Kvalitetssystem för läkemedel - GxP

Question 1

Vad är kvalité?

Answer 1

Vad är kvalité?
Kvalité handlar om att en produkt uppfyller de krav man har ställt på produkten och den kan nå säljaren. För produkter handlar kvalitet om att den är tillverkad enligt specifikationer och uppfyller eller överträffar förväntningarna hos kunden.
För LM, handlar det om att LM ska vara säkra och effektiva.

Question 2

Omvärldens krav:

Answer 2

Omvärldens krav:
Grundforskning: Kan ta olika tid, man kan ibland använda sig av cell-system. Forskningen kan ta olika tid och innebära användning av olika experimentella system, inklusive cellbaserade modeller. Nuförtiden använda mycket AI som ett sätt för att försöka accelerera denna fas.

Prekliniska studier: Djupstudier, som man försöker ersätta med bio-essay, dock är djurstudier fortfarande viktiga att genomföra. I denna fas GLP (Good Laboratory Practice) närvarande som handlar om tox studier.

Fas I-II: När man testar LM för första gången på människan —> GCP (Good Clinical Practice). GCP (Good Clinical Practice) är strikt följt under dessa studier för att säkerställa etik och integritet i forskningen.
Med humana studier börjar också GMP (Good Manufacturing Practice)
Med humana studier:

Fas I studier som är First i human uppkommer mycket säkerhetskontroller där GCP och GMP är närvarande.
Fas II kan kallas för (Proof of concept)

Fas III: Är grunden till registrering.

Godkänd Produkt, Fas IV studier: Efter godkännande där man distribuerar LM som tänkt men kollar på större population, annan indikation osv. GDP (Good Distribution Practice) börjar då med en större population men även GPP (Good Pharmacy Practice)

Question 3

GXP familjen

Answer 3

GXP familjen
 GLP = Good Laboratory Practice: Reglerar och säkerställer att prekliniska studier

 GMP = Good Manufacturing Practice: Ställer krav på att läkemedel tillverkas och kontrolleras i enlighet med kvalitetsstandarder för att säkerställa deras säkerhet, effektivitet och kvalitet.

 GCP = Good Clinical Practice: Sätter riktlinjer för genomförandet av kliniska prövningar på människor för att säkerställa att studierna genomförs etiskt, med integritet och med dokumenterad noggrannhet.

 GDP = Good Distribution Practice: Reglerar och säkerställer att läkemedel distribueras säkert och effektivt för att bibehålla deras kvalitet och integritet under hela leveranskedjan.

 GPP = Good Pharmacy Practice

GXP familejn

Question 4

Varför kom GXP?

Answer 4

Varför kom GXP?
Flera olyckliga och allvarliga händelser och kriser har inträffat under tiden under olika delar av ett läkemedels livscykel, därför måste man tänka på bestämmelser:
 Sulphanilamide elixir antibiotics (1937): En antibiotika beredning som var förorenat med dietylenglykol (toxiskt ämne), vilket ledde till att 170 barn dog —> Av denna händelse ställdes krav på GLP.

 Sulphathiazole tablets (1941): Är en antiepileptika, som blev kontaminerad under tillverkningen med fenobarbital —> Av denna händelse ställdes krav på GMP.

 Andra Världskriget (1945): I koncentrationsläger har man sett experiment på judar, därför ansåg man att vi måste vi sätta gränser och etiska regelverket. Vad får du göra mot din med människa och vad får vi göra.

 Thalidomide (1961): Gravida mammor fick detta och det orsakade foster skakande konsekvenser —> Av denna händelse ställdes krav på GCP (Testa på kliniska tester i mindre skala).

Question 5

Olika dokumenttyper

Answer 5

Olika dokumenttyper

Sverige:
 Lag
 Förordning
 Föreskrift: Där vi har LV som släpper ut förskrifter:

Europa:
 EU Regulation: Gäller direkt i EU länder. Är direkt bindande och gäller omedelbart i alla medlemsländer inom Europeiska unionen.
 Directive: Inte direkt i respektive land men ska försöka ha den i lag. En EU-direktiv är en rättsakt som fastställer ett mål som varje medlemsland måste uppnå, men det är upp till varje medlemsstat att bestämma hur man ska uppnå detta mål genom nationell lagstiftning.
 Guideline: Inte satt i lag men myndigheten förväntar sig dem. Guidelines kan komplimentera Directive. EU-guidelines är icke-bindande dokument som utfärdas av EU:s myndigheter eller organ för att ge vägledning och rekommendationer om tolkningen och tillämpningen av lagar och regler.

Question 6

GXP Europa:

Answer 6

GXP Europa:
Vol 1: Lag texter.
Vol 2: Notice to applicants (NTA), denna Vol anger hur ska ansökan se ut när man lämnar den till myndigheten.
Vol 3: Scientific guidelines
Vol 4: Handlar om tillverkningen, ger guidelines under GMP.
Vol 5-8: Veterinär.
Vol 9: Biverkningshantering (Farmakovigilans).
Vol 10: Kliniska prövningar.

Question 7

GXP US

Answer 7

GXP US
Ett större LM företag har däremot marknad i USA:
21 CFR: Handlar om LM utvecklingen och indelas I:

Part 11 ERES (Electronic signatures): Beskriver hur vi ska hantera datorsystem, signera i dator och så. Samt att datorsystem ska vara validerade och testade, att man måste logga med unikt ID för att visa vem du är. Visa varför och vilken tidpunkt vi signerar.

Part 314.80 + 314.81 +314.98 + 600.80 och Part 310.305 Records Adverse Events: PV (Pharmacovigilance)

Part 50 Protection Human Subjects + Part 54 Financial Disclosure + Part 56 IRB + Part 312 IND: Kliniska prövningar

Part 210 cGMP General + Part 211 cGMP Finished Pharmaceuticals: GMP

Question 8

GXP –Gemensamma drag:

Answer 8

GXP –Gemensamma drag: Gemensamt i EU och USA i alla GXP:
 Organisation
 Personal inklusive träning, utbildning
 Dokumentation
 Processer (SOP)
 Lokaler, utrustning, IT-system
 Kvalitetskontroll
 Kvalitetssäkring

Question 9

GXP gemensamma drag; Organisation

Answer 9

GXP gemensamma drag; Organisation

Organisationen ska vara tydlig och klar.

Exempel:
 Organisationsschema för företaget: Tydligt genom organisationsschema, ange hur schema går upp till VD. Ett tydligt organisationsdiagram visar hierarkin och strukturen i företaget, inklusive hur rapporteringsvägarna går upp till VD:n.
 Tydliga rapporteringsvägar: Via organisationsschema. Genom att använda organisationsschemat kan anställda och team tydligt se vilka rapporteringsvägar som finns och vilka som är ansvariga för olika områden och beslut.
 Funktionsbeskrivning för varje avdelning: Skriva ner vem som har ansvar inom olika områden. Det är viktigt att varje avdelning har en tydlig funktionsbeskrivning som anger deras ansvarsområden, uppdrag, verksamhetsområden och beslutsmandat.
 Bl.a. uppdrag, verksamhetsområde, beslutsmandat, ansvar: Samt beslut och ansvar för olika personer.

Question 10

GXP gemensamma drag; Personal

Answer 10

GXP gemensamma drag; Personal

Tydligt och klart för varje individ vad man ska arbeta med.

Exempel:
 Befattningsbeskrivning för varje person: Mycket fokus på personal för att vi bygger på kunskap och med arbetsbeskrivning visar vi:
 Bl.a. behörighetskrav, personliga arbetsuppgifter, personligt ansvar, befogenheter, eventuella delegat.

Delegat: Inom företagsvärlden och organisationer kan delegation vara en viktig princip för att fördela ansvar och befogenheter på ett effektivt sätt. En delegat kan till exempel vara en person som utses av en chef eller ledare att utföra vissa uppgifter eller fatta beslut åt dem.

Question 11

GXP gemensamma drag; Personal

Answer 11

GXP gemensamma drag; Personal

Varje individ ska vara tränad och utbildad för sina arbetsuppgifter .

Exempel:
 CV som visar personens utbildning och kompetens: Företaget kan ha egna CV mallar. För att det ska se lika ut i mallen.
 Introduktionsprogram för fast anställd resp konsult: Beskriva varför företaget finns, processer, produkter. Individanpassad introduktion.
 Återintroduktionsprogram, om borta längre tid: När man var sjuk eller gravid och var mamma ledig.
 Kontinuerlig vidareutbildning: Regelbunden GMP utbildning och utbildning varje år för att årlig utbildnings tillfällen är viktiga —> GMP varje år.

Question 12

GXP gemensamma drag; Personal

Answer 12

GXP gemensamma drag; Personal

Varje individ ska vara tränad och utbildad för sina arbetsuppgifter. Balans ska vi har, där vi har mycket jobb, men vi måste ändå ha tid att utbilda personalen.

Exempel:
 Utbildningskort för varje person: Att man lägger in (Loggbok tex). Varje person kan ha ett personligt utbildningskort där deras utbildningshistorik, certifikat, kurser och kompetenser registreras. Detta ger en översikt över deras professionella utveckling och gör det lätt att se vilka färdigheter de har för närvarande och vilka områden de behöver utveckla.
 Certifiering i vissa fall: Med tillverkning kan det vara komplex utrustning som man hanterar —> Certifiering krävs.
 Dokumenterar löpande genomförda kurser, förvärvade behörigheter under tiden i företaget: Varje år bör man också uppdatera sin CV.

Question 13

GXP gemensamma drag;

Answer 13

GXP gemensamma drag; Dokumentation
Nyckelord
Spårbarhet: Mån att dokumentera händelser/saker. Spårbarhet handlar om att kunna dokumentera och följa händelser, aktiviteter eller saker genom en given process eller kedja av händelser. Det är en viktig princip inom olika områden såsom logistik, tillverkning, hälso- och sjukvård.

Question 14

GXP gemensamma drag; Dokumentation

Answer 14

GXP gemensamma drag; Dokumentation

Dokumenterar och beskriver:
Före: Skriva ett projektplan t.ex: Ett uttänkt Batch dokumentation.

Vad, Varför, Hur, Var, (När) - Planering, instruktion, riskanalys

Under: Vi dokumenterar när vi tillverkar, vi vägar och skriver ner med signatur.

Vad, Hur, När, Vem - Notera resultat och eventuella oväntade händelser, olyckor, avvikelser

Efter: Summera vad vi har gjort.

Rapport (vad, hur, resultat, var och när) - Granskningar, kontroller och godkännande

Question 15

GXP gemensamma drag; Dokumentation
* Om man skriver fel?

Answer 15

GXP gemensamma drag; Dokumentation
* Om man skriver fel?
Stryka över med ett streck så att det fortfarande går att läsa, förklara, Signera och datera. Rådata & Spårbarhet: Fortfarande en del på papper. INTE blyertspenna.
* Exempel datumformat 2024-05-06 eller 06 May 2024: USA har dag där vi har månad!

Skriv månaden med 3 bokstäver —> 06 May 2024 är bästa format!
* Signaturlista: Man måste hitta på en signatur, för att företaget vill ha bra spårbarhet med 4 bokstäver (Min skulle vara saal).

Question 16

Exempel på viktiga processer

Answer 16

Exempel på viktiga processer
 Risk Management: Vuxit mycket nuförtiden. Som företag har man begränsad tid och medarbetare, därför måste man utföra en risk analys för att undersöka var risker (Med processer, tillverkning, effekt eller säkerhet) finns samt för att kunna sätta gränser på dessa risker.

 Ändringshantering (Change Control): Att vi ändrar saker och ting är helt normalt, men dessa ändringar ska ske under kontrollerande förutsättningar.

 Avvikelsehantering: Man kan skapa vissa avvikelser vilket är normalt, men man måste logga det, kritiska moment måste man också ha full koll på.

 CAPA (Corrective Action Preventive Action): Med en avvikelse måste vi hantera och att det inte händer igen (Preventiva att det inte händer igen).

 Reklamationer, biverkningsrapportering: Att man får in biverkningsrapportering från kliniska studier men även på marknaden. Rapportera biverkningar måste man göra.

 Indragningar: Händer inte så ofta. Vi måste varje år testa denna indragningsprocess för att testa att det går snabbt. Vi kan även lokalisera var vi har våra produkter. Varje förpackning av device ska ha unik ID för att snabbt kunna återkalla dessa enheter. Det är få personer i företag att detta är ett test.

 Hantering underleverantörer: Vi har inte kapacitet att göra allt själva, därför kan företag få hjälp av CRO (Contract Research Organization). Huvudsyftet med en CRO är att bistå andra företag eller organisationer i olika faser av kliniska prövningar, vilket inkluderar allt från planering och design av studier till datainsamling, analys och rapportering.

 Arkivering: Man måste se till att man kan läsa dem i framtiden.

 Annat…: Det finns många processer inom ett företag.

Question 17

Lokaler, utrustning, IT-system

Answer 17

Lokaler, utrustning, IT-system

Ovanstående ska vara lämpliga för sitt ändamål.

Krav att det ska vara:

 Validering / Kvalificering: Testade, validerade och kvalificerade.
 Service, underhåll
 Kalibrering: Kalibrering av våra utrustning är viktig.
 Begränsad tillgång: Att man är unik användare, inte dela lösenord med någon, samt tillgång till lokaler, det kan finnas konkurrerade företag. Företag ska därför ha lås, dörrar och grindar.

Question 18

Kvalitetskontroll
Kvalitetessäkring

Answer 18

Kvalitetskontroll
Kvalitetessäkring

 QC (kvalitetskontroll) ska finnas inbyggt i hela systemet. Olika steg som görs under hela LM utvecklingen inom olika områden för att kolla att det är rätt (2 personer som läser en utrustning). En skriver och en läser rapporten och kolla att det stämmer. Biverkningsdatabaser, utförs också av 2 personer.

 QA (kvalitetssäkring), oberoende funktion. Åka ut till klink och kolla läkare och sjuksköterska är en typ av kvalitetssäkring i kliniska parövningar.
QA är som spot checks, medan OC sker i hela processen (Tänk på LM utveckling).

 QC i många olika delar av processerna
 Interna och externa audits
 Partners inspektioner t.ex. Due Diligence
 Myndigheternas inspektioner (t.ex. LV, FDA): LV och FDA gör inspektioner. FDA gör inspektion i EU också.

Due Diligence: Att man sätter samman företag och man tittar på data. När det handlar om att sätta samman ett företag, kan due diligence innebära att potentiella köpare eller investerare genomför en noggrann granskning av det företag som de överväger att förvärva eller investera i. Denna granskning kan omfatta olika områden, beroende på typen av affär och bransch.

Question 19

Plan Do Check Act

Answer 19

Plan Do Check Act
Planerar
Utföra

Kontrollera: Mäter hur vår process mår, hur bra går tillverkningen, man sätter tak på antal enheter som man underkänner och kollar på raten på underkända, därför vet man att detta inte är bra –> Därefter rapportera man. Chefer vill ha siffror och data.
Handla

PDCA-cykeln är iterativ, vilket innebär att den upprepas om och om igen som en del av en kontinuerlig förbättringsprocess. Varje iteration bygger på lärdomar från tidigare cykler och leder till kontinuerlig förbättring av processer, produkter och tjänster.

Question 20

QMS =

Answer 20

QMS = Quality Management System
QMS: Systemet i mitten
Resource management: Där man sätter resurser, tillräckligt med personer, planer och utrustning. Det här är där du hanterar resurserna som behövs för att driva verksamheten effektivt. Det inkluderar att tilldela tillräckligt med personal, planera och använda utrustning och andra resurser på ett effektivt sätt.

Product realization: Där vi producerar. Detta är processen där produkter eller tjänster faktiskt skapas eller levereras till kunderna.

Measurement, Analysis and Improvements: Där vi mäter analyser och bestämmer oss att göra förbättringar. Detta område fokuserar på att mäta prestanda, analysera resultat och identifiera områden för förbättring. Genom att använda data och analyser kan du upptäcka problem eller möjligheter till förbättring och vidta åtgärder för att ständigt förbättra kvaliteten på produkter eller tjänster.

Management Responsibility: Till ledning som bestämmer resurser och tar beslut. Chefer tar beslut vilka resurser man får tillbaka till företag. Detta område handlar om ledningens ansvar för att etablera och upprätthålla QMS. Det inkluderar att tilldela resurser, fatta beslut om strategi och policy, samt att vara ansvarig för att säkerställa att QMS fungerar effektivt och uppfyller kvalitetsmål och lagkrav.

Question 21

Exempel på ISO standarder
ISO är en vanlig standard:

Answer 21

Exempel på ISO standarder
ISO är en vanlig standard:

 Gemensamma industristandarder. Exempel;
* ISO 9001:2015 – Quality Management Systems – requirements: Affärer jobbar utifrån ISO 9001 för att kolla att kunder är nöjda. Denna standard fastställer krav för ett kvalitetsledningssystem och är avsedd att hjälpa organisationer att säkerställa att de kan uppfylla kundens krav och förbättra kundnöjdheten.

• ISO 13485:2016 – Medical devices , Quality management systems. Requirements for regulatory purposes. ISO 13485 handlar om hur vi bygger bra kvalitetssystem för LM produkter. Den innehåller krav för ett kvalitetsledningssystem som är anpassat för att uppfylla regulatoriska krav inom medicintekniska branschen.
• ISO 19011:2018 - Guidance for auditing management systems. ISO 19011 handlar om hur man bygger system för audits. Den hjälper organisationer att säkerställa att deras ledningssystem fungerar effektivt och att de uppfyller tillämpliga standardkrav.

Question 22

Ett bra kvalitetssystem…

Answer 22

Ett bra kvalitetssystem…

 Skyddar patienten!: Med bra LM och produkter.
 Drar nytta av ny teknologi: AI-teknologi.
 Eliminerar onödiga arbetsmoment: Bibehålla kritiska moment och ha bra validerade processer.
 Förbättrar effektiviteten utan att försämra kvaliteten
 Maximerar människors engagemang: Det ska vara kul!
 Tillför styrka till företaget: Annars riskerar företaget att finnas överhuvudtaget.