1a) Immuno: GKS + WIĄŻĄCE SIĘ Z IMMUNOFILINĄ

Question 1

GKS

Answer 1

1) ↓ cytokin i autakoidów

2) modulują cykl kom. limf. T
3) ↓ liczbę limfocytów

• upośledzenie gł. odp. komórkowej
• dłuższe stosowanie: też ↓ IgG we krwi
• najczęściej podawane leki immunosupresyjne

Question 2

Leki wiążące się z immunofiliną - ogólnie

Answer 2

Budowa makrolidów

• działają po połączeniu z immunofiliną (wewnątrzkomórkowo)
• 2 podgrupy:
  1) Inh. kalcyneuryny
  2) Inh. szlaku mTOR

Question 3

Inh. kalcyneuryny - mechanizm

Answer 3

Związki wyizolowane ze źródeł naturalnych

• hamują syntezę IL-2 (kluczowa dla proliferacji limf T)
  1) Lek łączy się z odpowiednią immunofiliną (wewnątrzkomórkowe białko)
  2) Hamowanie kalcyneuryny (fosfataza regulowana przez kalmodulinę i Ca2+)
  3) Hamowanie syntezy IL-2

………………………
Kalcyneuryna:
- powoduje defosforylację NFAT (nuclear factor of activated T cells)
- NFAT przemieszcza się wtedy do jądra kom.
- aktywacja transkrypcji genów dla IL-2
- proliferacja limfocytów T

Question 4

Inh. kalcyneuryny - wymienić

Answer 4

1) Cyklosporyna
2) Woklosporyna

3) Takrolimus (FK506)
4) Pimekrolimus

Question 5

Cyklosporyna - kiedy?

Answer 5

Inh. kalcyneuryny

• łączy się z cyklofiliną (typ immunofiliny)
  1) U/Ż (monoterapia lub z GKS) - zapobieganie odrzucania przeszczepu
  2) + METOTREKSAT - zapobieganie ‘przeszczepowi przeciw biorcy’

3) Schorzenia autoimmuno (łuszczyca, RZS, uveitis)
4) Zapalne (astma, jelito grube)

5) MIEJSCOWO
- krople do oczu: leczenie suchego oka
- inhalacje (transplantacja płuc)

Question 6

Takrolimus (FK506)

Answer 6

Inh. kalcyneuryny

• łączy się z makrofiliną (FKBP12, typ immunofiliny)
• silniejszy niż CYKLOSPORYNA (stosowany w podobnych sytuacjach)
• maść: łuszczyca, atopowe zapalenie skóry
• wziewnie: BOOP (idiopatyczne zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc) - eksperymentalnie

Question 7

Pimekrolimus

Answer 7

Inh. kalcyneuryny

• łączy się z makrofiliną (FKBP12; typ immunofiliny)
• atopowe zapelenie skóry

Question 8

Cyklosporyna i takrolimus - N

Answer 8

Inh. kalcyneuryny

1) nefrotoksyczność
2) Hepatotoksyczność

2) hiperK, hiperGlikemia, hiperLipidemia
3) ↑ CTK
4) Neurologiczne: drgawki, ataksja, splątanie

5) rzadko: ↑ owłosienie, przerost dziąseł, p.pok., uszkodzenia szpiku
……………………………………….
nefrotoksyczność - zależna od dawki, różnicować z odrzuceniem przeszczepu

Question 9

Cyklosporyna i takrolimus - interakcje

Answer 9

Inh. kalcyneuryny

Leki hamujące (ketokonazol) lub silnie metabolizowane przez CYP3A4

• zmniejszyć dawkę cyklosporyny i takrolimusu

Question 10

Inh. szlaku mTOR - mechanizm

Answer 10

[downstream]

1) łączą się z FKBP12
2) hamują kinazę mTOR (SER-THR)
3) zablokowanie cyklu kom. limfoctów T

(brak bezp. wpływu na syntezę IL-2, ale ograniczają jej działanie na limfocyty)

Syrolimus i pochodne: ↓ proliferacji limf. B
…………………………………………
kinaza mTOR:
- pobudzana przez połączenie IL-2 ze swoim receptorem
- hamuje białka blokujące postęp cyklu kom. limf T

Question 11

Inh. szlaku mTOR - wymienić

Answer 11

1) Syrolimus (Rapamycyna)
2) Ewerolimus
3) Tesyrolimus
4) Rydaforolimus
5) Zotarolimus
6) Biolimus A9

Question 12

Syrolimus i ewerolimus - kiedy?

Answer 12

1) Odrzucanie przeszczepu

2) Przeszczep przeciw biorcy

Question 13

Temsyrolimus: kiedy + niepożądane

Answer 13

Rak nerki

N:

• krwawienia śródczaszkowe
• hiperGlikemia i hiperLipidemia
• śródmiąższowe zapalenie płuc
• upośledzenie gojenia ran

Question 14

Rydaforolimus: kiedy + niepożądane

Answer 14

Guzy tkanek miękkich

N:

• krwawienia śródczaszkowe
• hiperGlikemia i hiperLipidemia
• śródmiąższowe zapalenie płuc
• upośledzenie gojenia ran

Question 15

Inh szlaku mTOR - wykorzystywanie działania hamującego proliferację

Answer 15

Pokrywanie stentów do angioplastyki naczyń wieńcowych (ChNS)

• zapobiega restenozie

1) Syrolimus
2) Ewerolimus
3) Zotarolimus
4) Biolimus A19

Question 16

Syrolimus - N

Answer 16

• ciężkie uszkodzenie szpiku (zwłaszcza małopłytkowość)
• hepatotoksyczność
• ↑ TAG