Inflammation och läkning

Question 1

De fem latinska beskrivningarna för inflammation

Answer 1

Rubor, tumor, calor, dolor och functio laesa

Question 2

Vad kan sensorer för cellskada upptäcka inom cellen och vad kan följden bli?

Answer 2

• Urinsyra (produkt av DNA-nedbrytning)
• ATP från skadade mitokondrier
• Reducerade K+ koncentrationer vilket tyder på membranskada
• DNA i cytosol

Vilket aktiverar det cytosoliska komplexet inflammasomen som inducerar IL-1 vilken i sin tur rekryterar leukocyter och inducerar inflammation

Question 3

Vad startar en inflammation vid patogen?

Answer 3

Fagocyter/mastceller och andra spanarceller detekterar patogenet och reagerar genom frisättning av cytokiner och andra mediatorer

T ex genom TLR-4 som reagerar på lipopolysackarider (LPS) på gramnegativa bakterier som aktiverar NF-kappa-B och ger transkription av de proinflammatoriska IL-1-beta, TNF-alfa och IL-6

Question 4

Startar igång inflammation vid vävnadsskada (molekylnivå)

Inflammatoriska mediatorer (fosfolipider, bradykinin) frisätts av skadade celler

Fosfolipider bryts ner av fosfolipaser till araknidonsyra som sedan klyvs av lipoxygenaser till leukotriner (kemotaxi, ökad kärlpermeabilitet)

och av vad som ger vad som gör vad?

Answer 4

COX-1 och COX-2 till prostaglandiner (permeabilitet och vidgning av kärl)

Question 5

De första stegen av inflammation efter upptäckt och utsändning av mediatorer

• vidgar små kapillärer – (dilatation av slätt vaskulär muskulatur, genom histamin, prostaglandin), detta ger ökat blodflöde (rubor och calor)
• Följs av kontraktion av endotelceller vilket ger gaps
  
  • Histamin, bradykinin, leukotriner
  • Varar i regel 15-30 min (brännskador kan ge senare respons och längre varaktighet)

Promoterar exodatbildning – då? Vad lämnar och vad händer?

Answer 5

• Vidgning/gaps ger ökad permeabilitet och vätska lämnar (proteinrik), detta slöar ner blodflödet och röda blodkroppar rör sig långsamt framåt (stasis)
  
  • Lymfdräneringen ökar

Question 6

Hur sker rekrytering av leukocyter?

Answer 6

• rekrytering av cirkulerande leukocyter –makrofag, mastceller eller endotelsceller som råkat på mikrober/nekros utsöndrar cytokiner/kemokiner och aktiverar endotelet att uttrycka adhesionsmolekyler (inom 1-2 h) vilka de ackumulerade neutrofilerna ”använder” för rolling och extravasation/diapedes

Question 7

Leukocyter entrar interstietiet vid inflammation, hur hittar de till såret/patogenet?

Answer 7

• Leukocyter lämnar kärlet till interstitiet och tar kemotaxis (både endogena/exogena produkter, CXCL8, C5a, araknidonsyrametaboliter: leukotriner) mot sår/infektionsområdet, senare (24-48 h) kommer också monocyter/makrofager)

Question 8

Hur känner leukocyten igen patogenet/debris?

Answer 8

• Igenkänning – t ex med, TLR, mannosereceptor, scavengerreceptor (makrofag), men också genom opsonisering (IgG och C3b) där leukocyter har hög affinitet med sina receptorer

Question 9

Hur fagocyterar och dödar leukocyter patogener?

Answer 9

• Fagocytos – omslutning, fagosom som ofta smälter samman med lysosom
• Dödas genom ROS (NADPH-oxidas som oxiderar NADPH och reducerar O2 till superoxid), NO (iNOS) och enzymer i fagolysosomen intrascellulärt
• ROS, lysosomala granuler (med bla elastas) och NETs kan också frisättas extracellulärt vilka bidrar till vävnadsskada och inflammation

Question 10

Berätta om araknidonsyras metaboliter vid inflammation

Answer 10

• Prostaglandin och leukotriner (bägge araknidonsyrametaboliter)
  
  • Prostaglandiner (dilatation, permeabilitet) syntetiseras av bl a makrofager/endotelceller genom COX-1 och COX-2 (som produceras vid inflammation), TxA2 (vasokonstriktor och blodplättsaggregator av blodplättar) och prostacyklin av endotel (motverkar TxA2). Prostaglandiner bidrar till smärta och feber
• Leukotriner (kommer av leukocyter och dess enzymer lipoxygenaser) och verkar bland annat kemotaxiskt (prekursor) och ökar permeabiliteten, även bronkospasmiskt
• Lipoxiner kommer också av AA och lipoxygenaser men motverkar rekrytering av leukocyter (ev ökar dessa när leucocyter kommit på plats)

Question 11

Vad kan hämma inflammation bortsett lipoxiner (som troligen är viktiga i detta avseende)?

Glöm inte effekterna som uppstår

Answer 11

• alfa-1-antitrypsin som bryter ned elastas extracellulärt
• TGF-beta (från makrofager)
• Kort halveringstid för de inflammatoriska mediatorerna
• IL-10
• Minskad receptorkänslighet

Question 12

Vilka faktorer påverkar slutresultatet av läkningen?

Answer 12

• typ av vävnad
• skadans svårighetsgrad
• omfattning, lokalisation
• duration av skadans inverkan
• Infektion – förlänger inflammation och försvårar läkning, diabetes (viktig), nutritionsstatus, mekaniska faktorer, dålig perfusion (ev pga diabetes) och främmande kropp kan påverka

Question 13

Vilken typ av vävnad läker bäst?

Answer 13

• Labila vävnader – ersätter genom stamceller ständigt mogna vävnader. T ex ytepitel inom och utom kropp, hematopoetiska celler i benmärg
  
  • Vid skada ersätts celler genom proliferation av residuala celler och stamceller, och blodceller genom colony-stimulating factors

Question 14

Vilken typ av vävnad läker “näst bäst”?

Vad utgör de i vävnader?

Vad är förutsättningen för att de ska kunna regeneras?

Answer 14

• Stabila vävnader – vilande celler i G0, begränsad förmåga till regeneration. Utgör parenkym i vävnader som hepar, pancreas och renes, endotelceller, fibroblaster och glatt muskulatur
  
  • kan ofta regenereras under förutsättning att stödjevävnad som ex basalmembran är bevarat
  • Hepar har full förmåga att ersätta lob (eller 90 % av hela lever). Njure får ökad hypertrofi och hyperplasi vid borttagning av njure

Question 15

Vilken typ av vävnad bildar ärr?

Ge exempel

Answer 15

• Permanenta vävnader – terminalt differentierade postnatalt och icke proliferativa (mestadels), t ex neuroner, tvärstrimmig hjärtmuskulatur

Question 16

Tillväxtfaktorer från vissa celler samt signalering från extracellulärt matrix driver proliferation vid läkning, var kommer dessa tillväxtfaktorer ifrån, var binder de och gör?

Answer 16

• Tillväxtfaktorer kommer från makrofager (aktiverats av skadan), epitelceller och stromala celler (fibroblaster t ex) och binder till ECM-proteiner
• Tillväxtfaktorer aktiverar signalvägar som inducerar bildning av proteiner som driver cellen genom cellcykeln alternativt frisätter blockader för cellcykeln
• Genom att integriner binder celler från ECM varifrån också signaler om proliferation uppstår

Question 17

När påbörjas ärrläkning efter skada?

Answer 17

• Följer efter vävnadsskada och inflammation inom 24 h

Question 18

Vilka är de tre stegen vid ärrläkning?

Answer 18

Angiogenes

Formation av granulär vävnad

Remodullering av stödjevävnad

Question 19

Vad sker innan fibrinolys vid läkning utan ärr?

Answer 19

• Så fibrinet har fångat in vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar i det stabila fibrinet
• Blodplättarna kommer genom myosin och aktin-interaktion krympa blodkoaglet och serum lämnar, för också kanterna på endotelet närmre varandra

Läkning

• PDGF (platetet derived growth factor) stimulerar mitos av skadad vävnad, ger reparation av kollagen och slätt muskulatur
• VEGF stimulerar till lagning och nybildning av kapillärer

Question 20

Hur sker angiogenes?

Answer 20

• Angiogenes – nya blodkärl från gamla för att understödja närings- och syretillförsel. Dessa läcker då junctions inte är helt klara och VEGF ökar vaskulär permeabilitet detta bidrar till ett ödem som kan finnas kvar efter den akuta inflammationen (angiogenes gör det möjligt med tumörtillväxt) Stegen är
  
  • Vasodilatation (NO) och ökad permeabilitet (VEGF)
  • Separation av pericyter från yttre yta och nedbrytning av basalmembran vilket tillåter kärlutväxt
  • Migration av endotelceller mot skadeområde (VEGF)
  • Proliferation precis bakom ”the tip” av migrerande celler (VEGF, FGF-2)
  • Bildande av kapillärtub
  • Rekrytering av pericyter alternativt glatt muskulatur (PDGF)
  • Mognad och avslutning av proliferation (TGF-beta), bildande av basalmembran (Angioprotein 1 och 2)

Question 21

Vilken tillväxtfaktor driver angiogenes?

Answer 21

VEGF

Question 22

Hur sker formation av granulär vävnad (ärrläkning)?

Answer 22

• makrofager (typ M2) städar upp död vävnad och mikrober och utsöndrar cytokiner och tillväxtfaktorer (TGF-beta (utsöndras av de flesta celler på plats), PDGF, FGF-2) som bland annat verkar på fibroblaster som migrerar och prolifererar
• Firbroblaster producerar ECM-proteiner (kollagen, fibronectin) vilka tillsammans med blodkärlen och fångade leukocyter bildar granulär vävnad. Utbredningen beroende av skadans omfattning och inflammationens intensitet
  
  • TGF-betas transkription avstannar bl a genom hastigheten på dess sekretion och integriner i ECM
  • TGF-beta är också antiinflammatorisk och bidrar alltså till ärrbildning

Question 23

Hur sker remodullering av stödjevävnad?

Answer 23

• Mognaden av stödjevävnaden bildar det fibrösa ärret. Stödjevävnad ökar i den granulära vävnaden och mognar till ett icke vaskulärt kollagent ärr där vissa av fibroblasterna får aktinfilament och kallas myofibroblaster
  
  • Sker genom en balans av TGF-beta (stimulering) och Matrix metalloproteaser (MMPs) (nedbrytning) och inhibatorer av MMPs (TIMPs)

Question 24

Vad visar bilden?

Answer 24

Question 25

Vad är parenkym?

Answer 25

Funktionell vävnad i ett organ, t ex hepatocyter

Question 26

Vad signalerar IL-6 om?

Answer 26

• Signalerar bland annat om hematopoes, hypothalamus –> hypofys (som sedan signalerar till binjurebark om kortisol), hypothalamus om feber, levern om akutfasproteiner

Question 27

Vilken är mekanismen bakom feber?

Answer 27

• I preoptiska delen av hypothalamus finns receptorer som reagerar på ex IL-6. Vilket gör att fosfolipas A aktiveras och frisätter arakniodonsyra från plasmamembran
• Araknidonsyra kan nu agera substrat för cyklo-oxygenas-vägen och prostaglandin E2 (PGE2) bildas och som modifierar responsiviteten hos de värmekänsliga neuronerna i termoregulatoriskt centrum i hypothalamus
• PGE2 stimulerar också frisättning av cAMP från gliaceller som i sin tur inducerar frisättning av neurotransmittorer som höjer termoregulatorisk setpoint i hypothalamus

Question 28

Vilka celler och cytokiner finns på andra sidan gungbrädan och dämpar inflammation?

Answer 28

T-reg som utsöndrar IL-10 och TGF-beta

Question 29

Vad är fibros?

Answer 29

• Fibros innebär att det bildas fibrös vävnad i ett organ som ett led av en process orsakad av inflammation eller skada. Fibros är normalt vid läkeprocesser (ärrbildning), men kan också uppkomma spontant vid sjukdomar (tillstånd som Cirros, glios, cystisk fibros, lungfibros etc)
• Skleroproteinet prokollagen bildas av fibroblaster, som i flera steg ändras kemiskt och sedan utsöndras till extracellulärrummet. Där bildar prokollagen komplexa nätverksfibriller – fibros.

Question 30

Vad är fibrin?

Answer 30

Fibrin - Lösligt fibrinogen polymeriseras till fibrin polypeptides med hjälp av trombin och bygger fibriller till ett nätverk – fibrin

Question 31

Vad är granulom?

Answer 31

Granulomatös inflammation karakteriseras av förekomst av aktiverade makrofager, sk epiteloida celler, som ofta smälter ihop och bildar flerkärniga jätteceller.

• Makrofagerna aktiveras av interferon gamma, som även inducerar bildning av flerkärniga jätteceller. Det finns olika typer av flerkärniga jätteceller, som främmandekroppsjätteceller med talrika kärnor ojämnt distribuerade i cytoplasman eller Langhans jätteceller med kärnor arrangerade i form av hästsko perifert i cytoplasman.
• Granulomatös inflammation kan vara diffus och/eller bilda tumörliknande/nodulära ansamlingar, sk granulom. Granulomen kan vara ”nakna” eller omges av lymfocyter (IL-2 vilket ger proliferation av Th1-celler) och plasmaceller.
• Centralt i granulomen kan det finnas nekros.I anslutning till granulomen finns ofta fibros. Granulomatös inflammation uppstår i anslutning till kroppsfrämmande material, specifika infektioner (mykobakterier ex) eller av okänd anledning (Sarkoidos ex)
  *

Question 32

Vad är granulationsvävnad?

Answer 32

Granulationsvävnad - Vävnad som ersätter nedbruten/förlorad vävnad

• Makro:rosafärgad, vätskade och lättblödande vävnad
• Mikro:uppbyggt av luckert ECM, fibroblaster, och nybildade, sköra blodkärl (angiogenes)
• Utveckling: ECM ackumuleras, så att kollagenet korsbinds och orienteras i dragriktningen. Kärltätheten minskar. Fibroblasternas antalet minskar och fibrocyterna dominerar. Myofibroblaster drar ihop vävnaden, ärret minskar och blir blekt.
• Efter traumatisk vävnadsskada, inflammation eller infarkt etc.