Kvalitetskontroll av läkemedel Flashcards
Ett läkemedels livscykel
Ett läkemedels livscykel
1- Utveckling: Hitta en substans, bestämma en lämplig beredningsform som kan intas av patienten.
2- Tillstånd: Ansökan om marknadsföring. Där nyttan bör var större än risk för godkännande.
3- Tillsyn: På tillverkare t.ex för att säkerställa att tillverkaren följer god tillverkningspraxis och att produkten är av hög kvalitet.
4- Användning /Säkerhetsuppföljning: Rapportera in biverkningar och göra säkerhetsuppföljning.
5- Ändringar/utvidgning av godkännande: Tillverkaren kan ansöka om att göra ändringar i marknadsföringstillståndet, som att lägga till nya indikationer, ändra doseringar eller formuleringar, eller utöka användningen till nya patientgrupper.
6- Avregistrering/indragning: Man kanske avregistrerar eller indrar LM:et. Om det upptäcks allvarliga säkerhetsproblem eller om försäljningen av läkemedlet inte längre anses vara försvarbar kan tillsynsmyndigheter besluta att avregistrera eller dra tillbaka marknadsföringstillståndet för läkemedlet.
Ett liv efter godkännande finns också.
Laboratorieenheten i LV
Laboratorieenheten i LV
Totalt ca 30 personer, 2 ärendebaserade grupper, 2 grupper indelade efter ärenden:
* Kontroll (godkända läkemedel, kosmetika, olaga)
* Farmakopé
Ca 20 Laboratorieutredare:
Kemister, farmaceuter, biologer, ingenjörer, BMA mm.
Disputerade, MSc & BSc
Marknadskontroll
Marknadskontroll
Läkemedelslagen (2015:315):
Läkemedel ska vara ändamålsenliga och av god kvalitet.
- Flera system på plats för att säkerställa att lagstiftningen efterlevs och att läkemedel uppfyller kvalitetskraven.
- Laborativ analys (kravspecifikationer) → Kvalitet hos slutprodukt. En laborativ analys är alltså ett sätt att kontrollera att kvalitet är tillräckligt bra. Laborativa analyser genomförs för att säkerställa att slutprodukten uppfyller de specificerade kraven och standarderna för kvalitet.
Varför marknadskontroll?
Varför marknadskontroll?
* Är ett sätt att bidra till regelefterlevnad hos de olika aktörerna på marknaden. För att se till att aktörer inom läkemedelsindustrin följer de lagar och föreskrifter som gäller för tillverkning, distribution och försäljning av läkemedel (Komplex kedja).
- Bevaka att tillverkarens egen QC-testning fungerar och är tillförlitlig: Man ska inte släppa något ut som inte ska vara utsläppt till marknaden. För att säkerställa att den är tillförlitlig och att endast produkter som uppfyller kvalitetskraven släpps ut på marknaden.
- Kontrollera att läkemedel uppfyller fastställda kvalitetskrav genom hela distributionskedjan: Kvalitetskontrollen av läkemedel bör inte bara begränsas till fabriksnivån utan bör sträcka sig genom hela distributionskedjan, inklusive transport och lagring till patient nivå.
Antal godkända läkemedelsprodukter i Sverige vid årsslutet
Antal godkända läkemedelsprodukter i Sverige vid årsslutet (antal)
Över 14 000 godkända LM i Sverige.
LV har samarbete som är knutan med
LV har samarbete som är knutan med EMA och EDQM som hjälper varandra. Alla laborativa enheter inom dessa myndigheter kan inte ha alla tekniker som behövs för kvalitetskontroll, men inom nätverket finns en teknik som är lämplig för det.
Ett av de sätt som detta samarbete kan ta sig uttryck är genom att utnyttja specialiserade tekniker och laboratorieresurser som är tillgängliga inom nätverket av myndigheter. Eftersom inte varje enskild myndighet kan ha tillgång till alla nödvändiga tekniker och resurser för kvalitetskontroll kan samarbetet göra det möjligt att dela på dessa resurser och utnyttja dem mer effektivt.
Läkemedelsverkets urvalsstrategi
Läkemedelsverkets urvalsstrategi
1- CAP-kontrollprogram - Centralt godkända läkemedel: För centralt godkännande LM, EMA som gör urvalet vilka produkter ska ingå och man provar från olika marknader och 3-4 labb testar. För läkemedel som har godkänts centralt av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) sker urvalet genom EMA, som bestämmer vilka produkter som ska ingå i kontrollprogrammet. Prover tas från olika marknader, och dessa prover testas av 3-4 laboratorier för att säkerställa att produkterna uppfyller de fastställda kvalitetskraven.
2- Nationellt kontrollprogram - Nationellt godkända läkemedel + MRP/DCP: Stoppar in produkter som är bara godkännande i Sverige och ömsesidig procedur. För läkemedel som endast är godkända nationellt i Sverige, samt för läkemedel som omfattas av ömsesidiga erkännandeförfaranden (MRP/DCP), ingår i det nationella kontrollprogrammet. Detta innebär att produkter som är unika för den svenska marknaden eller som har genomgått en ömsesidig erkännandeprocess granskas och kontrolleras av Läkemedelsverket.
3- Därmed utförs reaktiva kontroller (löpande), där LV uppvakar signaler t.ex biverkningar, reklamationer mm. Reaktiva kontroller görs vid behov.
Riskanalysmodeller
* Exponering (försäljningsvolymer, behandlingstid, typ av patientpopulation etc).
* Produkt (stabilitet, terapeutiskt index, mm)
EMA kvalitets effekter, stoppar olika parametrar, där:
Hög försäljningsvolym —> Innebär större exponering
LM som är en långtidsbehandling —> Innebär större risk
Indikation —> För barn —> Barn är känsliga för nya LM.
Smalt terapeutisk index —> Större risker
LM kan testas i 2 länder parallellt vid central procedur (T.ex Tyskland och ett annat land). Därefter blir LM:et godkänt i alla länder inom EU, detta handlar om resurs fördelning.
Exempel från 2023- års marknadskontroll
Exempel från 2023- års marknadskontroll
Levodopa/benzerasid: Mot Parkinson.
Produkt (tablett):
Identitet (API), uniformity of content, frisättning, delbarhet.
Uniformity of content: Hur mycket varje enskilt tablett innehåller, göra provtagning på varje tablett. Man tar 10 tablett och haltar man det. Man gör denna test på Levodopa för att en liten dos kan påverka patient med Parkinson (On / OFF)
Uniformity of content (innehållsmässig enhetlighet) är en farmaceutisk term som syftar på att varje enskild dos av ett läkemedel innehåller en jämn och förutsägbar mängd av den aktiva ingrediensen. Det är avgörande för att säkerställa att patienter får den önskade terapeutiska effekten varje gång de tar sin medicin.
Golimumab: Behandlar autoimmuna sjukdomar
Produkt (injektionsvätska, lösning):
Identitet, halt, renhet, aktivitet.
Man utför tester på aktivitet för att LM:et är proteinbaserad. Ett protein bör därför vara aktiv.
Exempel från 2024 års nationella kontrollprogram
Exempel från 2024 års nationella kontrollprogram
Propofol: Allmänanestetikum
Produkt (injektionsvätska/infusionsvätska, emulsion):
Utseende, identitet, halt, renhet, pH (Viktig för att den är en injektionsvätska), subvisible particles (Emulsion ska vara partikelfri).
Paracetamol:
Produkt (filmdragerad tablett):
Identitet, halt, frisättning, renhet, hårdhet, uniformity of content.
Salmeterol/Flutikason: Mot astma
Produkt (Inhalationspulver):
Fine particle dose, delivered dose
Hur väljer vi vad vi gör och vilken metod vi använder?
Hur väljer vi vad vi gör och vilken metod vi använder?
- Följer MAHs godkända specifikation (analysparametrar och gränser) för produkt resp. API. Väljer utifrån frågeställning. Beroende på en utredares frågeställning utförs olika metoder, där tester utförs antingen på API eller hjälpämne.
- MAH-metod (MAH=Market Authorization Holder)
- Metod i Europafarmakopén (Ph. Eur.)
- Internmetod LC-MS (id), NMR (halt) (Undantag): Titta på identitet med LC-MS och halt med NMR. Sällan är NMR som godkännande metod för att den är komplex och kostsam, men är bra om de kommer från icke-godkännande LM och vet inte var det kommer ifrån.
NMR gör att man kan halta utan att vara säker på vad produkten innehåller (Fördel med NMR)
I EU-farmakopé har vi inte så mycket produkt-farmakopé, utan att det består mest av substans farmakopé.
Vad brukar vi oftast kontrollera? För små molekyler
Vad brukar vi oftast kontrollera? För små molekyler
Kemiskt syntetiserade läkemedel:
* Identitet: IR, HPLC, NMR: Med HPLC oftast
* Halt: HPLC, titrering, NMR: API haltbestämmas oftast med titrering
* Renhet (föroreningar): HPLC
* Tabletter, kapslar
* Tabletter: Delbarhet, hårdhet, friabilitet, sönderfall mm: Frisättningen är en del av specifikationer för tabletter, medan delbarhet, hårdhet, friabilitet och sönderfall är oftast inte specifikationer, men om det står att en tablett är delbar, kan man göra delbarhet test även om det inte är en specifikation.
* Inhalalationsläkemedel: Avgiven dos, finpartikulär dos. Partikelstorlek är viktig för en inhalations LM.
* Förpackningar/bipacksedlar: En förpackning och bipacksedel ska innehålla rätt data
Vad brukar vi oftast kontrollera? För biologiska LM
Vad brukar vi oftast kontrollera? För biologiska LM
Biologiska/bioteknologiskt framställda läkemedel: Vissa parametrar är liknande men med andra metoder:
* Identitet: elektrofores, peptidmappning: Oftast med elektrofores
* Halt: HPLC, UV-spektrofotometri, ELISA: Med HPLC oftast
* Renhet (föroreningar, aggregat): HPLC, ELISA
* Aktivitet: aktivitetsassay/bioassay, t.ex. cellbaserad assay
* Sterilitet (görs externt): Till Finland
* Pyrogenicitet: Endotoxinhalt
* Partikelstorlek
* pH
* Förpackningar/bipacksedlar
Exempel 1:
Exempel 1: Bestämma identitet API, halt API och renhet på en kemisk produkt.
t.ex. HPLC (high-performance liquid chromatography)
Exempel på specifikation för halt: 95-105 %
Detta innebär att halten av den aktiva ingrediensen måste vara inom intervallet 95-105% av den angivna teoretiska halten enligt produktspecifikationen. Om resultatet från HPLC-analysen ligger utanför detta intervall kan det indikera en bristfällig tillverkningsprocess eller en felaktig sammansättning av produkten.
Exempel 2:
Exempel 2: Bestämma frisättningen av API från en tablett.
Frisättning av API i frisättningsbad, följt av haltbestämning av frisatt API med HPLC eller UV-spektrofotometri.
Exempel på specifikation: > 80% API frisatt inom 45 minuter.
Frisättningsstudier används för att utvärdera hur snabbt den aktiva farmaceutiska ingrediensen (API) frisätts från läkemedelsformuleringen. Detta kan utföras genom att placera tabletterna i ett frisättningsbad som simulerar matsmältningssystemet. API frisätts från tabletterna över tiden och mäts regelbundet.
För att säkerställa att den observerade frisättningen av API inte beror på några andra faktorer än själva läkemedelsformuleringen, inklusive eventuella bärarämnen eller excipienser, måste frisättningsstudien även inkludera en placebo (en tablett utan den aktiva ingrediensen). Resultaten från placebo jämförs sedan med de från de faktiska läkemedelstabletterna för att bedöma den specifika frisättningen av API.
Frisättningskurva, där API frisätts från tablett och med olika prover, alltid med UVI-spektrometri, måste man ha placebo med som jämförelse.
Exempel 3:
Exempel 3: Bestämma avgiven dos och finpartikulär dos (FPD) hos en inhalations- produkt.
Kräver specifik utrustning (finns flera olika, tex NGI – new generation impactor). Fördelar partiklar, mäter sedan halt med HPLC.
Exempel på specifikation: FPD ≤ 5,0 μm: 2.05 - 3.30 μg
NGI, eller Next Generation Impactor, är en avancerad apparat som används för att utvärdera partikelfördelningen och storleken hos inhalerade läkemedel. Den här metoden simulerar hur partiklarna i ett inhalerat läkemedel interagerar med lungorna genom att efterlikna andningsprocessen och partiklarnas avlagring i lungvävnaden.
Först laddas en dos av läkemedlet in i apparaten. Sedan skapas en luftström som drar in dosen, vilket simulerar inandning. Luftströmmen leds genom NGI, där den stöter på en serie plattor med små hål. Dessa hål är utformade för att efterlikna strukturen hos luftvägarna i lungorna.
När luftströmmen passerar genom NGI, sker en gradvis sortering av partiklarna baserat på deras storlek. De större partiklarna har svårare att passera genom hålen och impakteras på plattorna närmast ingången. Små partiklar kan passera längre in i apparaten innan de impakteras på efterföljande plattor.
