6 - Intro à la génétique et cytogénétique médicales

Question 1

Comment différencie-t-on la génétique de la cytogénétique?

Answer 1

• Soit l’anomalie est due à une mutation génique et est identifiée par la biochimie et la biologie moléculaire; svt suspectée à l’histologie (maladies de surcharge)
• Soit l’anomalie est visible morphologiquement et est identifiée par la cytogénétique.

Question 2

Qu’est-ce qu’un gène?

Answer 2

Un gène correspond à un segment d’ADN contenant une information particulière.

Question 3

Qu’est-ce qu’un caractère?

Answer 3

Un caractère est une particularité observable chez un individu. Un caractère représente l’expression d’un gène particulier, la
manifestation de ce gène.

Phénotype: ensemble des caractéristiques observables chez un individu.

Question 4

Vrai ou faux: un gène égale nécessairement un caractère phénotypique.

Answer 4

Faux

Ne pas oublier qu’entre un gène et son expression dans un caractère donné, il existe généralement de nombreuses étapes de développement, sans compter les interactions éventuelles de ce gène avec d’autres gènes et avec le milieu.

Question 5

Qu’est-ce qu’un locus?

Answer 5

Un locus se définit comme l’endroit occupé physiquement par une fonction génique (un gène) sur un chromosome et son homologue.

Question 6

Qu’est-ce qu’un allèle?

Answer 6

Un allèle est donc l’une ou l’autre forme d’un gène occupant un locus défini sur une paire chromosomique déterminée.

Au même endroit (locus) sur les deux chromosomes d’une même paire, on peut retrouver la même forme de cette fonction génique ou une forme différente (allèle).

Question 7

Qu’est-ce que le syndrome?

Answer 7

Le syndrome est une condition clinique dans laquelle on peut reconnaître un nombre important de modifications phénotypiques constantes chez plusieurs individus.

Question 8

Vrai ou faux: le phénotype n’est pas toujours une indication fidèle du génotype.

Answer 8

Vrai

Les étapes du développement peuvent produire des effets différents pour un même gène. Également, un même gène peut avoir plusieurs effets (pléiotropisme), plusieurs gènes peuvent avoir le même effet (hétérogénéité génique), des agents du milieu peuvent simuler les effets d’un gène (phénocopie).

Question 9

Une maladie héréditaire est-elle toujours congénitale?

Answer 9

Non, si elle n’apparaît que plus tard dans la vie

Question 10

Quelle est l’unité de base d’organisation de la chromatine?

Answer 10

Le nucléosome

Question 11

Que permet le nucléosome?

Answer 11

Permet la condensation de l’ADN en chromatine, elle même repliée (compactage de nos 2 mètres d’ADN dans chaque cellule)

Question 12

Plus l’ADN est condensé, plus ou moins les gènes pourront être transmis?

Answer 12

Moins les gènes pourront être transmis

Question 13

Que permettent les complexes de remodelage des nucléosomes?

Answer 13

Protéines , utilisant de l’ATP qui induit des changements de conformation du nucléosome. Permet de condenser ou décondenser la structure et exerce donc un certain contrôle sur l’accessibilité des gènes au mécanisme de transcription

Question 14

Est-ce que l’actéylation augmente ou diminue l’accessibilité des gènes?

Answer 14

Elle l’augmente

Question 15

Où a lieu la traduction de l’ARNm?

Answer 15

Dans les ribosomes

Question 16

Qu’est-ce qu’une mutation génique ponctuelle?

Answer 16

Délétion ou insertion de multiples de 3 nucléotides

Il y a donc respect du cadre de lecture (absence de décalage)

Question 17

Qu’est-ce qu’une mutation frameshift?

Answer 17

Délétion ou insertion de non multiples de 3 nucléotides

Donc non respect du cadre de lecture

Question 18

Que cause le non respect du cadre de lecture lors d’une mutation?

Answer 18

• Protéine tronquée: instable et dégradée (perte de fonction)
• Protéine tronquée: effet gain de fonction

Question 19

Une mutation génique de type « single gene defect » peut être responsable de quoi?

Answer 19

• Anomalie du développement
• Anomalie biochimique: maladie métabolique /mitochondriale
• Accumulation excessive de protéines anormales: maladies de surcharge/maladies métaboliques

Question 20

À quoi mène une perte de fonction enzymatique?

Answer 20

À une maladie de surcharge

Question 21

Qu’est-ce que cause un déficit en alpha1-antitrypsine?

Answer 21

Une perte de fonction causée par une mutation.

Donne des lésions pulmonaires

Question 22

Parfois, chacun des deux allèles différents d’une même paire s’exprime de façon complète chez l’hétérozygote. Comment ce phénomène s’appelle-t-il?

Answer 22

La codominance

C’est le cas des personnes du groupe sanguin AB, sur les globules rouges desquelles on peut détecter les antigènes A et B, parce que les allèles A et B sont codominants.

Question 23

Vrai ou faux: la transmission autosomale est affectée par le sexe.

Answer 23

Non, tout ce qui est autosomale touche les 2 sexes. Ça ne concerne pas les chromosomes sexuels

Question 24

L’albinisme oculo-cutané type 1 est une maladie autosome de quel type de transmission?

Answer 24

Autosomale récessive

Question 25

Qu’est-ce que le nanisme achondroplasique?

Answer 25

Forme héréditaire de nanisme due à une mutation génique qui engendre une croissance et un développement anormal des os longs.

Hérédité mendélienne dominante autosomique

Question 26

Qui est touché par l’hérédité récessive liée au X?

Answer 26

Seulement les hommes

• Le gène muté s’exprime toujours puisqu’il n’y a pas de locus correspondant sur le chromosome Y (hémizygote).
• Les femmes transmettent l’affection sans en être atteintes

Question 27

Qu’est-ce que la dystrophie de Duchenne?

Answer 27

C’est une maladie causée par une mutation du gène de la dystrophine

Transmission récessive liée au X

Question 28

Comment fonctionne l’hérédité dominante liée X?

Answer 28

Question 29

L’hérédité liée au Y est-elle plus souvent récessive ou dominante?

Answer 29

Ni l’un ni l’autre, le gène muté s’exprime toujours

Seuls les hommes sont atteints, de père en fils

Question 30

Qu’est-ce qu’un gène soumis à l’empreinte?

Answer 30

On dit d’un gène qu’il est soumis à l’empreinte parentale lorsque, chez les organismes diploïdes, la copie héritée de la mère et la copie héritée du père ne sont pas exprimées de la même manière. En règle générale, l’une des deux copies du gène est totalement éteinte alors que l’autre est active.

Question 31

Les maladies rencontrées en pathologie humaine sont la conséquence de quoi?

Par rapport au principe d’un gène soumis à l’empreinte

Answer 31

• Soit de la perte d’expression de l’allèle actif
• De l’expression anormale de l’allèle normalement silencieux (“relaxation d’empreinte”). Exemple du syndrome de Beckwith-Wiedemann

Question 32

Qu’est-ce qu’un avantage sélectif?

Answer 32

Caractère héréditaire ou acquis secondaire à une mutation Initialement pour « échapper » au prédateur mais également…

Ex: anémie falciforme, où le changement d’une seule paire de bases dans l’ADN suite à une mutation entraîne la production d’une hémoglobine anormale. Cela offre une protection contre la malaria en Afrique.

Question 33

Qu’est-ce que la cytogénétique?

Answer 33

La cytogénétique est cette partie de la génétique qui s’occupe de l’hérédité au niveau cellulaire et plus particulièrement au niveau des chromosomes.

Question 34

Chaque espèce possède une formule chromosomique
caractéristique par le nombre et la morphologie. Comment cela s’appelle-t-il?

Answer 34

Le caryotype

Question 35

Quelle est la cause de 50% des échecs de reprosduction d’anomalies congénitales?

Answer 35

Les anomalies chromosomiques

Question 36

Définis les termes suivants: chromatine, chromosome, chromatide, caryotype, centromère, télomère, mitose, interphase et méïose.

Answer 36

Question 37

Quelles sont les 3 morphologies des chromosomes observées chez l’humain?

Answer 37

Question 38

Comment exprime-t-on la constitution chromosomique d’une personne?

Answer 38

Question 39

Quelle lettre représente le petit bras chromosomique?

Answer 39

p

Le grand bras: q

Question 40

Qu’est-ce que la polyploïdie?

Answer 40

La polyploïdie comporte l’addition anormale d’un ou de plusieurs compléments haploïdes

Ex: 69 chromosomes: triploïdie, 92 = tétraploïdie

Question 41

Qu’est-ce que l’aneuploïdie?

Answer 41

Elle porte sur une seule paire de chromosomes homologues dont le nombre est augmenté ou diminué (anomalie de nombre). Il peut y avoir: une monosomie (un seul chromosome au lieu de deux, ex.: 45,X) ou une trisomie (trois chromosomes au lieu d’une paire, ex: 47,XY,+21).

Question 42

Est-ce que les monosomies d’un chromosome complet sont compatibles avec la vie?

Answer 42

Non, sauf pour le chromosome X

Monosomie: un seul chromosome au lieu de 2

Question 43

Le premier pré-requis à l’analyse cytogénétique caryotypique est d’obtenir des cellules en division. Quelles sont les 3 grandes catégories de cellules?

Answer 43

• Des cellules en division spontanée et fréquente: Ex: les cellules de la moelle osseuse, les cellules tumorales
• Des cellules en division spontanée mais moins fréquente: ex: les cellules fibroblastiques (peau); les cellules embryonnaires et les cellules tumorales (les tumeurs solides).
• Des cellules qui normalement ne se divisent pas dans l’organisme: ex: les lymphocytes sanguins. Des substances, comme la phytohémagglutinine (PHA), en stimulent la prolifération in vitro.

Question 44

Quelles sont les limites du caryotype?

Answer 44

• Résolution: 5 (millions de paire de bases) Mb
• Caractérisation des anomalies est difficile: les bandes de différents chromosomes peuvent se ressembler.
• Nécessité d’obtenir des mitoses.

Question 45

Que permet la cytogénétique moléculaire?

Answer 45

Elle permet de détecter les anomalies chromosomiques de nombre ou de structure dans les cas où l’index mitotique des cellules à étudier est trop faible (par exemple dans les cellules amniotiques) ou lorsque les anomalies elles-mêmes sont infra microscopiques.

Question 46

Qu’est-ce que l’hybridation in situ fluorescente ou FISH?

Answer 46

• Sonde moléculaire (ou petite séquence d’ADN) marquée, qui s’hybride sur la séquence du génome correspondant (séquence complémentaire) soit sur chromosomes d’une mitose (métaphase) ou sur noyaux interphasiques.
• Lecture et visualisation au microscope à fluorescence de la sonde
• Repose sur les propriétés de dénaturation et renaturation de la molécule d’ADN.

Question 47

Quelles sont les limites du FISH?

Answer 47

• Sondes spécifiques –break apart: étude ciblée
• Peintures: résolution de 1.5Mb pour détecter des translocations télomériques. Si insertion, ne peuvent déterminer quelle est la région chromosomique impliquée.

Question 48

À quoi sert l’hybridation génomique comparative sur métaphase (CGH)?

Answer 48

• Étude du contenu global de l’ADN
• Comparaison du nombre de molécules d’ADN (nbre de copie-CNV) d’un patient par rapport à un témoin avec établissement d’un ratio ou rapport entre les deux.
• Le ratio d’intensité a une valeur théorique de 1 si nombre identique de molécules
• Valeur de 0.5 si délétion(perte) ou de 1.5 si gain (trisomie)

Question 49

Quelles sont les limites du CGH?

Answer 49

• Mutations géniques
• Ne détecte pas les anomalies équilibrées comme les translocations ou inversions équilibrées.
• Ne détecte pas les anomalies déséquilibrées présentes dans moins de 10-20% des cellules (exemple: mosaïque faible).

Question 50

Qu’est-ce que l’analyse par puces à SNP?

Answer 50

Permet la détection des anomalies cytogénétiques non-balancées (perte ou gain de segments de chromosomes ou de chromosomes entiers) dans l’ensemble du génome et à une résolution élevée

• Avantage: permet de détecter des disomies uniparentales (ou perte d’hétérozygotie avec duplication de l’allèle restant)
• Donne la variation du nb de copies et le profil allélique

Question 51

Quand doit-on faire de la cytogénétique?

Answer 51

• Conseil génétique et diagnostic prénatal
• Retards mentaux familiaux
• Problèmes d’avortements répétés: recherche d’anomalies chromosomiques dans les produits d’avortements
• Problèmes d’infertilité: recherche d’anomalies impliquant les chromosomes sexuels

Question 52

Vrai ou faux: Les cancers sont caractérisés par l’apparition d’anomalies chromosomiques spécifiques.

Question 53

Nomme quelques manifestations cliniques de la trisomie 21.

Answer 53

• Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors (mongoloïdes).
• Grosse langue.
• Pli palmaire médian unique.
• Hypotonie générale (diminution de tonus musculaire).
• Retard de développement physique et mental.
• Malformations cardiaques fréquentes.

Question 54

Nomme quelques manifestations cliniques de la trisomie 18 (syndrome d’Edwards).

Answer 54

• Petit poids de naissance/RCIU
• Retard mental.
• Hypertonicité
• Dymorphie cranio-faciale: microrétrognathisme
• Mains botes
• omphalocèle
• Mort précoce dans la majorité des cas

Question 55

Nomme quelques manifestations cliniques ddu syndrome de Turner.

Answer 55

• Phénotype féminin.
• Quotient intellectuel normal ou légèrement abaissé.
• Taille plus petite que la moyenne.
• Faible développement des caractères sexuels secondaires
• Infertilité.
• Autres signes: cou palmé, raccourcissement du 4e métacarpien, etc.
• Coarctation de l’aorte

Question 56

Nomme quelques manifestations cliniques du syndrome de Klinefelter (47, XXY).

Answer 56

• Phénotype masculin.
• Grande taille.
• Développement au dessous de la moyenne des caractères sexuels secondaires (barbe, musculature, etc).
• Gynécomastie (variable) .
• Hypogonadisme plus ou moins marqué, testicules toujours petits et absence de lignée germinaleinfertilité.
• Chez les personnes présentant une formule en mosaïque incluant la formule normale, il peut y avoir une prolifération germinale discrète.