Autoimmuna sjukdomar Flashcards
1
Q
Vilka är orsakerna bakom autoimmun sjukdom?
A
- Ärftlighet
- Infektioner
- Hormoner
- Miljöfaktorer
- Stress (förstärkande, ej orsakande)
2
Q
Orsaker till autoimmuna sjukdomar
- Ärftlighet - viktig faktor
Vad tror man är särskilt viktigt här?
A
- HLA-association (oftast HLA-II) vanligt vid autoimmuna sjukdomar
- Alltså varianter av dessa (ej mutationer)
3
Q
På vilket sätt tror man att HLA-associationen är viktig vid autoimmuna sjukdomar?
A
- HLA presenterar ag för T-celler, visar upp viss autopeptid, aktiverar autoreaktiva T-celler (som kan aktivera autoreaktiva B-celler)
- HLA-associationen påverkar selektionen i tymus –> autoreaktiva T-celler kan då undkomma deletion
4
Q
Orsaker till autoimmuna sjukdomar
Ge ett exempel på sjukdom där hormonnivåer kan vara viktigt?
A
- Höga östrogennivåer sammanfaller med SLE, kan bryta ut vid graviditet, andra sjukdomar kan dämpas
5
Q
Vad förmedlar bilden?
A
- B1 har herediteten (genetisk sårbarhet) men exponeras inte så mkt för triggers att utveckling av sjukdom sker
- B2 däremot utvecklar sjukdomen i och med att denne utsätts för fler triggers
- A ingen hereditet varför triggers inte ger sjukdom heller
6
Q
Vad innebär serologisk immunitet?
A
- Att vi ex på labb kan hitta autoantikroppar men ger ingen klinisk manifestation
- Dock innebär i regel ökad halt autoantikroppar = ökad risk för att utveckla klinisk manifestation
7
Q
Förklara principipen bakom tymusskolan
A
-
Positiv selektion – kan binda in till MHC-I/MHC-II i cortex med kroppseget antigen bra och nedreglerar antingen CD4+ eller CD8+
- Ingen inbindning alls ger apoptos
-
Negativ selektion – nu ska TCR från CD4+ och CD8+ binda lagom bra till MCH-II/MCH-I med självantigen i gränsområdet medulla/cortex
- För bra inbindning ger apoptos (och ett fåtal Treg-celler med CD4+)
8
Q
Vad är/gör AIRE och vad kan hända om denna är defekt?
A
- AIRE – autoimmun regulator – transkriptionsfaktor i epitelceller i tymus
- AIRE gör att egna vävnadsspecifika autoantigener visas upp i tymus
- Vid defekt AIRE-gen uttrycks inte autoantigenerna och negativ selektion sker inte vilket ger ett brett spektrum av autoimmunitet
9
Q
- Vid defekt AIRE-gen uttrycks inte autoantigenerna och negativ selektion sker inte vilket ger ett brett spektrum av autoimmunitet
- Ovanligt men visar vikten av central tolerans
- Diagnostisk triad
- Kroniska svampinfektioner (svåra svampinfektioner som inte ger med sig) – antikroppar mot IL-17
- Hypoparatyeodism
- Addisons sjukdom
Vilken sjukdom är detta?
A
Autoimmunt polyendokrint syndrom typ I
10
Q
Vilka mekanismer kan det uppstå fel på gällande perifer tolerans?
A
- Co-stimulerande signaler
- Regulatoriska T-celler
- Immune checkpoints
- Auto-reaktiva T-celler
- Dolda autoantigen
11
Q
Ge exempel på perifer tolerans co-stimulering
A
- Viktigt med Co-receptorer i samband med HLA (MHC)
- MHC till TCR räcker inte för att aktivera T-cellen
- Viktigt med co-stimulering B7 (dendrit) till CD28 (T-cell)
- Finns många fler co-receptorer
- Effekten kan bli anergi (ingenting händer) eller aktivering
12
Q
-
Regulatoriska T-celler (stänger ner)
- Kom ihåg att detta är celler som vid negativ selektion bundit bra, Foxp3 viktig trankriptionsfaktor för regulatoriska CD4 T-celler
Ge exempel på defekt här och dess mekanism
A
- Gendefekt i Foxp3 visar betydelsen av perifer tolerans
- Defekt (X-bunden) ger bred-spektrum autoimmunitet (immunförsvaret goes bananas) – IPEX (regulatoriska T-celler saknas)
- Immune dysregulation
- Polyendokrinopati
- Enteropati
13
Q
Perfier tolerans - Immune check points
Ge två exempel på detta
A
- CTLA-4 uppregleras på T-cellen och det ger broms (binder B7 på ex dendrit)
- PD-1L kan uppregleras på B-cell/dendrit/tumörcell och ge dämpning hos CD8+ (binder PD-1)
14
Q
Perfier tolerans - Dolda autoantigen
Ge exempel på detta och hur det kan gå fel
A
- Ögon, testiklar
- Trauma i ögat – läcker proteiner, går till lymfnod vilket kan leda till immunaktivering varpå T-celler attackerar friskt ögat
15
Q
Indelning av immunreaktioner
Ja vilka fyra varianter finns det?
A
- IgE-medierad snabb överkänslighet (typ 1)
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
- Antikroppar mott fritt antigen (immunkomplex) (typ 3)
- Fördröjd överkänslighetsreaktion – T-cellsmedierad (typ 4)
16
Q
- Opsonisering, komplement- och Fc-medierad inflammation, lys, fagocytos
- Celler – ex erytrocyhter, trombocyter (destruktion)
- Exempel autoimmun hemolytisk anemi (AIHA)
- Vävnad – njure, kärl, leder, hud
Vilken typ av immunoreaktion är detta?
A
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
17
Q
Vilken typ av autoimmun sjukdom är Goodpastures syndrom och vad är patogenesen?
A
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
- Anti-GBM-sjukdom där Ak bildas mot a3-kedjan i typ 4 kollagen i basalmembran (som förstörs) i njurglomeruli och alveoli
- Oklar njurpåverkan kan vara symptom hos i övrigt frisk
- Oklar etiologi – möjligtivs molecular mimicry
18
Q
Vilken typ av autoimmun sjukdom är Graves sjukdom/tyreotoxikos och vad är patogenesen?
A
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
- Ak mot TSH-receptor (ökar signaleringen) vilket ger överproduktion av T4 som ger negativ feedback till hypofys som slutar producera TSH men Ak stimulerar ändå TSH-receptor så vi får mkt T4 (främst)
19
Q
Vad tyder detta på och varför är barnet sjukt?
A
-
Graves sjukdom/tyreotoxikos (ak mot TSH-receptor)
- Svullen sköldkörtel och exoftalmus (bild), barnet har fått passiv överföring
20
Q
Vilken typ av autoimmun sjukdom är Myastena gravis och vad är patogenesen?
A
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
- Ak mot Ach-receptor på muskelmembran vilket blockerar och nedreglerar receptorerna vilket ger störd neuromuskulär transmission vilket leder till muskulär uttröttbarhet (muskelsvaghet)
21
Q
Patient inkommer till vårdcentral med följande symptom
- Okulära symtom med ptos, diplopi.
- Svaghet i oropharyngeal muskulatur eller respiratorisk muskulatur (dysartri, dysfoni, nasalt tal, dysfagi, dyspné, saliv- och slembesvär).
- Minskad ansiktsmimik.
- Svaghet i extremitetsmuskulatur och nacke.
Tänkbar diagnos?
A
- Myastenia gravis
22
Q
- Förekommer normalt
- Orsaker till patogenecitet
- Förhöjd bildning/produktion av dessa och immunförsvaret hinner ev inte eliminera
- Försämrad förmåga att eliminera
- Kan då deponeras i organ
- Orsakar komplement- och Fc-medierad inflammation
Vad beskrivs?
A
Immunkomplex (antikroppar mot fritt antigen)
23
Q
Vilken typ av autoimmun sjukdom är SLE och vad är patogenesen?
Vilken annan typ av reaktion kan SLE också ge upphov till?
A
- Antikroppar mott fritt antigen (immunkomplex) (typ 3)
- Patogenes – vid programmerad celldöd så hamnar kärnmaterial och kärnproteiner i plasma - DAMPs. I normalfallet binds dessa upp av pentraxiner (CRP ex) och komplement samt IgG varpå de kan binda till Fc-receptorer i ex lever och materialet elimineras
- Men vid ökad produktion av immunkomplex eller minskad förmåga att eliminera kan detta binda till ytor i hud eller njure eller till antigenpresenterande celler (B- och T-cell) vilket kan ge autoantikroppar (riktade mot kärnantigenen), dessa immunkomplex kan sedan deponeras i vävnad (ex njurens basalmembran), detta kan ge aktivering av vita blodkroppar och plasmacytoida dendritiska celler som ger bildning av IFN-a (sjukdomsdrivande cytokin vid SLE) – organskador, njursvikt osv 115:20
- Immunkomplexen drar till sig ännu mer komplement, kan ge upphov till läckage av äggvita i urin
- Men kom ihåg – SLE kan ge upphov till AIHA (typ 2-reaktion)
24
Q
- Typ-1 diabetes
- Reumatoid artrit
- Hashimotos thyreoidit
- Multipel skleros
Vilken typ av immunreaktion är detta exempel på?
A
- Fördröjd överkänslighetsreaktion – T-cellsmedierad (typ 4)
25
Q
Vilken typ av autoimmun sjukdom är multipel skleros och vad är patogenesen?
På vilket sätt kan immunförsvaret dämpa inflammationen?
A
- Fördröjd överkänslighetsreaktion – T-cellsmedierad (typ 4)
- Ev presenterar dendritcell någon typ av antigen (mikrobiell ev), T-cell aktiveras och vi får klonal expansion, denne passerar blod/hjärnbarriären till CNS varpå mikroglia presenterar myelin-Ag (molecular mimikry) varpå
- T-cellen (sjukdomsdrivande) kan utsöndra inflammatoriska mediatorer som IFN-gamma (makrofag-aktivering), NO osv
- Aktivering av CD8+
- B-celler också inblandade med antikroppar (ej sjukdomsdrivande)
- Målet blir myelin och axon som angrips av immunsystemet (demyelinisering), axonskada och nervcellsdöd
- Kan dämpas av motverkande krafter som IL-10 och TGF-beta
26
Q
Hur diagnosticerar vi MS?
A
- Anamnes – tidigare tecken på skov?, domning osv
- Inflammatoriska fläckar på röntgen (hjärna/ryggmärg)
- Likvoranalys – IgG lokalt i CNS (typiskt) men som inte finns i blod (IgG har oklar roll)
27
Q
Resonera kring riskfaktorer för MS
A
- Alla med MS har EBV-antikroppar
- HLA-typ
- EBV – bättre försvar genom DR15- (HLA-typ)
- EBV – sämre försvar genom DR15+ (HLA-typ)
- Risken att få MS ökar vid HLA-typen DR15+ (finns hos 30 % i normalbefolkning men 60 % hos MS)
- EBV + DR15+ + rökning + hereditet – ökar risken
28
Q
Vilken typ av autoimmun sjukdom är narkolepsi och vad är patogenesen?
A
- Fördröjd överkänslighetsreaktion – T-cellsmedierad (typ 4)
- Organspecifik autoimmunitet/inflammation där dendrit presenterar peptid på MHC-II (HLA-DQ0602 = genetisk förutsättning) varpå B- och T-cellsaktivering ger förstörelse av neuron (styr vakenhet) som producerar hypokretin
31
Q
Vad är artrit?
A
- Svullnad (mest specifikt), värmeökning, funktionsnedsättning, rodnad och smärta (minst specifikt)
32
Q
Skillnad mellan artros och artrit?
A
- Artros uppstår av en nedslitning av brosk i leder (vänster bild)
- Artrit betyder ledinflammation och är ett samlingsnamn för sjukdomar med inflammation som påverkar lederna.
38
Q
Vad innebär citrullinering?
A
- Posttranslationell modifiering av enzymfamiljen PAD som omvandlar arginin till citrullin och proteinet tappar en positiv laddning
- Har ofta stor betydelse för proteiners struktur och funktion
- Ej specifikt för RA, viktigt även vid apoptos, NETos, inflammation
40
Q
Vad förmedlar bilderna?
A
- Antikropparna kommer långt före sjukdomen bryter ut – vissa utvecklar inte symptom
- Har man bara ett fåtal ACPA så är det långt innan symptomdebut men om vi har fler så är det mindre år innan symptomdebut – epitopsspridning före artritdebut (bild höger), fler citrullinerade proteiner ringas in liksom
41
Q
Vad förmedlar bilden?
A
- Risk att insjukna i RA i relation till rökning och HLA-DRB1 (riskgen)
- Riskgener, ACPA och rökning har tydligt samband
- Vid ACPA-negativ RA ses inte detta samband
43
Q
Vad är sjukdomsmekanismen vid RA?
A
- I leden finns ledvätska som smörjer led och brosk, ledhinna (röd), synovialmembran (blå)
- Ledhinnan – Synoviocyter hypertroferar/tillväxer/aktiveras och producerar MMPs, inväxt av blodkärl, inflöde av monocyter som mognar ut till makrofager i ledhinnan, dessa ger TNF-alfa, IL-1 och IL-6, B- och T-celler inkommer också, bägge bidrar till RF och ACPA som bildar immunkomplex med antigen
-
Ledvätsla - Inflöde av neutrofiler liksom immunkomplexen som kan reta neutrofiler som utsöndrar cytokiner och syreradikaler
- Kondrocyter tar skada av MMPs och syreradikaler
- Cytokiner, antikroppar och immunkomplex påverkar osteoklaster så ben bryts ner, även RANK-ligander ökar
- Synovialvävnad växer in över ledbrosket (pannusbildning) och det sker erosion av brosk och ben
- Sammantaget ges irreversibla skador på brosk och lednära ben
44
Q
Vad är detta typiskt för?
A
RA “Mouse bite”
45
Q
Vad är detta typiskt för?
A
RA (ulnarställda fingrar, skomakartumme, felställd led)
47
Q
Vad förmedlar bilden?
A
RA – utveckling
- Som sagt hereditet tillsammans med faktorer ger autoantikroppar som senare utvecklas till inflammation
- Viktigt att börja behandla tidigt
49
Q
Vad är detta tecken på?
A
Ankyloserande spondylit (Bechterews)
50
Q
Vad är mekanismen bakom spondylartriter?
A
- IL-17/IL-23-axeln och Th17 – celler mycket viktiga
- Interaktion mellan DC och makrofag ger IL-23 som puttar igång Th-17 som ger IL-17, IL-22, TNF och IFN-g
- IL-23 aktiverar också olika Innate T-celler ger
- Entesit, benpåbyggnad, artrit och tarmbesvär
- Mindre B-cells-driven sjukdom - autoantikroppar ovanligt
52
Q
Vad är detta tecken på?
A
Gikt
54
Q
- Serumnivåer av urat hos friska ligger nära mättnadsvärde, vi kissar ut det
Vad kommer urat ifrån?
A
- Urat kommer från slutstadiet i nedbrytning av purin
- Vi saknar urikas som kan bryta ned urat)
- Hastighetsbestämmande steget – Xanthineoxidas
- Mest från DNA, lite från kost
61
Q
Handens leder efter articulatio radiocarpalis?
A
62
Q
Fotens tre leder över tårna?
A
63
Q
Vad skulle detta kunna vara tecken på?
A
Multipel skleros
66
Q
Vilken inflammatorisk sjukdom kan detta tyda på och vad är orsaken?
A
SLE
- Kraftig variant av Raynauds fenomen, fingrarna bleka och ibland blå färgskiftning innan de får sin vanliga hudfärg igen
- Blodkärlen reagerar på ett onormalt sätt, bland annat på kyla
