CMC variations Flashcards
EU-direktiv 2017/1572
EU-direktiv 2017/1572
Artikel 5
“Tillverkaren ska säkerställa att alla tillverkningsoperationer för läkemedel som omfattas av ett marknadsföringstillstånd utförs i enlighet med informationen som lämnats i ansökan om marknadsföringstillstånd och som accepterats av behöriga myndigheter.”
Artikel 5 anger att vi ska uppfylla marknadsansökan och tillverka enligt den. Man som holder måste hålla sig uppdaterad och kunna uppdatera och ändra det tillstånd man har.
EU-direktiv 2001/83/EG
Artikel 23
“Efter att ett tillstånd har utfärdats måste innehavaren av tillståndet, avseende tillverknings- och kontrollmetoderna […] beakta vetenskapliga och tekniska framsteg och införa de ändringar som kan krävas för att möjliggöra tillverkning och kontroll av läkemedelsprodukten med hjälp av allmänt accepterade vetenskapliga metoder.”
Regulatory Compliance
The Commitment
Regulatory Compliance
The Commitment
Marknadsföringstillstånd (MA) är ett ÅTAGANDE att tillverka, sälja och leverera en läkemedelsprodukt i enlighet med den evidens som tillhandahålls om dess:
* KVALITET
* SÄKERHET
* EFFEKTIVITET
- Bristande efterlevnad kan leda till:
- Bristande efterlevnad kan leda till:
- Misslyckad inspektion av hälsovårdsmyndigheten
- Återkallande av licens / Avslag på ansökan
- Fördröjningar av produkten till marknaden
- Produkterkallning
- Förlust av trovärdighet hos kunder och hälsovårdsmyndigheter
- Att vara icke-efterlevande kan också innebära kvalitetsrisker
Regleringar finns till för att skydda patienten.
Då skulle man få anmärkning och inspekterar och tittar att vi tillverkar såsom vi sa med de tillverkningsmetoder, man kan dra tillbaka produkt eller licens. För ett företag är det också viktigt att uppfylla dessa krav för rykte.
Alla regulatorer och krav handlar om att säkerställa att patienten får en bra produkt med rätt kvalité. Men saker och ting förändras.
Change Management
Drivers för förändringar
Change Management
Drivers för förändringar
Utveckling:
Marknadskrav
Ny formulering / förpackning
Nya teknologier
Tillverkning QA & QC:
Ändring av tillverkningsplats / utrustning
Processförbättring
Kostnadsbesparingar
Försörjningskedja
Miljökrav
Regulatoriskt:
Marknadskrav och lokal tolkning av gemensamma riktlinjer
Farmakopékrav
Drivkrafter för ändringar:
Tagit fram en produkt som man utvecklar –> Tablett —> Något annat, andra teknologer.
Ändra tillverkare, med nya siter och nya leverantörer. Försöka sänka kostnader och man kan behöva tala om vad man vill göra för godkänd. Samt att nya krav från myndigheten kan komma.
Change Management
Changes needed throughout the product lifecycle
Change Management
Changes needed throughout the product lifecycle
Livscykel för en produkt börjar med lanserings fas som lanseras runt om i världen den planar ut vid mognadsfas. Förhoppningsvis lever produkter i flera år. Beroende på var LM är i
Lansering och tillväxt fasen: Kan man ha en produkt som och man kan jobba med olika siter med aktiv substans och driva ändringar i sig och man kan i samband med det kan göra en process ändring.
Line extension: Nya formulering och nya indikationer.
Change Management
Cross product change
Change Management
Cross product change
One change can result in many variations!
total S x M = 544 (Styrkor * Antal marknader)
Om man har en ändring, är det i slutändan flera som man gör. Produkt A med 3 styrkor och 25 marknader därför ska man göra 75 ändringar.
Det är samma ändring, men man ska presentera olika styrkor för olika marknader.
Change Management Complexity
Change Management Complexity
Att minimera antalet regulatoriska förändringar:
Rätt nivå av detaljerad information till myndigheten
Kostnadsanalys
Kommunikation och förståelse inom företaget
Designutrymme och Kvalitet genom Design (QbD)!
Man kan försöka minimera antal ändringar genom:
Ha rätt detaljnivå och inte ge mer info än nödvändigt. Det kan skilja sig mellan länder, men på nivå så att man få flexibilitet. Det kostar mycket för ändringar, mycket data och kvalité på produkt är samma, men även kostar att skicka in dokument till myndighet, det kan hända i kostnadsanalys.
Världen:
Världen: Gemensamt för dessa marknader är att de ger oss krav och har olika variations guidlines som beskriver vad krävs för godkänd.
Variationer inom EU/EEA
Variationer inom EU/EEA
Typer av klassificering
En variation är en förändring av informationen som tidigare har lämnats in till tillsynsmyndigheterna.
Typ IA och IAIN
* Har minimal påverkan på Kvalitet, Säkerhet, Effektivitet
Typ II
* En variation som inte är en utvidgningsansökan och som kan ha en betydande inverkan på Kvalitet, Säkerhet, Effektivitet
Typ IB
* En variation som inte är Typ IA, Typ II eller en utvidgningsansökan
* Standardklassificering för ‘oförutsedda förändringar’
Typ IA/IAIN –
Typ IA/IAIN – “Do and tell procedure”
Mindre variationer / Ingen utvärdering
* Ändringar kan genomföras INNAN meddelande till tillsynsmyndigheterna. Ingen påverkan på kvalitet, säkerhet eller effektivitet
* Typ IA: Tillsynsmyndigheten måste meddelas inom 12 månader
* Typ IAIN: Tillsynsmyndigheten måste meddelas omedelbart (inom 14 dagar)
Exempel på Typ IA
* Skalning upp (max 10x)
* Ändring av namn och/eller adresser för tillverkningsplats (om ingen frisläppning sker)
Exempel på Typ IAIN
* Ändring av tabletter
* Ändring av namn och/eller adresser för tillverkningsplats (om partifrisläppningen påverkas)
* Ändring av läkemedelssubstansens namn
Typ IB -
Typ IB - “Tell, Wait and Do”
Mindre variationer / Utvärdering av tillsynsmyndigheten
* Sökanden måste vänta 30 dagar efter inlämning för att säkerställa att meddelandet är godtagbart.
* Potentiell påverkan på kvalitet, säkerhet eller effektivitet
Exempel på Typ IB
* Tillägg av en testparameter i specifikationen
* Ny tillverkare av aktiv ingrediens (identisk med tidigare godkänd)
* Standardkategori när en eller flera av villkoren för en mindre variation av Typ IA inte uppfylls
Typ II -
Typ II - “Förhands godkännande”
Stora variationer / Utvärdering av tillsynsmyndigheten
* Sökanden måste vänta på godkännande från tillsynsmyndigheten
* Potentiellt signifikant påverkan på kvalitet, säkerhet eller effektivitet
Exempel på Typ II
* Borttagning av en testparameter i specifikationen
* Ändring i omedelbar förpackning av en biologisk eller steril produkt
EU Classification Guidelines:
EU Classification Guidelines: Variation: En form av ändring. EU variation guidelines indelas in i 4 klasser:
Hur man läser EU-riktlinjen:
A. Administrativa förändringar
B. Kvalitetsförändringar: CMC ändringar
I. Aktiv substans
II. Färdig produkt
III. CEP/TSE/Monografier
IV. Medicintekniska produkter
V. Förändringar av ett marknadsföringstillstånd som följd av andra regulatoriska förfaranden
C. Säkerhets-, effektivitets-, farmakovigilansförändringar: Säkerhet
D. PMF/VAMF: PMF står för “Post-Marketing Changes” och VAMF står för “Variations and Amendments to Marketing Authorization”. Dessa båda begrepp handlar om förändringar och variationer som görs efter att ett läkemedel eller ett vaccin har fått marknadsgodkännande.
Gruppering av Variationer
Gruppering av Variationer
Flera variationer av Typ IA/IAIN
* Påverkar en eller flera MA:er
* Samma MA-innehavare
Flera ändringar för samma MA
* Följdändringar
* Administrativa förändringar
* Kopplade till en utvidgningsansökan
* Kopplade till en uppföljningsåtgärd/skyldighet
Meningsfullt att bedöma ändringarna tillsammans
* Motivering krävs
* Borde täcka ett område, t.ex. Kvalitet
Variationer i EU kan grupperas och man kan skicka in flera variationer samtidigt och det kräver mindre resurser och kostar mindre att skicka in dem tillsammans, men vi ska motivera varför vi skickar tillsammans.
Gruppering av Variationer (fortsättning)
Gruppering av Variationer (fortsättning)
“Vertikalt” (en produkt, flera förändringar)
* Om olika typer av variationer förekommer - följer proceduren den mest komplexa.
En produkt med flera olika variationskategorier eller samma kategori.
“Horisontellt” (en förändring, flera produkter)
* Data som bedöms bör inte vara produktspecifika
* Vid ömsesidig erkännandeprocedure (MRP) - bör samma referensmedlemsstat (RMS) användas
Skicka in samma variation för flera produkter.
