns imun ■ Ag pătruns intravenos, per os, prin aerosoli dezvoltă toleranță ○ gradul de maturație imunologică sau imunocompetența organismului receptor. De exemplu...contactele antigenice din perioada embriofetală au ca rezultat toleranța imunologică. Imunitatea/Toleranța = cele două componente (fețe) fundamentale ale răspunsului imun. Sunt procese intercondiționate, influențându-se reciproc. Imunitatea depinde de menținerea toleranței, iar conservarea toleranței depinde într-o măsură esențială de o imunitate adecvată. Toleranța înnăscută ... se realizează față de Ag self. Are la bază instrucția timică a limfocitelor T. Ex.... Limfocitul T poate recunoaște Ag non-self prezentat de APC. Prin TCR, celula T recunoaște în același timp și molecula MHC-II prezentatoare care este Ag self față de care însă, prezintă toleranță. Toleranța dobândită ... se realizează față de Ag non-self, până la o anumită limită de concentrație a Ag. Face posibilă declanșarea mecanismelor nespecifice de apărare locală, cum este inflamația. Distincția self / non-self se învață în timpul dezvoltării. Self = epitopii decodați de ADN-ul individual Non-self = toți ceilalți epitopi. Nu structura moleculară în sine determină această distincție, ci un complex de factori... ● stadiul de difernțiere a limfocitelor când se confruntă cu epitopii ● locul de întâlnire cu epitopii ● natura APC ● numărul de limfocite care răspund la epitopi.

Answer 4

Deleția (distrucția clonală) = mecanism principal care stă la baza inducției toleranței înnăscute. Procesul are loc la diferite niveluri... ● central = în organele limfoide primare - timus, măduvă hematogenă Toleranța înnăscută centrală se realizează prin îndepărtareea limfocitelor T sau B imature autoreactive ● periferic = în organele limfoide secundare - ganglioni limfatici, splină Toleranța înnăscută periferică se realizează prin îndepărtarea limfocitelor T sau B mature autoreactive Inhibiția clonală = mecanism principal care stă la baza iducției toleranței dobândite. prin acest mecanism sunt inactivate limfocitele B sau Tmature autoreactive sau nu.

Answer 5

...are loc strict în timus și constă în maturarea precursorilor limfocitari T de origine medulară, urmată de deleția sau eliminarea clonelor autoreactive. Timusul, un organ limfoepitelial este format din doi lobi, constituiți la rândul lor din lobuli. În parenchimul lobulilor se disting două zone cu funcții diferite... ● zona corticală unde are loc maturația precursorilor medulari ● zona medulară unde are loc inducția toleranței imunologice a acestora Precursorii limfocitelor T iau naștere în măduva hematogenă și trec în sânge în săptămânile 7-12 de viață intrauterină în stadiul de celule stem unipotente (CSU) care populează timusul în zonele corticale ale lobulilor. Ele au un singur receptor de adeziune - LAM1 (CD2) - care le permite trecerea din capilare doar în parenchimul timic. Aici va avea loc maturația precursorilor lmfocitari T, care începe de la pătrunderea celulelor stem unipotente (precursori lomfocitari T) și popularea timusului de către acestea. CSU sunt atrase local de anumiți factori chemotactici - timotaxina, β2 microglobulina. Aceste celule au caracteristici histologice de celule primitive - expun pe membrane două tipuri de receptori... ● receptori tipici pentru celule stem - CD117 ● receptori tipici pentru linia limfocitară T - IL3-R, IL6-R, IL7-R, CD44 (recptor de homing limfocitar) Acești precursori limfocitari interacționează cu celulele locale din timus și se vor diferenția și matura progresiv, transformându-se în pro-prelimfocite T...... În final, în cadrul maturării intracorticale rezultă un număr imens de clone limfocitare T distincte care din punct de vedere funcțional prezintă un vast repertoriu receptorial prin care poate fi recunoscut orice tip de Ag - non-self sau self - și limfocitele T ar putea reacționa atât față de Ag non-self cât și față de Ag self. În medulară are loc mecanismul de inducere a toleranței imunologice - care este un mecanism de protecție.

Answer 6

● selecția pozitivă ● diferențierea funcțională ● selecția negativă Selecția pozitivă ...este procesul prin care este indusă toleranța limfocitelor T față de moleculele MHC vide și are loc la nivelul joncțiunii cortico-medulare. Constă în conservarea limfocitelor T imature tolerante față de moleculele MHC vide și distrugerea acelora care fie nu recunosc aceste molecule, fie reacționează față de ele. Limfocitele T imature stabilesc contacte cu celulele epiteliului timic, care prezintă două caracteristici funcționale esențiale în acest proces.... ● expun pe membrane cantități enorme de molecule MHC vide ● sunt steroidogene, adică eliberează local glucocorticoizi, care au efect distructiv asupra limfocitelor T. Distrugerea limfocitelor T va fi rezultatul a două categorii de stimuli... ● glucocorticoizii au efect pro-apoptotic ● calea TCR oferă un efect protector invers proporțional cu afinitatea TCR pentru moleculele MHC. Limfocitele T care tranzitează cordoanele epiteliale în medulara timusului se vor împărți în trei categorii... ● limfocite T imature care exprimă pe membrane TCR fără afinitate pentru MHC și care vor fi supuse acțiunii distructive a glucocorticoizilor. Aceste limfocite oricum ar reprezenta un balast celular. ● limfocite T imature care exprimă pe membrane TCR cu afinitate înaltă pentru MHC și care angajează legături ferme TCR-MHC. Acestea nu sunt protejate anti-apoptotic, pentru că semnalizează exagerat dubla recunoaștere intrareceptorială prin TCR și blochează intrarea semnalului anti-apoptotic. Prin activarea caspazelor vor intra în apoptoză, fiind deletate și sunt supuse acțiunii distructive a glucocorticoizilor. Altfel, aceste celulele, daca nu ar fi distruse, ar putea reacționa împotriva propriilor molecule MHC. ● limfocite T imature care exprimă pe membrane TCR cu afinitate medie pentru molecule MHC. Deși sunt supuse acțiunii glucocorticoizilor, aceste celule sunt protejate eficient de stimulii veniți pe calea TCR (pentru ca in paralel se activeaza si factorii anti-apoptotici) și vor fi celule conservate care vor contribui eficient la răspunsul imun. Diferențierea funcțională ...constă în angajarea limfocitelor T în evoluție fie pe linia Th, fie pe cea Tc sau Ts și are loc la nivelul medularei timice. Constă în transformarea limfocitelor T imature dublu pozitive CD4+și CD8+ în Th sau Tc / Ts. Ipoteza care ar putea să explice angajarea limfocitelor T dublu pozitive pe una din cele două linii funcționale se bazează pe afinitatea diferită a TCR pentru categoriile de molecule MHC. Dacă TCR are afinitate pentru moleculele MHC-I, atunci celulele respective vor înceta să elaboreze CD4 și devin celule CD8+. Dacă celulele au TCR cu afinitate înaltă pentru molecule MHC-II, atunci vor înceta să elaboreze CD8 și devin celule CD4+. În timus, limfocitelor Tc simplu pozitive le-au fost prezentate Ag din aproape toate categoriile de țesuturi proprii. După ligare, clonele care au recunoscut aceste complexe sunt înlăturate complet, deci în periferie, nu vor exista Tc simplu pozitive autoreactive. Selecția negativă ...reprezintă procesul prin care este indusă toleranța limfocitelor T față de auto-antigenele prezente pe membranele APC în complex cu moleculele MHC și începe după ce limfocitele T simplu pozitive au ajuns în medulara timică. Constă în deleția sau distrugerea limfocitelor T auto-reactive față de diverse Ag self expuse în complex cu moleculele MHC pe suprafața APC, care sunt reprezentate mai ales de macrofagele timice. Aceste celule au un nivel foarte scăzut de activitate Bcl-2 și vor fi distruse prin apoptoză. Eliminarea lor se realizează în etape... ● recunoașterea și ligarea TCR-CD3 la complexe MHC-epitop self xepuse pe membranele APC și ale celulelor epiteliale timice. Această ligare generează un semnal transmembranar puternic, cu recrutarea și apoi blocarea moleculelor adaptor, ceea ce împiedică activarea semnalului B7(CD80)/CD28 și eventual a celui prin CD40/CD40L. Astfel, este împiedicată activarea genei pentru sinteza factorului anti-apoptotic Bcl-2. ● clonele care nu reacționează față de epitopi self vor supraviețui, se vor multiplica și vor fi eliberate în sânge. Fiecare val de precursori limfocitari T eliberat de măduva hematogenă va suferi aceleași procese, în toată perioada de existență a timusului. Timusul nu poate fi tranzitat de toate auto-antigenele. Rămân în viață numeroase clone limfocitare T nedeletate. Îndepărtarea acestora se va face în viața adultă prin procesul de toleranță înnăscută periferică, proces ce are loc la nivelul organelor limfoide secundare sau intratisular.

Answer 7

Ag care o induc sunt expuse în complex cu molecule MHC-I și II pe membranele APC ocazionale, sau ale celulelor somatice parenchimatoase care se pot comporta ca pseudo-APC. Acestea exprimă în mod constitutiv molecule MHC-I, aducând la suprafață antigene endogene. Dacă aceste celule sunt stimulate de IFNγ, cum se întâmplă în cazul unui focar inflamator, ele pot exprima pe suprafață molecule MHC-II, odată cu acestea fiind exteriorizate Ag care altfel ar fi rămas sechestrate intracelular. Limfocitele T recunosc, astfel, diverse auto-Ag, dar pot deveni tolerante față de acestea, ca urmare a neîndeplinirii condițiilor necesare activării lor metabolice... ● absența ambilor co-stimuli (1 -calea TCR-CD3 și 2 -căile accesorii - CD28 și IL2) necesari pentru activare conduce la instalarea unei stări de anergie ● limocitele T pot fi stimulate pe calea TCR-CD3, dar lipsește activarea pe căile accesorii CD28 și IL2. Absența costimulilor accesorii pe calea CD28 favorizează net distrugerea acestor celule prin apoptoză Fas-mediată. Moleculele Fas (CD95 = glicoproteine exprimate ubiquitar) de la nivelul membranei limfocitelor T pot fi stimulate cu ocazia cooperării acestora cu APC. CD95 angajează legături cu contraliganzi specifici - FasL. Astfel se descarcă stimuli transmiși prin segmentul intracitoplasmatic al Fas si se activează o sfingomielină membranară, cu eliberare locală de diacil-glicerol (DAG) și ceramidă. Aceasta activează o proteină ICE-like citoplasmatică (ICE=enzima de conversie a IL1) care trece în formă activă și pătrunde in nucleu, unde activează o endonuclează. O astfel de celulă ar trebui teortic să fie protejată de stimuli proveniți pe calea CD28 care activează gena Bcl-2, produsul acesteia opunându-se activării ICE-like și a endonucleazei. Pseudo-APC nu expun CD80 și nu se activează calea CD28 pentru limfocitele care vin în contact cu pseudo-APC. ● unele clone auto-reactive pot liga Ag self în periferie. Fixarea acestor epitopi pe TCR-CD3 induce o suprastimulare intracelulară a limfocitului Th, cu blocarea receptorilor de stimulare a genelor anti-apoptotice. ● în cazul prezentării unor autoantigene pe molecule MHC-I sau II, răspunsul imun poate fi blocat prin efectul inhibitor al co-receptorului CD3 care recunoaște complexul MHC-epitop propriu și oprește cooperarea APC - Th. Astfel de Ag vor fi tolerogene. ● organele imuno-privilegiate sunt protejate de contactul cu limfocite T autoreactive printr-o barieră anatomică. Celulele acestor organe sunt purtătoare de molecule Fas care pot reacționa cu FasL de pe limfocitul T, ligare care declanșează apoptoza Th și anulează răspunsul imun. În finalul inducției celor două categorii de toleranță - centrală și periferică - rezultatul constă în... ● instalarea toleranței limfocitelor T ● instalarea toleranței limfocitelor B față de Ag timo-dependente. Toleranța dobândită a limfocitelor T ...este un proces desfășurat extratimic (periferic) și constă în inactivarea limfocitelor T mature. Poate fi inactivat răspunsul limfocitelor T nu numai față de Ag self (mai ales intracelulare), ci și față de Ag non-self. Această formă de toleranță este dată de dozele mici de Ag timodependente, care duc la activarea limfocitelor Ts, care au efect inhibitor asupra răspunsului imun. La doze imunogene, activitatea Ts este întreruptă de intrarea în acțiune a limfocitelor T contrasupresor, care prin TCSF (factori contrasupresori) inhibă acțiunea T supresoare și permite astfel limfocitelor Th să se activeze.

Answer 8

Deleția clonală Limfocitele B imature venite în contact cu diverse autoantigene suferă o suprastimulare ce are ca urmare activarea endonucleazelor și vor fi distruse prin declanșarea apoptozei Fas-mediată. În cursul vieții embriofetale se realizează, astfel, distrugerea clonelor B autoreactive. rămân însă nedeletate suficient de numeroase clone B potențial producătoare de auto-Ac mai ales ca răspuns al contactului acestora cu auto-Ag celulare. Acești auto-Ac în concentrații reduse pot avea efect protector, fiind implicați în îndepărtarea constituenților proveniți din degradarea sau moartea celulară. Ac produși de limfocitele B CD5+ sunt Ac polireactivi, implicați în clearance-ul unor auto-Ag. Epuizarea clonală ...stă la baza instalării toleranței dobândite a lmfocitelor B și se realizează ca urmare a stimulării antigenice repetate cu Ag timoindependente în doze imunogene. Limfocitele B activate se transformă în plasmocite, care au durată de viață scurtă. stimularea antigenică repetată creează un dezechilibru între producția medulară de limfocite B și consumul lor în urma activării și transformării în plasmocite. Astfel, clonele B antigen specifice, dispar pentru o perioadă din scena imunologică și în acest interval există toleranță pentru aceste Ag, față de care anterior a existat răspuns imun. Eliminarea funcțională ...poate fi obținută în două moduri... ● stimularea limfocitelor B cu Ag timoindependente în doze mari. In timpul recunoașterii antigenice, pe membrana limfocitului B se formează numeroase cupluri Ag-BCR, care sunt endocitate în valuri succesive. Endocitarea se face pe rând, după ce precedentul grup a fost internalizat și catabolizat - procesul fiind lent, în acest interval, limfocitul B devine non-responsiv față de o cantitate de Ag suplimentară cu care vine în contact. Rezultă un interval de toleranță. ● stimularea limfocitelor B cu Ag timodependente în doze imunogene, dacă din diverse motive este perturbată cooperarea B - Th. Această incapacitate de cooperare se poate datora unor condiții... ○ deleția clonei limfocitare T ○ modificarea părții carrier a Ag ○ blocarea funcțională a lui Th prin TSF.

Imuno 12+13+14+15+16 Flashcards

(32 cards)