hc 5 - Antipsychotics Flashcards

Question

Wat zijn de belangrijkste eigenschappen van glutamaat en de werking van de NMDA-receptor?

Answer 1

Glutamaat is de belangrijkste exciterende neurotransmitter in het CNS, bijna alle neuronen hebben glutamaatreceptoren. Glutamaat wordt heropgenomen via EAAT-pompen en gerecycled door glia cellen. Opgeslagen in vesicles via vGluTs. Twee typen glutamaatreceptoren: G-eiwit gekoppeld en ligand-gated ionkanalen (zoals NMDA). NMDA-receptor is cruciaal voor leren, geheugen en synapsversterking (LTP).

Answer 2

NMDA-receptor opent alleen als glutamaat en glycine binden én de postsynaptische membraan depolariseert (magnesiumblok verdwijnt).

Answer 3

Bij schizofrenie speelt NMDA-receptor hypofunctie een cruciale rol, vooral op GABA-erge interneuronen. Normaal geeft een glutamaat neuron glutamaat af, dat bindt aan NMDA-receptoren op deze GABA-interneuronen. Door NMDA-receptoractivatie worden de GABA-interneuronen geactiveerd en geven ze de remmende neurotransmitter GABA af. Dit zorgt voor inhibitie via GABA-A receptoren op glutamaterge neuronen, wat de glutamaat neurotransmissie onder controle houdt. Bij NMDA hypofunctie functioneren deze NMDA-receptoren minder goed, waardoor de GABA-interneuronen minder geactiveerd worden en minder GABA afgeven. Dit leidt tot minder GABA-A receptor inhibitie van glutamaterge neuronen, waardoor er een excessieve afgifte van glutamaat ontstaat - er is netto meer glutamaat in het brein. De verhoogde glutamaatafgifte veroorzaakt hyperactiviteit in het mesolimbische systeem, wat leidt tot een toename van dopamine in deze pathway. Deze mesolimbische hyperreactiviteit veroorzaakt de positieve symptomen van schizofrenie, zoals wanen en hallucinaties. Tegelijkertijd leidt dit proces in de cortex tot een dopaminehypofunctie, omdat in de prefrontale cortex (PFC) GABA-interneuronen normaal dopamineafgifte remmen. Door de NMDA hypofunctie ontstaat er minder remming van dopamineafgifte via GABA, waardoor er netto minder dopamine in de PFC aanwezig is. Deze dopaminehypofunctie in de cortex draagt bij aan de negatieve symptomen van schizofrenie, zoals verminderde motivatie, emotionele vervlakking en cognitieve problemen.

Answer 4

De serotoninehypothese stelt dat een hyperfunctie van postsynaptische 5HT2A-receptoren in de cortex leidt tot een disbalans in excitatoire stimulatie van glutamaatneuronen die de VTA en visuele cortex innerveren. Dit veroorzaakt overmatige glutamaatafgifte in de VTA, wat de mesolimbische dopaminepathway hyperactiveert en positieve symptomen zoals waanideeën en auditieve hallucinaties veroorzaakt. Glutamaatafgifte in de visuele cortex leidt tot visuele hallucinaties. Overstimulatie van 5HT2A-receptoren in de prefrontale en visuele cortex, bijvoorbeeld door hallucinogene middelen (LSD, mescaline, psilocybine), kan deze symptomen uitlokken. Deze theorie is ook relevant voor psychose bij de ziekte van Parkinson door upregulatie van 5HT2A-receptoren in de cortex.

Answer 5

Overmatige of onevenwichtige stimulatie van 5HT2A-receptoren op glutamaterge piramidale neuronen leidt tot dopamine (DA) hyperreactiviteit, vergelijkbaar met de dopamine- en NMDA-hypofunctie hypothesen van psychose. Glutamaatneuronen die dopamine-receptoren in de ventrale tegmentale area (VTA) innerveren, verliezen serotonerge input door neurodegeneratie (zoals bij de ziekte van Parkinson) of worden hyperactief door verlies van GABA-remming. Dit veroorzaakt hyperactiviteit en verhoogde DA-afgifte naar mesostriatale neuronen, wat bijdraagt aan psychotische symptomen.

Answer 6

De 5HT2A en NMDA receptoren kunnen leiden tot hyperactiviteit van de mesolimbische dopamine pathway. - 5HT2A receptoren in de prefrontale cortex (PFC) stimuleren glutamaatneuronen in substantia nigra pars medialis (SNm) en ventrale tegmentale area (VTA), die dopamine receptoren in het emotionele striatum activeren, wat hallucinaties kan veroorzaken. - 5HT2A receptoren in de PFC stimuleren ook glutamaatneuronen die GABA-interneuronen in de substantia nigra activeren, wat leidt tot lagere dopamine in het motorische striatum en minder motorische bijwerkingen. - Daarnaast stimuleren 5HT2A receptoren glutamaatneuronen die GABA-interneuronen in de VTA activeren, welke terugprojecteren naar de PFC; blokkade van 5HT2A receptoren verhoogt dopamine in de PFC en vermindert negatieve, cognitieve en affectieve symptomen van schizofrenie.

Answer 7

Conventionele antipsychotica zijn D2-receptorantagonisten die de binding van dopamine aan D2-receptoren blokkeren, vooral in het mesolimbische systeem. Dit leidt tot een effectieve reductie van positieve symptomen zoals wanen en hallucinaties. Een voorbeeld is haloperidol, dat vaak wordt gebruikt bij acute psychoses.

Answer 8

D2-receptoren spelen ook een rol in het beloningssysteem. Het blokkeren van mesolimbische D2-receptoren kan leiden tot secundaire negatieve symptomen zoals apathie, anhedonie, gebrek aan motivatie en verminderde interesse in sociale interacties. Daarom verergeren conventionele antipsychotica deze negatieve symptomen en zijn ze hier niet effectief tegen.

Answer 9

Anticholinerge bijwerkingen zijn onder andere constipatie, wazig zien, cognitieve disfunctie, droge mond en slaperigheid. Antihistaminerge werking en α1-blokkade kunnen leiden tot gewichtstoename, slaperigheid en lage bloeddruk.

Answer 10

Door de vele bijwerkingen, zoals motorische symptomen, hormonale verstoringen en anticholinerge/antihistaminerge effecten, stoppen 70-90% van de patiënten (gedeeltelijk) met hun medicatie, wat leidt tot non-adherentie. Dit is een belangrijke reden waarom atypische antipsychotica worden voorgeschreven, omdat die minder bijwerkingen geven.

Answer 11

Een tweede/nieuwe generatie antipsychoticum is een atypisch antipsychoticum dat werkt als een 5HT2A receptor antagonist en dopamine D2 partial agonist. Het vermindert positieve symptomen door dopamine in het mesolimbische systeem te verlagen en verhoogt dopamine in de prefrontale cortex, wat gunstig is voor negatieve symptomen en minder motorische bijwerkingen veroorzaakt.

Answer 12

Eerste generatie antipsychotica zijn vooral D2 receptor antagonisten die dopaminebinding blokkeren, vooral in het mesolimbische systeem, wat leidt tot minder positieve symptomen maar ook veel bijwerkingen. Tweede generatie antipsychotica combineren een 5HT2A receptor antagonisme met dopamine D2 partial agonisme, waardoor ze dopamine in het mesolimbische systeem verminderen (minder positieve symptomen) maar dopamine in de prefrontale cortex verhogen, wat gunstig is voor negatieve symptomen en minder motorische bijwerkingen veroorzaakt.

Answer 13

Een dopamine D2 partiële agonist werkt als een 'dimmer' die dopamine beter balanceert, waardoor er minder bijwerkingen zijn. Het vermindert ook tardieve dyskinesie door remming van dopamine opslag en afgifte (via remming van DAT2). Voorbeeld is aripiprazol. Verschillende atypische antipsychotica hebben vergelijkbare werkingen, maar verschillen in receptorbinding en effect per persoon.

Answer 14

5HT2A-receptoren komen eigenlijk vóór de D2-receptoren in het dopaminecircuit. Blokkering daarvan kan dus hetzelfde effect hebben als de D2-antagonisten, maar met minder nadelige bijwerkingen. Partial 5HT1A-agonisme heeft soortgelijke effecten als 5HT2A-antagonisme (=werking van D2-antagonisme in het neveneffectencircuit tegengaan door meer dopamineafgifte op deze plaatsen te veroorzaken) sommige ongewenste bijwerkingen worden omgekeerd. 5HT1A zijn altijd remmend en zij kunnen zowel presynaptisch op SE-neuronen als postsynaptisch op vele neuronen voorkomen, waaronder dezelfde glutamatergische piramidale cellen die 5HT2A-receptoren hebben. We kunnen de 5HT2A zien als de versneller en de 5HT1A als de rem op een neuron. De 5HT1A partiële agonisten kunnen dus de nadelige motorische bijwerkingen van D2-antagonisme verbeteren en de dopamine-afgifte in de PFC remmen, wat we willen om de secundaire negatieve symptomen veroorzaakt door D2-antagonisme te verminderen.

Answer 15

De metabolic highway is een term die verwijst naar een reeks metabole bijwerkingen van sommige antipsychotica die leiden tot een verhoogd risico op ernstige gezondheidsproblemen. Het begint met: - Gewichtstoename - Dyslipidemie (verstoorde vetwaarden in het bloed) - Hyperglykemie/diabetes mellitus (hoge bloedsuiker) En kan leiden tot vroegtijdig overlijden. De belangrijkste factoren die bepalen of een patiënt de metabolic highway aflegt tot vroegtijdige dood zijn: degenen die onhandelbaar zijn (genetische samenstelling en leeftijd) degenen die enigszins beheersbaar zijn (verandering in levensstijl zoals dieet, lichaamsbeweging en stoppen met roken) degenen die het meest beheersbaar zijn, namelijk de keuze van medicatie en mogelijk het overschakelen van medicatie die een verhoogd risico veroorzaakt bij een bepaalde patiënt, naar medicatie waarvan monitoring aantoont dat dit risico vermindert.

Answer 16

Genetica speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van schizofrenie; erfelijke aanleg verhoogt het risico. Epigenetica verwijst naar veranderingen in genexpressie zonder dat het DNA zelf verandert, bijvoorbeeld door omgevingsfactoren zoals stress of drugs. Deze epigenetische veranderingen kunnen bijdragen aan het ontwikkelen of verergeren van schizofrenie bij genetisch kwetsbare personen.

Answer 17

Alle abnormale motorische symptomen veroorzaakt door D2-receptorblokkers worden gezamenlijk extrapyramidale symptomen (EPS) genoemd - Acute blokkade van de D2-receptoren in de nigrostriatale baan door D2-antagonisten/partiële agonisten kan een aandoening veroorzaken die bekend staat als drug-induced parkinsonism (DIP; tremor, spierstijfheid en vertraging van bewegingen (bradykinesie) of verlies van beweging (akinesie)). - Chronische blokkade van de D2-receptoren in de nigrostriatale baan pathway tardieve dyskinesie (TD) veroorzaakt onwillekeurige bewegingen die vertraagd optreden. TD ontstaat pas na chronische behandeling met D2-blokkers en kan onomkeerbaar zijn. Bestaat uit onwillekeurige continue bewegingen, vaak over het gezicht en de tong. - DIP en TD worden vaak op één hoop gegooid als EPS, waardoor geen onderscheid wordt gemaakt tussen. Differentiatie is noodzakelijk voor een goede behandeling. Onvoldoende verlichting van motorische bijwerkingen van D2 blokkers is een belangrijke reden waarom patiënten stoppen met hun medicatie.

Answer 18

Atypische antipsychotica kan binden aan meer receptoren dan enkel D2 1. Lage affiniteit voor D2-receptoren - ze binden zwakker en loslaten sneller, waardoor minder motorische bijwerkingen ontstaan. 2. 5HT2A-antagonisme - blokkeren van deze serotonine-receptor helpt bij het verminderen van positieve symptomen en verbetert dopamine-afgifte in de cortex. 3. D2-partiële agonisme (bij sommige atypische middelen zoals aripiprazol) - werkt als een 'dimmer' en reguleert dopaminebalans. 4. Multireceptorbinding - atypische antipsychotica binden vaak ook aan histamine (H1), muscarine (M) en adrenerge (α1) receptoren, wat kan leiden tot sedatie, gewichtstoename of orthostatische hypotensie.

Answer 19

Bij TD ontstaat overgevoeligheid van postsynaptische D2-receptoren door chronische blokkade, wat leidt tot onwillekeurige hyperkinetische bewegingen.Een VMAT2-remmer blokkeert het transport van dopamine naar presynaptische blaasjes, waardoor minder dopamine wordt vrijgemaakt in de synaps. De dopamine wordt vervolgens afgebroken door monoamine-oxidase (MAO).Dit verlaagt de hoeveelheid beschikbare dopamine en vermindert de overstimulatie van de gevoelige D2-receptoren, waardoor TD-symptomen afnemen.Voorbeelden: Tetrabenazine-achtige middelen (selectieve, reversibele VMAT2-remmers).

Answer 20

Antipsychotica (vooral atypische) verhogen het cardiometabole risico door gewichtstoename, insulineresistentie en veranderingen in vetstofwisseling (dyslipidemie). Dit verhoogt het risico op obesitas, prediabetes, diabetes type 2 en cardiovasculaire aandoeningen. De gewichtstoename is deels toe te schrijven aan blokkade van H1- en 5HT2C-receptoren, wat leidt tot verhoogde eetlust.Daarnaast kan insulineresistentie snel optreden na gebruik van D2/5HT2A-antagonisten, hoewel het exacte mechanisme nog onbekend is. Gevolg voor de behandeling: Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op: - Gewicht en BMI - Nuchtere bloedglucose en cholesterol - Bloeddruk Zorgvuldige monitoring is essentieel om ernstige gezondheidsrisico's en vroegtijdig overlijden te voorkomen.

Answer 21

CYP450-enzymen (vooral CYP2D6) spelen een belangrijke rol bij de metabolisering van psychofarmaca.Sommige mensen zijn langzame metabolizers van CYP2D6, wat betekent dat geneesmiddelen zoals tetrabenazine (VMAT2-remmer) trager worden afgebroken.Dit kan leiden tot hogere bloedspiegels, wat het risico op bijwerkingen zoals depressie en suïcidaliteit verhoogt, vooral bij gebruik voor aandoeningen zoals de ziekte van Huntington.Farmacogenetische verschillen verklaren dus waarom mensen verschillend reageren op dezelfde dosis medicatie.

Answer 22

De neurodevelopmental hypothesis stelt dat schizofrenie ontstaat door een verstoorde hersenontwikkeling, vooral in de manier waarop synapsen worden versterkt of geëlimineerd in de kindertijd en adolescentie.Bij schizofrenie werken NMDA-receptoren onvoldoende, wat leidt tot verminderde LTP (long-term potentiation) en minder AMPA-receptoren, waardoor belangrijke synapsen niet goed versterkt worden en onnodig verdwijnen tijdens de normale synaptische snoei.Dit leidt tot dysconnectiviteit in hersencircuits, wat psychotische symptomen zoals wanen en hallucinaties kan verklaren.

hc 5 - Antipsychotics Flashcards

(46 cards)