Néoplasie (Bases moléculaires du cancer et Histoire naturelle du cancer) Flashcards
(23 cards)
Théorie du Multistep
Carcinogenèse = On développe un cancer suite à la succession d’évent aboutissant à une expansion clonale de cellules dont l’ADN et altéré.
Pour former une cellule tumorale, a soit :
- Altération ADN introduisant un défaut dans le génome (permis par un agent initiateur : chimique, virale, …). Ensuite, des agents promoteurs induisent une expansion clonale de la cellule lésée (Promotion tumorale)
- Prolifération cell accentuée => augmente le risque d’erreur génétique spontanée (Transformation
Après la formation de cellules cancéreuses, on a quoi ?
Phase de progression tumorale :
- Phase de croissance nn contrôlée (maximale au début puis ralentie car manque de VS). Au cours de cette prolifération, on se rend compte qu’il y a une instabilité génétique dans les cellules (apparition de nouveaux clones).
- La progression aboutit à une masse de cellules tumorales avec une grande hétérogénéité
- Naissance monoclonale => grandit de manière polyclonale
- + on traite précocément la tumeur, - elle est hétérogène et + c’est facile | si pas trop tard => utlisation de bcp de drogues avec des mécanismes différents. Explique aussi pq chimio efficace sur la tumeur mais pas les métastases
- Taux de croissance évaluer en comptant mitose + KI67
Quels sont les 4 grandes familles de gènes impliqués dans la cancérogenèse ?
- Proto-oncoogènes
- Suppresseurs de Tumeurs
- Maintient intégrité ADN
- Régulateur Apop
Régulateurs normaux dont le rôle est le maintien de
l’équilibre des populations cellulaires:
Fonctionnement normale et mutation des proto-oncogènes
- Proto-oncgoènes = Gène qui en réponse à un stimulus, encodent pour des protéines normales responsables de la prolifération cellulaire (la favorise, de manière normale). Répondent à des facteurs de croissances.
- Oncogènes : version muté du proto-oncogène => favorise la prolifération cellulaire, mais exerce sont act en dehors de TT CTRL ! (les allèles mutant sont considérés comme dominants car ils induisent la transformation maligne en dépit de la persistance d’un allèle normal)
- BCP d’oncogènes codent pour R au GF, principalement des RTK (Normale => Dimérisation et Auto-P post Liaison => cascade en faveur de l’entrée dans les cycle de division | Oncogène => Dimérisation et activation permanente et indé de GF)
Exemples d’oncogènes
- EGFR (Mutation activatrice => carcinomes)
- HER2 (Amplification => carcinome mammaire)
- KRAS (Mutation activatrice => acteur précoce de la voie des PI3K => Carcinome Colique/Bronchique/pancréatique)
- BRAF => Mutation activatrice => Régulation voie de signalisation MAPK/ERKs => Mélanome)
- Cycline D (Translocation => rôle dans le cycle cellulaire => Lymphome manteau)
Fonctionnement normale et mutation des gènes suppresseurs de tumeurs
- Normale => inhibiteur de la prolifération cellulaire. Les 2 allèles normaux doivent être altérés pour que la prolifération survienne (inactivation bi-allélique pour avoir une perte de fonction)
Fonctionnement normale et mutation des gènes suppresseurs de tumeurs (Exemples)
1) pRB (produit du gène du rétinoblastome) : code pour -P protéines nucléaire ubiquitaire qui inhibe le cycle cellulaire. Normalement, pRB est hypo -P et séquestre E2F (Lui permet la progression du cycle cellulaire). Si mutation ou inhiber par HPV16 => ne retient plus E2F => cellules prolifèrent
2) P53 : mutation dans 50% des tumeurs. Elle empêche la transmission de cellules génétiquement altérées. Dés qu’il y a un stress mettant en péril l’ADN ou alors de l’hpoxie => activation de P53 qui via l’intermédiaire d’autre gènes induit : Arrêt cycle cell ; réparation ADN ; si échec de la réparation => induction de l’apoptose ou sénescence. Si inactivé => cellule mutée peut proliféré
Fonctionnement normale et mutation des gènes du maintient de l’intégrité de l’ADN
- Lien INDIRECT avec la transformation maligne
- Mutations au niveau de ces gènes diminue la capacité de réparation des altération survenant sur d’autres gènes (ex : sur des protoso-oncogènes)
- Altération bi-allélique ↗ susceptibilité aux cancers par instabilité génétique (accumulation d’erreurs conduisant à l’activation d’oncogènes ou l’inactivation d’anti-oncogènes).
- 1/4 des cas de cancer du sein familiaux impliquent BRCA1 ou 2
Fonctionnement normale et mutation des gènes régulateur de l’apoptose
- Apoptose prtège l’intégrité du génome (évite la transmission)
- La progression néoplasique est favorisée par des mutations au niveau de gènes régulant l’apoptose
Fonctionnement normale et mutation des gènes régulateur de l’apoptose (Ex)
Lymphome folliculaire :
- Sur expression de BCL-2 (voie intrinsèque)
- Cellule va bien (normalement) => Mbr mitochondriale possède des molécules anti-apop ++ (BCL2). Fermeture des pores pour empêcher la fuite du cytochrome C
- Cellule va mal (normalement) => Mbr mutochondriale possède des molécules pro-apop ++ (Bax/BAK) liassant passer cytochorome C –> Liaison APAF1 => Apoptosome => caspase 3/6 => APop
Lymphome folliculaire => 85% => Translocation t(14;18) :
- Echange réciproque qui place gène BCL-2 ss le contrôle du promoteur du gène des chaines lourdes des Ig
- Sur expression de BCL2 nn altérée (onco-protéine)
- Hyper-expression permet la survie prolongée des B (accroit le risque d’acquisition de nouvelles anomalies génétique)
Différence entre Follicule Ly Normale dans le cas d’une hyperplasie et Follicule dans un Lymphome
- Carricature du tissu d’origine
- Hyperplasie => maintient des macrophages à corps tingibles (reflet apop car contient débris apop de Ly subissant leurs sélections)
- Lymphome : 0 macrophages à corps tingible + morpholgie nucléaire ><
- Immuno anti BCL2 => Hyperplasie => BCL2 dans la zone du manteua MAIS absent dans la zone du follicule (là où on a de l’apop)
- Immuno anti BCL2 => Lymphome => Exprimmer ++ dans le centre du follicule (là où de base on a de l’apop)
Délimitation des frontières entre :
- Normale
- Précancéreux
- Cancer
- Cancer - Précancéreux => MBR basale (stade le + avancée des états précancéreux = CIS)
- Normale - Pré Cancéreux => anomalie génétiques (théorie du multistep)
- Normale = basale, modifié ou inflammation MAIS 0 anomalies génétiques
Autre nom pour état pré-cancéreux
Dysplasie
Comment peuvent être les dysplasies ?
- Faible grade (faibles anomalies)
- Haut grade (bcp d’anomalies => risque d’évolution vers cancer)
- Varie en fct des tissus
- Autre fois : Dysplasie légère/modérée/sévère (pas pratique niveau des classifications)
Définition et Caracs EIN
Néoplasie intraépithéliale de l’endomètre => pas de subdivisions (tt les anaomlies respectant la LB sont dans la mm catégorie)
Définition et caracs PIN
Néoplasie intraépithéliale de la prostate => divisé en 2 catégories (Haut grade et Bas grade). Toutefois, le bas grade est peu utilisé (quand on dit PIN, on fait svt allusion à celui de haut grade)
Définition et caracs CIN
Etat précancéreux du col utérin => ubdivise la dysplasie en 3 catégories (CIN1/2/3) (Néoplasie intraépithéliale cervicale de grade 1/2 et 3 | Légère/Modérée/Sévère). Les CIN sont utilisés pour les Biopsies
Définition et caracs SIL
Etat précancéreux du col utérin => On subdivise la dysplasie en 2 catégories (haut grade (HG-SIL) et bas grade (LG-SIL)). Les LG sont souvent utilisés pour les frottis cervicaux vaginaux (dépistage). Squamous intraépithélial lésion
Comment observer sur un tissus, l’aspect invasif dans un épithélium glandulaire ?
- Amas cribriforme (Néo lumières se creusent dans l’épithélium). Dans un tube glandulaire respectant encore la LB, on a de base, tjs une polarité (apicale => lumière| basale => stroma). Quand on observe des cellules autour de la néo-lumière, il y a d’un côté de la lumière (normale) MAIS au pôle basale, on n’a pas de chorion, au on a une autre lumière. On a du forcément avoir franchissement des cellules qui bye pass le stroma pour former une néo-structure
Caracs lésions HPV
- Ep normale infecté. Premier temps, aspect d’infections MAIS on sait que dans la lésion, on a des anomalies génétiques (SIL-LG) => régression spontanée possible via immunitée.
- Infection chronique avec HPV à haut risque oncogène => SIL-HG => DOIVENT être traitées car risque d’évolution vers un carcinome invasif
Métaplasie et états précancéreux
- N’est pas monoclonale (pas d’altérations génomiques)
- Condition favorisant au développement du cancer dans certaines localisation (Oesophage de barett)
- Théorie de l’initiation cellulaire : toutes situations où il y a + de divisions cellulaires => cellules plus à risque d’avoir des erreurs de divisions (évolutions plus à risque pour la métaplasie)
Définition et compréhension de la dysplasie
- QUE dans les EPs
- Présentation morphologique jugée suffisamment atypique pour ne plus pouvoir appartenir à une hyperplasie ou une métaplasie
- Anomalies morphologiques pouvant aboutir à un cancer
- Correspond à un trouble complexe du renouvellement tissulaire qui traduit une phase débutante du processus cancéreux
- Comporte des anomalies génétiques et qui mène incostamment au développement d’un cancer
- Observe pdt : inflammation chronique (UGD, Oeso Barrett, RCUH, …) | Infection génératrices du tumeurs => HPV | Tumeus bénignes
Lien Gènes supresseur des tumeurs et virale
Si mutation ou inhiber par HPV16 => ne retient plus E2F => cellules prolifèrent
